DE2005002C - Ester des 6 alpha, 9 alpha Difluor 11 beta, 21 dihydroxy 16 alpha, 17 alpha isopropylidendioxy pregna 1,4 dien 3,20 dions (Fluocinolon acetomd) - Google Patents
Ester des 6 alpha, 9 alpha Difluor 11 beta, 21 dihydroxy 16 alpha, 17 alpha isopropylidendioxy pregna 1,4 dien 3,20 dions (Fluocinolon acetomd)Info
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Description
Die Erfindung betrifft neue Ester des (mi,1)
11/1,21-dihydroxy-16(i,l7(i-isopropylidendio;ty-pregnal,4-dien-3,2ü-dions
(Fluocinolon-acetonid) der allgemeinen Formel 1
in der der Rest R den Pyridin-3-, den Pyridin-4-, den
Benzofuran-2- oder den 1-Menthoxymethylrest bedeutet,
also Reste der Formeln
CH,
CH, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Nikotinsäure,
der Isonikolinsäure, der Benzofuran-2-curbonsäure
oder der 1-Methoxyessigsüure bei Temperaturen zwisehen
0 und 90 C in an sich bekannter Weise erhalten. Als reaktionsfähige Derivate diener Säuren kommen
beispielsweise ihre Halogenide, ihre Imiduzolide oder ihre' symmetrischen oder gemischten Anhydride in
Frage,
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart ίο eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid oder Dioxan und gegebenenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstGffbindenden
Mittels. Als solches kommen bevorzugt tertiäre Amine, wie Pyridin in Frage, diese Amine
'5 können gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen. Wird ein Imidazolid einer der genannten Säuren eingesetzt,
so verläuft die Umsetzung bereits bei Zimmertemperatur in guter Ausbeute, zweckmäßig wiifd hierbei
ein Imidazolsalz als Katalysator verwendet. Das verwendete Imidazolid muß nicht eigens isoliert
werden: Man versetzt zweckmäßig eine auf bekannte Weise erhaltene Lösung von Diimidazolylsulfon in
einem inerten Lösungsmittel mit der betreffenden
Säure der Formel II unu kann nach etwa halbstündi- *5 gern Rühren zu dem Reaktionsgemisch das Fluocinolon-acetonid
hinzufügen.
Die neuen Verbindungen können jedoch auch , durch Umsetzung von Fluocinolon-acetonid mit einer
der genannten freien Carbonsäuren erhalten werden, wenn als wasserabspaltendes MiHeI Dicyclohexylcarbodiimid
verwendet wird. Diese Umsetzung wird ebenfalls zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie
Pyridin oder Dioxan, bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen durchgeführt.
Bei allen angeführten Verfahrensvai ianten kann der Fortlauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch
gut verfolgt werden, das erhaltene Rohprodukt kann gegebenenfalls chromatographisch, !beispielsweise über
eine Kieselgel-Saule. gereinigt werden.
Die neuen Ester weisen wertvolle therapeutische Figenschaften auf. insbesondere besitzen sie eine sehr
starke glacocorticoidc und antiphlogistische Wirksamkeit
und sind in dieser Hinsicht dem nicht veresterten Fluocinolon-acetonid im überraschender
Weise überlegen.
Die nachstehenden Beispiele dienen /ur näheren Erläuterung der Erfindung:
Die neuen Ester werden durch Umsetzung von Fluocinolon-acetonid der Formel Il
CH5OH
HO
6«.y<i-Difluor-11 ,(.21 -dihydroxy- Ifri.l 7»-isopr - >pylidcndioxy-21-isonikotinoyl-pregnal.4-dicn-3.2l)-dion
|Fluocinolon-acetonid-2l-isonikotinat)
225 mg Fluocinolon-acetonid. gelöst in 4 ml Pyridin, und 250 mg Isonikotinsäureonhydrid, gelöst in
ml Dioxan, werden zusammengegeben und 4 Stun-
den bei Raumtemperatur gerührt, der Reaktionsverlauf wird dUnnschichtchrornatographisch verfolgt.
Nach Eingießen der Reaktionslösung in etwa 100 ml 3% Ammoniumchloridlösutig und Abflltricren des
Niederschlags wird dieser in Chloroform gelöst, die
Lösung getrocknet und zur Trockene eingedampft. Umkristallisiert wird aus Methanol—Wasser.
Ausbeute: 260 mg (95% der Theorie); weiße Kristalle; Pp.: ab 250°C (Zersetzung).
^/,!DiIIiIUr-11/'.21-dihydroxy-16«, 17«-isopropylidcndioxy-2l-(benzofuran-2-carbonyl)-pregna-
|,4-dien-3,20-dion (Fluocinolon-acetonid^ 1-benzofuranat)
225 mg Fluocinolon-acetonid, gelöst in 2 ml Pyridin.
und 250 mg Benzofuran-i-carbonsäurechiorid, gelöst in 3 ml Dioxan, werden zusammengegeben und
6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reakiious\
erlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolyi.
Nach Eingießen der Reaktionslösung in etwa 100 ml 3% Ammoniumchloridlösung und Abfiltrieren
ck-. Niederschlags wird dieser in Chloroform gelöst,
die [ .ösung getrocknet und zur Trockene eingedampft, i.s
(..'!!',kristallisation erfolgt aus Methanol—Wasser.
Ausbeute: 285 mg (95% der Theorie); weiße Kristalle:
Fp.: 265 bis 27v/C.
20
r-1 l,;,21-dihydroxy-16«,17rj-isopropylidendioxy-21
-isonikotinoyl-pregna-1,4-dien-3.20-dion (Fluocinolon-acetonid^l-isonikotinat)
den in 5 ml Pyridin gelöst und 5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Einengen der Reaktionslösung zur Trockene, Aufnehmen des Rückstandes in
Aceton und Abfiltrieren des Dicyclohexylharnstoffs wird die Substanz über eine K-ieselgel-Säule (0,2 bis
0,5 mm) mit Chloroform zu Aceton 19:1, 9:1, 7:1
gereinigt. Umkristallisation erfolgt aus Äthanol— Wasser 1:1.
Ausbeute: 600 mg (92% der Theorie); weiße Kristalle; Fp.: 202 bis 205° C.
Die antiphlogistische Wirkung der neuen Verbindungen
wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Hühnereiweißödem der Rattenhinterpfote in
Form der nach einmaliger subcutaner Applikation äquiniolarer Dosen erzielbaren Gesamtwirkung bestimmt,
die glucocorticoide Wirkung wurde im l.eberglycogentest an der 24 Stunden fastenden intakten
männlichen Ratte geprüft.
Zur Bestimmung der antiphlogistischen Wirkung wurden die Verbindungen
idendioxy-21 -nikotinoyl-pregna-1,4-dien-
\20-dion (Fluocinolon-acetonid^l-nikotinat)
25
225 mg Fluocinolon-acetonid, gelöst in 4 ml Pyridin
und 250 mg Nikotinsäure, sowie 500 mg Dicyclohev\Icarbodiimid,
gelöst in 4 ml Dioxan, werden zusauimengegeben und 20 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt w;i irr Beispiel 1
beschrieben. Anschließend wird -jber eine Kieselgel-Süule
chromatographisch gereinigt (Kie.,elgel 0,2 bis 0/. mm; Chloroform zu Methanol 19:1, 9:1 und
7.1). Umkristallisation erfolgt aus Äther/n-Hexan.
Ausbeute: 160 mg (53% der Theorie); weiße Kristalle: Fp.: 200 bis 203"C.
40
Zu 400 mg Imidazo!, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, werden 0.15 ml SOCI2 zugetropft. Das ausfallende
Imidazolhydrochlorid wird unter Stickstoffutmosphärc
abgesaugt und 240 mg Isonikotinsäure der Reaktionslösung zugesetzt. Nach '/astündigem
Schütteln versetzt man mit 100 mg Fluocinolonacetonid. Als Katalysator wird Natriumdiazol zugegeben.
Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur zeigt die Dünnschichlchromatographie völlige Umsetzung.
Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Umkristallisation erfolgt aus Methanol
Wasser.
Ausbeute: 95 mg (67% der Theorie); weiße Kristalle; Fp.: ab 25O°C (Zersetzung).
60
fi«,9riOifluor-ll/J,2t-dihydroxy-16«,l7«-isopropyl·
iden'21 ·( 1 •menthoxy-acetoxy)-pregna* 1,4-d ien-
3,20'dion (Fluocinolon-acetonid-il-l-methoxy-
acetat)
450 mg Fluocinolon-acetonid, 500 mg 1-Mcnlhoxyessigsüure und 500 mg Dicyclohexylcarbodiimid wer·
A = 6<i,9r;-Difluor-ll/i,21-dihydroxy-16«,i71-'isopropylidendioxy-21
-isonikotinoyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
B = 6«,9(i-Difluor-11 /i,21 -dihydroxy-16/:, 17«-isopropylidendioxy^l-benzofuran^-carbonylpregna-1,4-dien-3,20-dion,
C = 6f^,9fι-Dif^uor-ll//,2i-dihydΓoxy-16«,171<-isopropylidendioxy-21-nikotinoyI-pregna-1.4-iJien-3,20-dion,
D = 6f^9.ί-Difluor-ll/<,21-dihydΓox>-16ίi,17«-isopropylidendioxy-21-(l-menthox;
-icetyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion
vergleichend gegenüber dem unveresterten Fluocinolon-acetonid
geprüft.
Die Ödemauslösung und Messung erfolgte in der in der Arzneimittelforschung, 13, S. 588 (1963), beschriebenen
Weise. Für die Untersuchungen fanden männliche FW-49-Raiten eigener Zucht mit einem
Gewicht von 120 bis 140 g zu Versuchsbeginn Verwendung. Die Substanzen wurden einmalig als mikrokristalline
Suspensio in einer Lösung von 10% Äthanol
in 0.9%iger NaCI-Lösung in einem Volumen von 0,5 ml/100 g Tier subcutan injiziert. Die Kontrollen
erhielten entsprechende Mengen des Vehikels. Die Odemauslösung erfolgte 3, 7. 23. 47, 71. 95 Stunden,
bei einer langer anhaltenden Wirkung in weiteren 24stündigen Abständen nach der einmaligen
Applikation der Substanz. Zur Auswertung der Schwellungsreduktion wurden bei mit Substanz beharv ten
Tieren und bei den Kontrolltieren jeweils die 60 N nuten nach der Ödemprovokation erhaltenen Meßwerte
herangezogen.
Durch Auslösen des Ödems zu verschiedenen Zeiten nach Substanzapplikation wurden aus den zu
diesem Zeitpunkt erzielten Hemmwerten Punkte einer Zeit'Wirkungs-Kurve gewonnen, deren Integral die
mit der betreffenden Dosis erzielbare antiexsudative Gcsamtwiirkung ausdrückt.
Die aus den Einzelergebnissen errechneten Wirkungsintegrale und die sich daraus ergebende relative
Wirksamkeit ist aus der Tabelle 1 ersichtlich.
Vergleich der mit einer einmaligen subcutanen Gabe äquimoliircr Dosen erzieibaren Gesumlwirkung der
Fkiacinolon-Acetonid-Derivate A, B, C und D gegenüber
dem Hühnereiweißödem der Rattenhinlerpfote mit der von Fluocinolon-acetonicl
Substanz
Fluoc'nolonacetonid
.
A
B
C
D
Fluocinolonacetonid .
A
B
C
D
Dosis
mg A μ
mg A μ
0,25
0,308
0,33
0,308
0,358
0,5
0,615
0,66
0,616
0,716
Wirkurgs- integral η % Slundcn |
Relative Wirkung stärkL· |
937 | 1,0 |
2655 | 2,8 |
5139 | 5,5 |
3072 | 3,3 |
2048 | 2,2 |
19Γ4 | 1,0 |
5967 | 3,1 |
8393 | 4,4 |
4120 | 2,2 |
5238 | 2,8 |
Aus der Tabelle 1 geht eindeutig hervor, daß die vier neuen Ester nach parenteraler Zufuhr in ihrer
Gesamtwirkung einmalig applizierter äquimolarer Dosen das Fluocinolon-acetonid um das 2,2- bis
5,5fache übertreffen.
Zur Bestimmung der Glucocorticoidwirkung wurden die Substanzen A und B in ihrer nach einmaliger
Gabe iiquimoliircr Dosen erzielharen Gesamt Wirkung
mit dem nicht veresterten Fluocinolon-acetonid verglichen.
Der Leberglycogentcst wurde auf die in der Ar/.neis
mittelforschung, 13, S. 588 (1963), beschriebene Weise durchgeführt, es wurden für die Prüfungen münnliche
FW-49-Ratten eigener Zucht mit einem durchschnittlichen Gewicht von 80 g zu Versuchsbeginn verwendet.
Die Substanzen wurden am ersten Versuchstage auf zwei Binzelinjeklionen verteilt in die Muskulatur
beider Hinterschenkel applizierl. Als Lösungsmittel bzw. Vehikel diente eine I0%ige Lösung von
Äthanol in 0,9%iger NaCl-Lösung (Vol./Vol.). Die
Kontroiltiere erhielten die entsprechende Menge des
Lösungsmittels (1,0 ml/100 g Tier). An den jeweils 24 Stunden vor der Leberentnahme fastenden Ratten
wurde die Differenz zwischen den gemittelten Glycogen werten der slcroidbehandelten Tiere und denen
der nur mit dem Lösungsmittel behandelten Kontroll-
titre in 24stündigen Absländen nach der einmaligen Substanzgabe gemessen. /Is Näherungswert Tür das
Wirkungsintegral diente diu Summe der an den einzelnen der Applikation folgenden Tagen gefundenen
Mittelwerte für die Glycogen Vermehrung gegenüber den Kontrollen bis zum Ende der Wirkung.
über die erzielten Ergebnisse gibt die Tabelle 2 Auskunft; die neuen Ester A und B übertreffen das
freie Fluocinolon-acetonid in ihrer nach einmaliger i.m -Applikation äquimolarer Dosen erzieibaren glu-
coneogenetischen Gesamtwirkung um das 2,4fache bzw. um das 3,8fache. Die Verstärkung der Gesamtwirkung
der Ester gegenüber der des Fluocinolonacetonids kommt, wie bei der Bestimmung der antiphlogistischen
Wirkung, in erster Linie über eine
deutliche Verlängerung der Wirkungsdauer zustande.
Glucoorticoidwirkung der Fluocinolon-Acetonid-Derivate A und B im Leberglykogentest an der 24 Stunden
lastenden intakten männlichen Ratte nach einmaliger i.m.-Applikation äquimolarer Dosen. Vergleich der Gesamtwirkung
mit der von Fluocinolon-acetonid
Substanz
Fluocinolonacc'.onid
Dosis
mg/kg
mg/kg
1,0
1,23
1,32
χ
η
η
sx"
SX
X
X
sx
Vermehrung des Lcbcrglykogcns gegenüber dem der
Kontrollen um mg Olykogen g Leber nach
24
23,6 12 0.9
32.5 12
4.2 31.9 12
4,0
48
72
Stunden
Stunden
96
■" | 1.7 | |
0.3 | -1,8 | 11 |
12 | 12 | 1,2 |
1.4 | 0.1 | |
24.7 | 0,7 | |
12 | 12 | |
4.4 | 0,5 | |
37.4 | 18.6 | |
12 | 12 | |
4,8 | 1,9 | |
120
2.6
Il
0,5
Il
0,5
(icsamtwirkung
(ilykogen Vermehrung
in mg/g Leber
23,9
57,2
89,6
Relative
Wirkungsstärke
Wirkungsstärke
1.0
2.4
3,8
Auf Grund der durch die Tierversuche bewiesenen Eigenschaften sind die neuen Ester für die therapeutische
Anwendung vorgesehen. Sie sind sowohl systemisch als auch IcJ'al anwendbar und lassen sich für
die therapeutische Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zttbereitungsformen, wie Aerosole, Salben,
Cremes, Tinkturen, Tropfen und Suspensionen einarbeiten. Ihre Konzentration in den für die externe
lokale Anwendung vorgesehenen Präparaten beträgt 0,00125 bis 0,125%, vorzugsweise 0,01%, für die
systemische Anwendung sind Einzcldosen von 0,05 bis 0,25 mg, vorzugsweise 0,125 mg, vorgesehen. Die
genannten pharmazeutischen Präparate können noch zusätzlich wettere Wirkstoffe, beispielsweise Anti-
biotika. Antihistamine und vasokonstriktorisch wirksame Substanzen enthalten, solche Kombinationen
können beispielsweise für Augentropfen oder Ohrentropfen Verwendung finden.
Claims (1)
- Patentanspruch:Ester des 6ii.9(i-Difluor-l ] /-i.2) -dihydroxy-16r<. nfi-isopropylidendioxy-pregna-l.'l-dien-.UO-dions (Fluocinolon-acetonid) der allgemeinen Formel I in der der Rest R den Pyridin-3-, den Pyridin-4-, den Benzofuran-2- oder den 1-Menthoxymethylrest bedeutet.- CD — R•ΟCH.,ΗϊΙ.,//κ ι A209 61
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