DE2601367C3 - Steroid [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Steroid [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
OH
worin der Rest R' eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung ist und der Rest
R2 = oder
OH
bedeutet.
2 Verfahren zur Herstellung der Ester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon bei Raumtemperatur mit [(I-Benzyl-lH-indazoI-3-yl)-osy]-acetylchlorid
in Gegenwart eines HO-Akzeptors umsetzt.
30
Gegenstand dieser Erfindung sind Ester der [(I-Benzyl-1
H-indazol-3-yi)-oxy]-essigsäure (Kurzbezeichnung: Bendazac), wobei die Säure mit der primären Hydroxylgruppe
von Corticosteroiden verestert ist. Diese Ester besitzen die nachfolgende allgemeine Formel
CHjOCOCH3O
CO
OH
•>o
worin der Rest R' eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung ist und der Rest
R' - oder
Oll
Il
einen breiten Bereich pathologischer Zustande, die von den überwiegenden Gewebe- und Gefäßerkrankungen
(welche als solche besonders auf Corticosteroide ansprechen) bis zu solchen mit degenerativem oder
nekrotischem Charakter (die auf Bendazac ansprechen) reichen. Andererseits entsprechen jedoch ihre Wirkungen
nicht denen, die man mit Kombinationen der Arzneimittel erhält, da sie eine qualitativ unterschiedliche
Wirkung zeigen, und es wurde festgestellt, das die erfindungsgemäßen Verbindungen einen im Hinblick
auf ihre pharmakologischen Wirkungen eigenen Charakter aufweisen.
Um die charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen zu demonstrieren, wurden sie mittels entsprechender Untersuchungsverfahren
mit einigen bekannten, entzündungshemmenden Arzneimitteln, nämlich mit Hydrocortison. Dexamethason
und Bendazac, verglichen. In manchen Fällen wurden die erwähnten Arzneimittel auch gemeinsam verabreicht.
Die An der Behandlung und die pharmakoiogischen
Untersuchungsverfahren sind nachstehend beschrieben.
Fremdkörper-Granulom [R. Meier. W. Schuier und P.
Desaulles, »Experientia«. 6, 469 (1950)] — Der Test besteht darin, daß man in das subkutane Gewebe einer
Ratte ein Baumwollkügelchen einsetzt, das nach einigen wenigen Tagen ein entzündliches Granulom mit
Proliferation von Fibroblasten und anderen entzündlichen Zellen hervorruft. Die zu prüfenden Verbindungen
wurden direkt auf das Kügelchen aufgebracht.
Essigsaure-Erythem [R. Lisciani. P. Scorza Barcellona
und B. Silvestrini. Japan. J. Phamacol. 21. 30 (1969)] Die
Untersuchung wird an der Ratte durchgeführt, wobei man auf deren Abdomen eine Scheibe aus
Löschpapier, das in eine Lösung von Essigsäure eingeweicht ist, aufbringt. Die so erzielte Entzündungsreaktion ist hauptsächlich hyperaemisch. das heißt, es
wird auf diese Weise eine aktive Hyperaemie erhalten, die ein Studium der vaskulären Komponente (Gefäßkomponente)
der Entzündung ermöglicht. Die untersuchten Arzneimittel wurden lokal als Salben aufgebrach!
Harnstoff-Nekrose [H. Selye. Science. 152. 1371
(1966)] - Durch subkutane Injektion einer konzentrier
ten Harnstofflösung (20%) werden bei der Ratte nekrotische Läsionen erzeugt, die einen fortgeschritteneren
Zustand der oben beschriebenen Brandwunde darstellen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden
zusammen mit Harnstoff gegebea
Die mit diesen Untersuchungsverfahren erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt-
Entzündungshemmende Aktivität von erfindungsgemäßen f-stern und bekannten Arzneimitteln
Uniersmhte Verbindungen
Granuiom f rythem Nekrnse
Granuiom f rythem Nekrnse
bedeutet.
Insbesondere betrifft die Erfindung vier Derivate von
•eridazad mit Hydrocortison, Cortison, Prednison und
(Prednisolon- Diese Substanzen zeigen dirt breites
Spektrum enizündufigsheffimender Wirkungen, wie es
bisher nicht anzutreffen war. tatsächlich inhibieren sie
Ester aus Mydfö- | + | + |
eOflisöh Und | ||
Bendazac | ||
Hydrocortison | + | ± |
Bendazac | ± | |
Bendazac+Hydro- | ± | |
coflisoh |
26 Ol 367
Ester, Hydrocortison und Bendazac, verhindern die Bildung von Granulom, Erythem und Nekrose, obwohl
sie sehr verschiedene Erscheinungsformen der Entzündung repräsentieren. Während das Granulom eine
aktive Reaktion vom zellulären Typ ist, beweist die Nekrose den eingetretenen Schaden und daher den Tod
des f iewebes; das Essigsäure-Erythem ist statt dessen
eine Misch-Reaktion, und zwar aktiv (insbesondere in vaskuiärer Hinsicht) und passiv zur gleichen Zeit.
Infolge seiner Fähigkeit des Einwirkens auf so verschiedene Entzündungskomponenten muß angenommen
werden, daß Ester, Hydrocortison und Bendazac, in verschiedener Richtung wirkt.
Ähnliche Ergebnisse wurden auch mit den anderen erfindungsgemäßen Estern erhalten.
Hydrocortison als auch Dexamethason ist vor allem gegen Granulom, und in einem geringeren Ausmaß auch
gegen Erythem aktiv. Dieser Wirkungsbereich ist darauf zurückzuführen, daß Cortisone hauptsächlich die aktive
Komponente d<r Entzündung inhibieren. Bendazac hat
ein verschiedenartiges Verhaken, das heißt, « inhibiert vor allem die Nekrose und weniger das Erythem. Die
Wirksamkeit dieser Verbindung gegen Nekrose ist mit ihrer Fähigkeit der Stabilisierung der Proteine verbunden,
wobei diese gegenüber der in der Nekrose erfolgenden Denaturierung residenter gemacht werden.
Andererseits ist Bendazac bei einem Erythem aktiv, wie dies Corticosteroide sind. Dies wahrscheinlich
deshalb, da. wie oben festgestellt, das Erythem eine Misch-Reaktion mit einer Komponente sowohl vom
aktiven und pas-;ven Typ ist.
Schließlich muß darauf hingewiesen werden, daß die Kombination von Bendazac und Hydrocortison erheblich
schlechtere Wirkungen als die'enigen der entsprechenden Ester zeigt. Ähnliche Ergeunisse wurden durch
Kombination von Bendazac mit Dexamethason erhalten. Dies zeigt deutlich, daß die erfindungsgemäßen
Ester sich nicht wie die aktiven Bestandteile des Moleküls verhalten, sondern daß sie neue Eigenschaften
besitzen, die wahrscheinlich auf Phänomene der Pharmakokinetik zurückzuführen sind.
Die erfindungsgemäßen Ester sind einerseits für ew.
Anwendung in der Dermatologie. sowie andererseits zu jystemischen. therapeutischen Verwendung, insbesondere
bei rheumatischen und allergischen Erkrankungen,
vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am zweckmäßigsten dadurch hergestellt, daß man das
Steroid (Cortison. Hydrocortison. Prednison oder Prednisolon) mit [(l-Benzyl-1 H-indazol-3-yl)-oxy]-acetylchlorid
in Gegenwart eines HClAkzeptors umsetzt.
Als Lösungsmittel können Pyridin (das ebenso als Säureak/eptor eingeset/i wird). Benzol. Chloroform.
Dioxan, Dimethylformamid, Dimethoxyäthan, Aceton,
Cellosolve und andere ähnliche Substanzen verwendet
werden, während Pyridin, Triäthylamin und Chinolin vorzugsweise als Säureakzeptoren zum Einsatz gelangen.
[(l-Benzyl-lH-indazol-S-ylJ-oxyJ-acetylchlorid, das
nicht in der Literatur beschrieben ist, erhält man aus der entsprechenden Säure durch Einwirkung von Thionylchlorid,
Phosphoroxychiorid oder Phosphorpentachlorid.
Im nachfolgenden Beispiel wird die Herstellung des Esters aus Hydrocortison (21-Ester von 1 Ij3,17a-21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion)
und [(1-Benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure
beschrieben.
Beispiel
(a) [(1 -Benzyl-1 H-indazoI-3-yl)-oxy]-acetylchlorid
(a) [(1 -Benzyl-1 H-indazoI-3-yl)-oxy]-acetylchlorid
-'<> [(l-BenzyI-lH-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure (Bendazac) (50 g) wird in Benzo! (500mi) suspendiert und
Thionylchlorid [\5 ml) zugegeben. Die Lösung wird eine
halbe Stunde lanf unter Rückfluß gerührt, abgekühlt
und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck
>"> eingeengt Der ölige Rückstand wird mit weiterem
Benzol behandelt und im Vakuum erneut zur Trockene eingedampft Nach Zugabe von Hexan fällt das
Säurechlorid in Form schwach gefärbter Kristalle aus. Die Lösung wird filtriert und mit Hexan gewaschen. Die
in farblose Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 78'
bis 79° C. Ausbeute: 90% der Theorie.
(b) 21 -Ester von [(I · Benzyl-1 H-indazoI-3-yl)-oxy]-essigsäuremit
1 l/}.17aJ?l-Trihydroxypregn-4-en-3.20-dion
j- (Ester von Bendazac mit Hydrocortison)
Hydrocortison (25 g) und Bendazacchlorid (21g)
werden in wasserfreiem Dioxan (250 ml) suspendiert. Man setzt 6 ml Pyridin zu und nihrt die Lösung 2
Stunden bei Raumtemperatur. Das ütngefallene Pyridin-
4« hydrochlorid wird abfiltriert und die klare Dioxanlösung
unter heftigem Rühren zu einer Lösung von Natriüinbicarbonat
(20 g) in destilliertem Wasser (2500 ml) zugegeben. Der gebildete farblose Niederschlag wird
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und auf einer porösen
■η Platte getrocknet. Die Substanz kristallisiert aus
Äthanol in Form von Nadeln aus; Schmelzpunkt 174" bis 176"C; Ausbeute 75%.
Der Bendazacest':r mit Cortison (Schmelzpunkt 145
bis 1470C aus Äthanol), mit Prednison (Schmelzpunkt
>n 167" bis 169°C aus Äthanol) und mit Prednisolon
(Schmelzpunkt 187" bis 189°C aus Äthanol) wird in
ähnlicher Weise wie in dem vorstehenden Beispiel erhalten.
Claims (1)
1. Ester der [(l-BenzyI-lH-indazoI-3-yI)-oxyl-essigsäure
der nachstehenden allgemeinen Formel
CH3OCOCH3O
CO
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