DE1643652B1

DE1643652B1 - 3',4'-Diaether des Helveticosids und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1643652B1
Application number: DE19671643652
Authority: DE
Inventors: Schaumann Wolfgang Prof Dr; Fritz Dr Rer Nat Kaiser; Kurt Dr-Ing Stach; Wolfgang Dr Rer N Voigtlaender
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1966-12-22
Filing date: 1967-08-25
Publication date: 1971-12-16
Also published as: FR1558472A; AT274247B; FI45327C; SE325567B; FR7554M; FI45327B; CH514566A; NL130587C; GB1141439A; DE1568222A1; NL6717502A; GR38287B; US3462528A

Description

Gegenstand der Patentanmeldung B 90 418 IVb/12 ο sind 3',4'-Diäther des Helveticosids und Helveticosols der allgemeinen Formel I

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und R₃ eine Formyl- oder Methylolgruppe bedeutet, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man in an sich bekannter Weise Substanzen der allgemeinen Formel II

CH₃

O=HC

(Π)

in der R₄ Wasserstoff oder den Rest R₂ bedeutet, mit einem O-Alkylierungsmittel der Formel III

Y-R₁

(III)

in der R₁ die oben genannte Bedeutung hat und Y einen leicht abspaltbaren, reaktiven Rest bedeutet, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen I, in denen R₃ eine Aldehydgruppe darstellt, gewünschtenfalls nachträglich zu den entsprechenden Methylolverbindungen reduziert.

Die Substanzen I werden ausgezeichnet resorbiert und weisen enteral eine sehr gute Herzwirksamkeit auf, so daß sie als »orale Strophanthine« für die Behandlung von Herzinsuffizienzen geeignet sind.

Es wurde nun gefunden, daß auch solche Substanzen I, in denen R₃ eine acylierte Methylolgruppe ist, ausgezeichnet resorbiert werden; überraschenderweise besitzen sie trotz schwächerer Wirkung bei parenteraler Gabe eine erheblich gesteigerte enterale Wirksamkeit. Sie sind deshalb ebenfalls als »orale Strophantine« für die Behandlung von Herzinsuffizienzen geeignet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach diese neuen Substanzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei die Methoden der Hauptanmeldung zur Anwendung kommen und die Substanzen I, in denen R₃ eine Methylolgruppe bedeutet, nachträglich acyliert werden. Als Acylgruppen kommen Acylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage, die gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkoxy-, Alkenoxy- oder Acylgruppen substituiert sind.

Die nachträgliche Acylierung der Methylolgruppe erfolgt durch Umsetzung mit üblichen Acylierungsmitteln, wie Säureanhydriden, Säureimidazoliden, Säurechloriden in Pyridin, p-Toluolsulfochlorid in Pyridin und der freien Säure.

In den nachfolgenden Beispielen sind die neuen Substanzen und Verfahren zur Herstellung derselben näher erläutert.

Beispiel 1
W-O-Acetyl-helveticosol-S'^'-dimethyläther

1 g Helveticosol-S'^'-dimethyläther (vgl. Beispiel 2 der Stammanmeldung) wird in 10 ml Pyridin gelöst, mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit der zehnfachen Menge Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit ln-Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Chloroform— Äther—Petroläther umkristallisiert. Man erhält 730 mg l^O-Acetyl-helveticosol-S'^'-dimethyläther vom Fp. 159 bis 163° C.

Beispiel 2
W-O-Äthoxy-acetyl-helveticosol-S'^'-dimethyläther

1 g Helveticosol-3',4'-dimethyläther wird in 10 ml eisgekühltem Pyridin gelöst und zu einer eisgekühlten Mischung von 900 mg Äthoxyessigsäure, 20 ml Pyridin und 3 g p-Toluolsulfochlorid gegeben. Man läßt 60 Minuten unter Eiskühlung stehen, verdünnt mit 400 ml Wasser, schüttelt mit Chloroform aus, engt ein und fraktioniert das in Benzol-Essigester (10%) gelöste Rohprodukt über Silicagel mit Benzol-Essigester (10 bis 50%). Aus den Benzol-Essigester-(40%)-Fraktionen erhält man nach Kristallisation aus Chloroform—Äther—Petroläther 640mg 19-O-Äthoxyacetyl-helveticosol-3',4'-dimethyläther vom Fp. 79 bis 82° C.

Beispiel 3
19-O-Propionyl-helveticosol-3',4'-dimethyläther

1 g Helveticosol-3',4'-dimethyläther wird in 10 ml Pyridin gelöst, mit 5 ml Propionsäureanhydrid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man 760 mg W-O-Propionyl-helveticosoW^'-dimethyläther vom Fp. 148 bis 152° C.

Beispiel 4
19- O-Chloracetyl-helveticosol-S ',4'-dimethyläther

1 g Helveticosol-3',4'-dimethyläther wird in 10 ml Pyridin gelöst, wie im Beispiel 2 beschrieben mit 1,8 g Monochloressigsäure und 6 g p-Toluolsulfochlorid in 40 ml Pyridin umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform—Äther—Petroläther erhält man 580 mg 19-O-Chloracetyl-helveticosol-3',4'-dimethyläther vom Fp. 114 bis 117⁰C.

35

40

45

Substanz

Helveticosid
Helveticosol

FKV 6754..
FKV 6755..
FKV 6723 ..

Dosierung
(mg/kg

5
10

3
3
3

Minuten bis zum Eintritt
von

Herzstillstand

Extrasystolen

57 (4/6)
20

36 (3/6)
27
9

20

Versuchsprotokoll

Helveticosid und Helveticosol sind hochaktive Herzglykoside, wirken aber nur bei intravenöser Gabe. Ziel unserer Entwicklung war es, ihre Resorption zu verbessern. Als Kriterium für die Wirksamkeit bei enteraler Gabe wurde die Zeit gewählt, nach der bei intraduodenaler Injektion an Meerschweinchen ventrikuläre Extrasystolen und Herzstillstand auftraten. Methode

Für die Versuche wurden Meerschweinchen in Urethannarkose verwendet. Oberhalb der Einmündung des Gallenganges wurde eine Kanüle in das Duodenum eingebunden. Die Glykoside wurden in den in der Tabelle angegebenen Dosierungen intraduodenal injiziert, wobei jeweils 10 ml/kg einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 1% Methylcellulose und 5% Dimethylacetamid zur Anwendung kamen. Durch Beobachtung des EKG auf einem Oszilloskop wurde festgestellt, wann die ersten ventrikulären Extrasystolen auftraten. Der Herzstillstand galt als eingetreten, wenn während 4 Sekunden kein EKG mehr ableitbar war. Pro Substanz und Dosis wurden im Durchschnitt sechs Tiere verwendet.

Ergebnisse (s. Tabelle)

Helveticosid und Helveticosol führten bei einer Dosis von 5 mg/kg intraduodenal nur bei einem Teil der Tiere zu den für Herzglykoside charakteristischen Vergiftungserscheinungen. In der Tabelle ist in Klammern angegeben, welcher Bruchteil der Tiere die betreffenden Symptome aufwies. Erst nach 10 mg/kg intraduodenal kam es bei allen Meerschweinchen zu Extrasystolen und Herzstillstand.

Demgegenüber traten die erwähnten Symptome bei intraduodenaler Gabe der Verfahrensprodukte schon nach 3 mg/kg bei allen Meerschweinchen auf. Die raschere Resorption wird außerdem dadurch dokumentiert, daß die Zeiten bis zum Eintritt von Extrasystolen und Herzstillstand kürzer waren als nach der Gabe der Vergleichssubstanzen.

45

110 (4/6)
67

88 (3/6)
61

16

24
17

Die in der Tabelle aufgeführten Laborbezeichnungen entsprechen folgenden Verbindungen der Anmeldung:

FKV 6754 W-O-Acetyl-helveticosol-S'^'-dimethyl-

äther.
FKV 6755 W-O-Äthoxy-acetyl-helveticosol- ⁶>

3',4'-dimethyläther.
FKV 6723 19-O-Propionyl-helveticosol-

3',4'-dimethyläther.

Claims

Patentansprüche:

1. 3',4'-Diäther des Helveticosids der allgemei-

CH₃

nen Formell

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und R₃ eine mit einem C_x- bis C₄-Acylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, niedermolekulare Alkoxy-, Alkenoxy- oder Acylgruppen substituiert ist, acylierte Methylolgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und R₃ eine mit einem C₁ - bis C₄-Acylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, niedermolekulare Alkoxy-, Alkenoxy- oder Acylgruppen substituiert ist, acylierte Methylolgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in Ausgestaltung des Verfahrens der Hauptanmeldung B 90 418 IVb/12o Substanzen der allgemeinen For-

O=HC

(Π)

5 6

in der R₄ Wasserstoff oder den Rest R₂ bedeutet, einen leicht abspaltbaren, reaktiven Rest bedeutet,

mit einem O-Alkylierungsmittel der Formel III umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen I, in

Y „ ,jj-p. denen R₃ eine Aldehydgruppe darstellt, nachträg-

¹ ^ ' lieh zu den entsprechenden Methylolverbindungen

in der R₁ die obengenannte Bedeutung hat und Y 5 reduziert und acyliert.