DE2004718A1

DE2004718A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Alkylprolinen sowie 4-Alkylpyrroline und 4-Alkylpyrollidine

Info

Publication number: DE2004718A1
Application number: DE19702004718
Authority: DE
Inventors: Barney John Kalamazoo Mich. Magerlein (V.St.A.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1969-02-04
Filing date: 1970-02-03
Publication date: 1970-08-06
Also published as: JPS4837269B1; NL7001252A; US3636043A; CH525881A; BE745450A; GB1243593A; FR2033914A5

Description

IiCHTSANWALTE - . DIIJUR-DIPL-CHEMWALTERbEIL ALFRED ΗΌΐ"?!ΕΝΕ!?^;'" .. ' . .:.

DRjui ~ \ ' *2. Feb. 1970

•13 FRANKFURT AM MAJN-HDCHST

AOBjONSISASS51

TJnsere Nr." 16Ö4 5

Tile TJpgohn Company
Kalamazoo (Michigan, USA)

Verfahren zur Herstellung von 4-AlkyIprolinen sowie 4-Alkylpyrroline und 4-Alkylpyrrolidine.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Alkylprolinen und deren Säureadditionssalze, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man: ein 2-Alkylacrolein mit einem Dialkyl-li^alkanoylami domol onat umsetzt, das dabei erhaltene 4-Alkylpyrrolidin in einem inerten, nicht wässrigen Lösungsmittel.mit einem sauren Mittel dehydratisiert: und "die dabei erhaltenen■!4-Alkyl-4-pyrroline in beliebiger Reihenfolge hydrolysiert, decarboxyliert und katalytisch hydriert, sowie die als Zwischenprodukte erhältlichen 4-Alkyl-4-pyrroline, 4-Alkyl-5-pyrroline und 4-Älkylpyrrolidine. " . '

: Die 4--Alkylproline lassen sich verfahrensgemäß in

verhältnismäßig hohen Ausbeuten erhalten und sind nützliche Ausgangsverbindungen zur Herstellung von 4-Alkyl-

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hygrinsäuren, die wiederum mit ^riinozucKe-rn ui.-i.eeset^ t werden können, um Antibiotika cles Lincoinyeintyps ner zustellen. i>iese Antibiotika sind in der ü.3.-Patent schrift 3.297.716 beschrieben.

Es ist äußerst erwünscht, die genannten Säuren sowie auch die 4-Alkylρrolin-üusgangsverbindungen mit hohen Ausbeuten und niedrigen Kosten zu erhalten.

Nach' dem erfindungsgemäiSen Verfahren können nun die 4-Alkylproline mit guter Ausbeute und geringen Herstellungskosten erhalten werden.

Das erfindungsgemäbe Verfahren wird durch nachfolgendes Reakti onsschema dargestellt:

COOR⁵

R-HNCri

COOR^M

HO

COOR'

CGOR⁴

CH.

R -C-ChO

II

III

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BAD ORIGINAL

; cooR-

CÜOR⁴

IV

COOR⁵

GOOR

COOH

VII

HX-COOB,

VI

■VI

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-A-

In den Formeln bedeutet R eine Alkylgruppe mit bis 8 C-Atomen, nämlich. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl sowie auch die ent -

2
sprechenden isomeren Formen. R kann ein Alkanoylrest mit 1 bis 4 C-Atomen sein, nämlich Foiwyl, Acetyl, Pro-

3 4

pionyl und .yutyryl. R und R sind in der Regel gleich oder verschieden und sie können einen Alkylrest mit 1 bis b C-Atomen bedeuten, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl sowie die isomeren Formen dieser Reste. Der Ausdruck MX wird verwendet, um die Säure additionssalze mit einwertigen oder mehrwertigen Säuren zu üezeichnen.

tfie aus deiß vorstehend angegebenen Reaktions schema hervorgeht, sind Dialkvl-N-alKanoylaminomalonate (I) sowie auch 2-Alkylacroleine αer Formel II die Ausgangsverbindungen für das erfind urv^sgemäße Verfahren.- Beide dieser Verbindungen sind allgemein bekennt und im Handel «rnäitlich. 2-.alkylacroleine kann man nach dem Verfahren von Green et al., J.Chem.boc. 1957, Seite 3262 herstellen.

Die Umö«it2uii£- zwischen einem Dialkyl-N-alkanoylainiaoinaionat (Ij una einem 2-Alkylacrolein (II) (Stufe l) wird im allgemeinen durch i»xischunti dieser Verbindungen in Gegenwart einer Be.se, wie z.B. einem Alkalimetalloxyd, ausgeführt, nämlich liatriuminethoxyd, Natriumäthoxyd, kali'juuaetr.cxya oier dergleichen. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsriiittel durchgeführt, wie z.B. jenzcl, Ätnanol, methanol una dergleichen. In der Ret el veriäuit die Umsetzung bei Zimmertemperatur, es , Können ,ieaoch ^ucn Temperaturen von etwa 0 C oder weni-

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BAD ORKSlINAt.

ger oder auch Temperaturen von etwa 60 G sowie auch höhere Temperaturen angewendet werden, abhängig vom Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. .

Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsprodukt, nämlich das entsprechende 4-Alkylpyrrolidin der Formel

III wird dann anschließend in Stufe 2 in Gegenwart eines sauren Dehydratisierungsmitteis,-wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, "Pp^c ⁰⁽ler dergleichen, in einem inerten, nicht wässrigen· Lösungsmittels, wie z.B. absolut em Äthanol, Benzol, Toluol oder dergleichen dehydrati^iert. Man führt die Wasserabspaltung vorzugsweise bei Zimmertemperatur aus, obgleich auch Temperaturen wie . * 10°G oder weniger, oder Temperaturen von 100 C, oder höhere Temperaturen angewendet werden können, abhängig von der gewünschten Reaktionsgeschwindigkeit und den Zersetzungstemperaturen der Ausgangsstoffe sowie auch der Reaktionsprodukte. ' .

Das auf diese Weise hergestellte Dehydratisierungsprodukt, nämlich ein 4-Alkyl-4-pyrrolin der Formel

IV wird dann e^ner Hydrolyse und einer Decarboxylierung (Stufe 3) unterworfen, gefolgt von einer katalytischen Hydrierung (Stufe 4). Es ist -jedoch auch möglich, zuerst die katalytische Hydrierung (Stufe 3) durchzuführen, gefolgt von der Hydrolyse und Decarboxylierung (Stu- \ fe 6). Durch Hydrolyse und Decarboxylierung eines 4-Alkyl-4-pyrrolins (Stufe 3) erhält man"das entsprechende 4-Alkyl-5-pyrrolin der Formel V, welches dann anschließend durch katalytische Hydrierung in das gewünschte Endpro-⁴ dukt übergeführt wird, nämlich einem 4-Alkylprolin⁼der Formel VI (ütufe 4). Andererseits ergibt die katalyti-

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sehe Hydrierung eines 4-Alkyl-4-t\yrrolins (dtufe 5) ein entsprechendes 4-Alkyloyrrolidin aer Formel VII, das dann einer Hydrolyse und Decarboxylierung unterworfen werden kann,, um aas gewünscnte Eriaproauict zu bilaen, nämlich ein 4-Alkylorolin der Formel VI (Stufe 6).

Die Hydrolyse und Decarboxylierung (Stufe 3 oder Ötufe o) werden bewirtet, indem man ein 4-Alkyl-4-pyrrolin aer Formel Iv mit einer starken, nicht oxydierenden Säure behandelt, wie z.b. Chlorwasserstoff säure,' Tri chloresRXgsäure, l'rifluoressigaäure oder dergleichen. Man führt -He Reaktion vorzugsweise bei Rückflußtemiieratur aes Reaktionsgemisches aus, obwohl die Reactions temperatur auch 15U C oaer mehr betragen kann, tsovor in'sn mit der Hydrolyse und Decarboxylierung besinnt, kann man das vorhandene iric.-rte, nicht wässrige Löf;unfc^:3inittel von ötufe 2 aus dem Reaktionsgeinisoh entfernen, z.a. durcn Verdampfen oder ähnliche Methoden.

Die katalytische Hydrierung (Stufe 4 oaer 3tufe 5) wird unter Verwendung von Wasserstoff in ü-egenwart eines Hydrierungsicatalysators ausgeführt, wie z.3. Raney-Nickel, Edelmetailkat-.iysatoren wie Palladium-auf-Konle, Platin, Rhodiuia oaar dergleichen. Die katalytische Hydrierung verläuft bei Zimmertemperatur zufriedenstellend, obgleich auch Temperaturen bis zu etwa 2UÜ°C oder höher angewendet werden können. Der Reaktionsdruck kann von Atmosphärendruck bis zu etwa lOOÜ Atmosphären oder mehr betragen. Ein absoluter Druck von etwa 1 bis etwa 2 Atmosphären wird bevorzugt.

Das gewünscnte EndproauKt, nämlich das entsprechende 4-Alkylprolin der Formel VI, wir·! im allgemeinen aus

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BAD ORÄIkl:

dem ReaktiOnsgemisch dureh "bekannte Methoden isoliert, wi e; z.B. Verdampfung, gefolgt von Verreibung mit einem LÖsvin^sraittel; abhängig von dem gewünschten Relnheits grad fcanii man"-das ■ Endprodukt· auch Umkristallisieren, üblicherweise "in Form eines Säureadditionssalzes. Die freie Base kann leicht aus. deffl balz erhalten werden, indemman dieses nach bekannten Verfahren mit einer geeigneten Base umsetzt:. '-·"■■■'

In den nachfolgenden Beispielen werden "bevorzugte Äusführungsfarmen des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben. '

: ■■■' ■ .. -. ■- ■·■ -■ ^: I

Beispiel 1; Herstellung, von 1-Acetyl-2,2-diearbäthoxy-5-hydrox.v-A-pen"bylpyrrolidin.

Diäthyl-acetamiaomalonat (etwa 86,6 "g, 0,4 l^viol ^ werden in etwa Ö00 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren a-irentylaerülein (et>.*a W,6.g, 0,44 1¹IOl), gefolgt von der Zugabe von Natriummetnoxyd in Methanol (etwa 2 ml einer 25 ^-igen Lösung (Crewicht/ Volumen. · ' .

Das auf diese Weise erhaltene Gemisch läßt man etwa 18 Stunden lang hei Zimmertemperatur stehen und anschließend entfernt man das Lösungsmittel durchDestil·^ g lation unter vermindertem Druck.Durch DUnnschlchtchromatographie des erhaltenen Rückstanus (an Silicagel, eine 2:1-Mischung von Cyclonexan und Aceton) Kann bewiesen werden, daß kein Diätnylacetamidomalonat Biehr^vorhanden ist, und es erscheint ein neuer, sich langsam bewegender Fleck (Rfv^s. 0,5), welcher im ultravioletten Bereich nicht absorbiert. Die kernmagnetische Resonanz beweist

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ÜS»^o rm

die Anwesenheit von l-Acetyl-2,2-dicarbäthoxy-5-hydroxy-4-pentylpyrrolidin.

Auf gleiche Weise, aber ausgehend von Diäthylpropionamidomalonat und 2-Pentylacrolein, erhält man l-Propionyl^^-cu-carbathoxy^-hydroxy^-pentylpyrrolidin.

Ausgehend von Dipropyl-butyramidomal onat und 2-Äthylacrolein kann man l-Butyryl~2,2-dicarbpropoxy-5~ hydroxy-4-äthylpyrrolidin herstellen.

α Aus Dibutyl-formamidomalonat und 2-Propylacrolein

™ kann man l-JPormyl-2,2-dicarbbutoxy-5-hydroxy-4-propyl-

pyrrolidin erhalten.

Ausgehend von Diäthyl-acetamidomalonat und 2-Octylacrolein erhält man l-Acetyl-2,2-dicarbäthoxy-5-hydroxy-4-octyl-pyrrolidin.

Beispiel 2: Herstellung von l-Acetyl-2,2-dicarb äthoxy-^-pentyl-^-pyrrolin.

Den nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhaltenen rohen Rückstand löst man in etwa 4 50 ml absolutem Ätha-P nol und leitet dann Chlorwasserstoff gas 5 14inuten lang

durch die erhaltene Lösung.

Man läßt die Lösung etwa 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur stenen, filtriert und verdampft zur Trockne.

Der erhaltene Rückstand kann durch Chromato graphie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches

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J BAD ORIGINAL

aus Cyclohexan und .Aceton zum Eluieren (2:1.) gereinigt werden. Die daraus erhaltene Hauptfraktion wird als 1-AGetyl-^l2,2-dicarlD.äthoxy-4-pentyl-4-pyrrolin identifi isier.t. :

Analyse für O₁^H ^O₁-: .

r Berechnet: G 62,74; H 8,37* N 4,31-

G-efunden: C 62,14 y H 8,62; W 4,40.

■-,.-' A max. 236, ζ §300 (Diäthyläther).

Auf gleiche Weise kann man aus l-Propionyl--2,2-dicarbäthoxy-^-hydroxy^-pentylpyrrolidin 1-Eropionyl-2,2-dicarbäthoxy-4-'pentyl-4—pyrrolin herstellen.

Ausgehend von l-Butyryl~2_J2-dicarlDpropoxy-5-hydro- , xy-4-äthylpyrrolidin erhält man l-Butyryl-2,2-dicarbpropoS:y-4-äthyl-4-pyrrOlin.

Ausgehend aus l-i¹omiyl-2 j 2-;diöar"bbutöxy^5-hydroxy-4-propyl-pyrrolidin wirdl-Formyl-2,2-dieärbbutqxy-4-propyl^-4-pyrrolin hergestellt, , ,

Ausgehend, von l-Acetyl-2,2-dicarbathoxy.-5-hydroxy-4-octyl-pyrrolidin kann man l-4cetyl-2,2-dicarbathoxy-4-OGtyl-4-pyrrolin erhalten,

Beispiel 3: Herstellung von l-*Ac6tyl-2,2-dicarbäthoxy-4^-pentyl-4-pyrrolin.

l-AQetyl-2,2-'diöarbäthoxy-5-hydroxy-4-pentylpyrrolidin (etwa 20 g, 0,062 Mol) wird in etwa 200 ml Benzol

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SAD ORK38NA1.

■■■.-·. *■ tar -

- 10 - ·

gelöst. Zu dieser Lösung gibt man etwa 10 g (0,070 Mol)· Pnosphorpentoxyd. Das erhaltene Gemisch wird auf etw& UjO⁰C erwärmt und anschließend 1/2 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es werden noch zusätzliche Mengen an Phosphorpentoxyd (etwa 2 g, 0,014. i^yiol) zu der Reaktionslösung hinzugefügt, gefolgt von einem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf etwa 45 bis 50 G.

Durch Dijnnschicntchromatographie der Reaktionsprodukte kann bewiesen weraen, daß fast eine vollständige Dehydratisierung stattgefunden hat, ohne eine Veränderung nach aer zweiten Zugabe des Phosphorpentoxyds. Das Phosphorpentoxyd wirkt als Dehydratisierungsmittel.

Beispiel 4; Herstellung von 2-0arDoxy-4-pentyl-5-pyrrolinnydrochlorid.

Die gesamte wenge des nach dem Verfahren von Beispiel 2 ernaltenen rohen l-ü.cetyl-2,^-dicarbätnoxy-4-pentyl-4-pyrrolins v/ira mit etwa 460 ml 6-normaler Salzsäure vermiscüt, und anscnließena erhitzt iuan aas G-emiach etwa 2,5 Stunden lang am RücKfluß. Dann wird das auf diese Weise Hergestellte Reaktionsgemiach mit Diäthyläther extrahiert, um eine geringe txonge eines tief gefärbten Öls, dessen Anwesenheit beobachtet wurde, zu entfernen.

Der Extrakt wird unter vermindertem Druck, eingedampft, wobei man ein rötliches öl erhält, das als 2-Garboxy-4-pentyl-5-pyrrolin-hydrochlorid im Rückstand identifiziert werden konnte.

Auf die gleiche Weise konnte man aus 1-Propionyl-2,2-dicarbäthoxy-4-pentyl-4-pyrrolin 2-Carboxy-4-pentyl-5-pyrrolin-hyarochlorid herstellen.

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Ebenfalls erhielt inan aus l-Butyryl-2,2-dicärbpro- ;poxy-4-äthyl~4-pyrrol±n Z-Garboxy^-äthyl-t-pyrrolinhydrochlorid. ;

Unter Verwendung;yon.2.-f^lormyl-2,2'-diGar'b"butoxy-4-propyl~4-pyrrolin stellte man 2-Carboxy-4-propyl-5-pyrroXin-hydrochlOrid her.

Ausgehend von l-Äcetyl-2,2-dicarbäthoxy-4-octyl-4-pyrrolin wurde 2-Carboxy-4-octyl-5-pyrrolin-hydro chiorid hergestellt. .

Beispiel 5? ■ Herstellung von 4-Pentylprolin-hydro chlorid.

Etwa 15 g (0,082 Mol) 2-CaΓboxy-4-pentyl-5-pyrrolinhydrOchlorid, erhalten nach dem Verfahren von Beispiel 4, und etwa 7,5 g eines 10 %-ig en (Gewi cht/G-e wicht) Palladium-auf-Kohlekatalysator in Methanol (etwa 180 ml) werden vermischt und unter Wasserstoff etwa 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur geschüttelt, man entfernt den Ka talysator durch Filtrieren und dampft das PiItrat zur Trockne ein.

Die Menge deserhaltenen Bückstanaes beträgt et-

wa 14,1 g· Der Rückstand vjird mit etwa 45 ml Aceton verrieben und filtriert. Man erhält etv7a 8,74 g eines Produktes, welches als 4-Pentylprolin-hyarocnlorid identifiziert wurde. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 194° bis 199°C. (Sintern bei 187^OC).Die Ausbeute beträgt etwa 68-#, bezogen auf das als Ausgangsprodukt verwendete Diäthyl-acetamidomalonat. . .

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i.

Beispiel 6: Herstellung von 4-Pentylprolin-hydro chlorid nach bekannten Verfahren.

Man gibt etwa 22,8 g granuliertes Zink zu einem Gemisch aus l-Acetyl^^-dicarbäthoxy-S-hydroxy^-pentyl-pyrrolidin (etwa 13,7 g, 0,042 Mol) und 6-normaler Salzsäure (etwa 274 ml). Das erhaltene Gemisch wird etwa 1 stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend dekantiert. Nach dem Verdampfen bei vermindertem DrucK erhält man etwa 16,7 g eines festen Kicketandes, welcher in etwa 450 ml heißen Wassers aufge löst wird. Durch Zugabe von Schwefelwasserstoff werden Zinksalze aus der erhaltenen Lösung ausgefällt, die man durch Filtration entfernt. Die Ausfällung und das Filtrieren werden einigemale wiederholt.

Durch Eindampfen der Lösung erhält man einen festen Rückstand (etwa 3.0 g), welcher mit Acetonitril verrieben wird. Man sammelt die erhaltenen rohen Kristalle und kristallisiert aus wässrigem Acetonitril um. Man erhält etwa 1,4 g 4-Pentylprolin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197° bis 2OO°C (Sintern bei 185°C). Die Ausbeute beträgt 16 i» in Bezug auf das Diäthyl acetamidomalonat.

Beispiel 7» Herstellung von l-Acetyl-2,2-dicarb äthoxv-4-pentylpyrrolidin. ,

l-Acetyl-2,2-dicarbäthoxy-4-pentyl-4-pyrrolin (etwa 10 g, 0,033 Hol) wird mit einem 10 %-igen (Gewicht/Gewicht) Palladium-auf-Kohlekatalyeator (etwa 2#4 g) in

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ORIGINAL INSPECTED

Methanol (etwa 160 ml) gemischt und man schüttelt das Gemisch unter Wasserstoff bei normalem Druck etwa 3 Stunden lang. Anschließend entfernt man den Katalysator durch Filtration aus der Reaktionsmischung. Durch Dünnschichtohromatographie kann keine Probe erhalten werden, welche eine UV-Absorption aufweist. Das Reaktionsprodukt konnte als l-Acetyl-2,2-dicarbäthoxy-4-pentylpyrrolidin identifiziert werden.

Auf die gleiche Weise, aber ausgehend von 1-Propionyl-2,2-dicarbäthoxy-4-pentyl-4-pyrrolin wird 1-Propionyl-2,2-dicarbäthoxy-4-pentylpyrrolidin herge stellt.

Unter Verwendung von l-Butyryl-2,2-dicarbpropoxy-4-äthyl-4-pyrrolin als Ausgangsprodukt kann man 1-Butyryl-2,2-dicarbpropoxy-4-äthylpyrrolidin herstellen.

Durch Verwendung von l-Pormyl-2,2-dicarbbutoxy-4-propyl-4-pyrrolin als Ausgangsprodukt kann man l-FoMiyl-2,2-dicarbbutoxy-4-propylpyrrolidin erhalt en.

Ausgehend von l-Acetyl-2,2-dicarbäthoxy-4-octyl-4-

pyrrolin erhält man l-Acetyl-2,2-dicarbäthoxy-4-octyl pyrrolidin.

Beispiel 8; Herstellung von 4-Pentylprolin-hydro chlorid.

Rohes l-Acetyl-2,2-dicarbäthoxy-4-pentylpyrrolin (etwa 2 g, 0,065 Mol), hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 7, wird mit etwa 8 ml 6-nonnaler Salzsäure vermischt. Man erhitzt das erhaltene Gemisch etwa

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2 1/2 stunden lang am Rückfluß. Anschließend wird dys Reaktionszeit sch abgekiinlt und zur Trockne eingeda:::cft. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton umkristalli siert und man ernklt etwa 110 mg A-tentylprolinhvdrochloria mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 194 C (Sintern bei 17fa°C).

Beispiel 9: Herstellung von 2-Garbox.y-4-pentyj.-5-pyrrolin.

Rohes 2-Garboxv-4-Dentyl-5-p.yrrolin-nydrochJ.orid (etwa 45,H g) , hergestellt nach dem Veri'anren von beispiel 4_t wird in etwa j5üt) ml Wasser gelöst. Plan gibt aie erhaltene Lösung im Wasserstoffcyclus uurch eine Kolonne, die mit einem kationiscnen Ionenaustauscher harz gefüllt ist. aus eier Kolonne wird eir-e basische Lösung eluiert, aie man zur Trocitne eindampft. Der erhaltene Rückstand konnte als 2-Carboxy-4-p^cintyl-5-p.yrrolin identifiziert werden.

Analyse für Ο^ϋ^,,ΝΟ^

ßerecnnet: C 65,54; H 9,5?·

Gefunden: C 64,48; h 9,15.

Wie schon weiter oben beschrieben wurde, iyt das erfindungsgeiüäiie Verfahren äußerst nützlich zur Her stellung von 4-Alkylprolinen. Diese Verbindungen dienen als AusgangsproduKte zur Herstellung von 4-Alkvlhygrünsauren , die wiederum Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Antibiotika des Lincomycin-Tyus darstellen.

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BAD ORIGINAL

Die Umwandlung von 4-Alkylprolinen in 4-Alkylhygrin säuren kann aurch Alkylierung von 4-Alkylprolinen mit Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart eines-Palla dium-auf-Kohle-Katalysators bewirkt werden.

Zur Herstellung dieser Antibiotika setzt man gemäß der U.S.-Patentschrift 3.096.912 z.B. die 4-Alkylhy^rinsäure mit Aminozuckern um.

Außerdem kann man die 4-Alkylhygrinsäuren in die ent3preohenaen Amiae überführen_f auκ welchen es möglich ist, mit Alkylhalogeniden die quatern'iren Απηι ο nium salze herzustellen. Die letzteren »teilen elektrisch leit fähige Hetzmittel dar unu können zur Herstellung von eleKtrokardiographi rchen Gelees verwendet

Die 4-A3kyl-d-pyrroline, 4-Alkvl-4-t;vrroline und 4-Alkylpyrrolidine, wie schon weit«r oben erwähnt wurde, sind nützliche Verbindungen, um die entsprechenden 4-Alkylproline herausteilen.

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BAD

Claims

Patentansprüchet

[Iy Verfahren zur Herstellung von 4-Alkylprolinen und deren Saureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, da(3 man ein 2-Alkylacrolein mit einem Dialkyl-N-alkanoylamidomolonat u:nsetzt, das dabei erhaltene 4-Alkylpyrrofe lidin in einem inerten, nicht wässrigen Lösungsmittel mit

eimern sauren Mittel dehydratisiert und die dabei erhaltenen 4-Alkvl-4-uyrroline in beliebiger Reihenfolge hydrolysiert, decarboxyliert und katalytisch hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dai3 aie Dehydratisierung bei Zimmertemperatur durchgefünrt wird.
y. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, <xix\i man aie Hydrolyse und decarboxylierung mit einer starten, nir:htoxydierena^n Säure bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische durchführt.
4. V»rfahreri nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, aaß ~an die katalytische Hyarierung mit Wasserstoff in Gegenwart einr^r wirksamen Menge eines Hydrierungs katalysator^ bei Zimmertemperatur una bei einem Druck von 1 ois 2 Atii-cRpn^iren durchführt.
5. Ve^r'ahren nach Ansr.ruch 1, dadurch gekennzeichnet, daü ::an nacn der Dehydratisierung das im Reaktions gemisch vornanaene Lösungsmittel vor Beginn der Hydrolyse,

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BAO ORIGINAL

Decarboxylierung und katalytisehen Hydrierung.
6. "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 4-Alkvl-4-pyrroline zuerst hydrolysiert und decarboxyliert und anschließend katalytisch hydriert,
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß. man entsprechende 4<-Alkyl-4~pyrroline zuerst katalytisch hydriert und anschließend hydrolysiert ^ und de carboxyliert. · · l|

Für: The Up,lohn Company

Rechtsanwalt

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