DE2508947A1 - Verfahren zur herstellung von 4-oxo-hexahydro-pyrazinoisochinolinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-oxo-hexahydro-pyrazinoisochinolinderivatenInfo
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Description
Merck Patent Gesellschaft · 26. Februar 1975
mit beschränkter Haftung Darmstadt
Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo~hexahydro-pyrazinoisochinolinclerivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-hexahydro-pyrazinoisoehinolinderivaten der allgemeinen
Formel I,
>4
worin R2, R5 und R^ jeweils H oder Methyl
und jew<
üethoxy
R5 und R6 jeweils H, Methyl oder
bedeuten,
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2503947
sowie von ihren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen.
Diese Verbindungen können durch Acylierung in die entsprechenden 2-Acyl-4-oxo~1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]isochinoline
mit anthelmintischer Wirksamkeit umgewandelt werden und sind somit wichtige Zwischenprodukte.
Die Verbindungen der Formel I haben auch selbst günstige pharmakologische Eigenschaften; sie sind z.B. als Anthelmintica
wirksam.
In der DT-OS 23 31 713 ist ein zweistufiges Verfahren zur
Herstellung des 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]isochinolins
beschrieben, das von 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin
ausgeht. Bei diesem Verfahren wird in der ersten Reaktionsstufe der Benzoylrest durch Hydrolyse abgespalten, gleichzeitig
aber auch der Lactamring aufgespalten, so daß das N-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl»1-methyl)-glycin entsteht.
Der Lactamring wird anschließend in der zweiten Reaktionsstufe durch Erhitzen wieder geschlosssen.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein rationelleres Verfahren zur Herstellung des 4-0xo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolins
und seiner Derivate der Formel I aufzufinden.
Es wurde gefunden, daß man die gewünschten Verbindungen der Formel I unerwarteterweise in einem einstufigen Verfahren
erhalten "kann, wenn man ein 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoehinolin
der allgemeinen Formel II,
609837/Q94Q
2 B u - η 4 7
II
worin R
H, einen geradkettigen oder verzweigten
aliphatischen Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen
oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach.durch Alkyl oder Alkoxy
mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder durch Halogen substituierten Phenylrest
bedeutet,
mit einer sauerstoffhaltigen Säure des fünfwertigen Phosphors
oder des sechswertigen Schwefels oder einem sauren SaIa dieser
Säuren hydrolysiert.
Dieser Reaktionsverlauf war nicht zu erwarten· Is mußte vielmehr
angenommen werden, daß sich, der Lactame ing auch bei Verwendung
der erfindungsgemäßen Reagentien gleichzeitig mit der Abspaltung der Acy!gruppe öffnet. So waren als Produkte
der Hydrolyse die entsprechenden bicyclischen 1-Carboxymethyl aminomethy 1-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivate
zu erwarten oder Mischungen davon mit Verbindungen der Formel I und/oder mit Ausgangsmaterialien der Formel II. Demgegenüber
verläuft die erfindungsgemäße Hydrolyse in eindeutiger Reaktion und liefert die Verbindungen der Formel I in
hohen Ausbeuten.
609837/09A0
ORIGINAL INSPECTED
250PM47
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein neues
vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-hexahydro-4H-pyrazino-isochinolinen
der Formel I, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der
o"ben gekennzeichneten Formel II lait einer sauerstoff haltigen
Säure des fünfwertigen Phosphors oder des seehswertigen
Schwefels oder einem sauren Salz dieser Säuren hydrolysiert.
Die Verbindungen.^ der Formeln I und II umfassen jeweils
sowohl das Raceraat als auch die optischen Isomeren* So
kann z.B. der linksdrehende Antipode des 2-Benzoyl- oder
2-Acetyl-4~oxo~1,2,39 6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]-isochinolins
nach dem Verfahren der Erfindung in das linksdrehende 4-Oxo-i, 2,3,6,7,11b-hcxahydro~4H~ijyrazino[2,1-a]~
isochinolin umgewandelt werden.
Unter den Verfahrensprodukten der Formel I sind diejenigen bevorzugt, in denen E , RJ und R H und R oder R jeweils
H oder Methyl bedeuten.
Der Rest R in der Formel II bedeutet bevorzugt geradkettiges
aliphatisches Alkyl mit 1-3 C-Atomen (insbesondere Methyl)
oder Phenyl. R kann jedoch u.a. auch H, geradkettiges aliphatisches
Alkyl mit 4 oder 5 C-Atomen, verzweigtes aliphatisches Alkyl mit 3-5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls
ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest, so vor allem o-, m- oder p-Tolyl, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenylj
o-, m- oder p-Methoxyphenyl, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl
oder 2,4,6- oder 3,4,5-Triraethoxyphenyl
bedeuten. Falls R für einen durch Halogen substituierten Phenylrest steht, sind Fluor- und Chlorphenyl bevorzugt,
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250HHA7
z.B. o~, m- oder p-Fluorphenyl, ο-, m- oder p-Chlorphenyl,
ferner auch z.B. 2,4-Mfluorphenyl oder 2,4-Mchlorphenyl.
Als sauerstoffhaltige Säuren des fünfwertigen Phosphors oder des sechswertigen Schwefels kommen z.B. Orthophosphorsäure
H-PO., Diphosphorsäure Η.ΡρΟγ, die wasserarmeren Polyphosphorsäuren
(HPO-,) (n>2) sowie die Metaphosphorsäuren H^P7Oq und Η,Ρ,Ο,,ρ, Schwefelsäure HpSO7, und Diccbwefelsäure
H2SpO7 in Betracht. Unter diesen Säuren ist die Orthojjhosphorsäure,
z.B. 50 - 100 foige, insbesondere 85 - 100 $ige
Phosphorsäure bevorzugt. Unter den Schwefelsäuren, eignen
sich "bevorzugt konzentriertere Schwefelsäurelösungen, z.B. 90 - 100 fiige, insbesondere 98 jäige Schv/efelsäure. Als
saure Salze der genannten Säuren können "bevorzugt die Alkalimetallsalze Verwendung finden, so z.B. diejenigen
des Natriums, Kaliums oder Lithiums. Besonders geeignet sind die primären Phosphate ilaHpPO, oder KHpPO^, Fatriunhydrogensulfat
und insbesondere Kaljgpihydrogensulfot.
Zweckmäßig wird das Ausgangestsrisl vor der Hgεktion fein
gepulvert, und die Reaktionsraischung wird gut gerührt und/
oder kräftig gekocht. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit äquimolaren Säuremengen oder mit einera geringen Säureüberschuß
durchgeführt; jedoch können auch größere Säuremengen eingesetzt werden. - Die Umsetzung verläuft bevorzugt in
Gegenwart von Wasser. Es lassen sich auch wässerig-alkoholische Lösungen verwenden, wobei sich als Alkohole hauptsächlich
Methanol und Äthanol eignen.
609837/09A0
ORIGINAL INSPcCTEÖ
Bevorzugt wird "bei Normaldruck gearbeitet. Zur Schonung
der Substanzen ist es jedoch auch möglich, die Umsetzung bei vermindertem Druck, z.B, bei etwa 2-25 Torr, durchzuführen,
insbesondere wenn hochkonzentrierte Säure verwendet und/oder wenn bei höheren Temperaturen gearbeitet
wird. Die freiwerdende Säure der Formel R GOOH kann nach dieser Reaktionsvariante leicht durch Destillation oder
Sublimation aus dem Reaktionsgemisch entfernt v/erden. Dadurch verschiebt sich das chemische Gleichgewicht zugunsten
der Verfahrensprodukte der Formel I.
Temperatur und Zeit können in weiten Grenzen variiert werden. Bei Verwendung von Phosphorsäuren liegen die Reaktionstemperaturen etwa zwischen 80 und 200°, vorzugsweise
zwischen 100 und 150°. Bach etwa 0,5 bis 72, vorzugsweise 2 bis 48 Stunden, ist die Umsetzung beendet. ¥ird Schwefelsäure
eingesetzt, so hält man die Temperaturen zweckmäßig zwischen 80 und 150 , bevorzugt bei etwa 100° und
läßt etwa 2-6, bevorzugt etwa 5 Stunden lang reagieren.
Die Umsetzung läßt sich auch mit den sauren Salzen der genannten
Säuren durchführen. Auch hierbei kann in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung gearbeitet werden.
Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen etwa 20 und 100°, bevorzugt zwischen 80 und 100°. Die Reaktionszeiten
schwanken - je nach Temperatur - zwischen 10 Minuten und 3 Tagen, liegen gewöhnlich aber bei etwa 10 bis
15 Stunden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch Behandeln mit einer Säure, insbesondere einer physiologisch
unbedenklichen Säure, in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden, z.B. in ihre Hydrochloride, Sulfate, Citrate,
Methansulfonate usw.
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Man erwärmt 1,5 g 2-Benzoyl-4~oxo-1,2,3,697»11l)-'hexahyclro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin
mit 1 g 98 $iger Phosphorsäure 2 Tage auf 100°. Das Reaktionsgeraiseh. wird in Yasser
aufgenommen und mit Chloroform gewaschen. Anschließend wird die wässerige Lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform
ausgeschüttelt. Die Chloroforcilösung wird über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Mach der Zugabe von
Äther kristallisiert 4~0xo-1,2,3,6,7,1Ib-hexahydro-4H-pyrasino[2,1-a]isochinolin
aus; P. 119 - 120°; Ausbeute 92 #. Hydrobromid, P. 201°.
Die gleiche Reaktion läßt sich durchführen, indem man das
Ausgangsisaterial mit 98 $iger Phosphorsäure 2 Stunden auf
150° erwärmt.
Man erwärmt 4 g 2-(3,4J5-Triinethoxy'bGnsoyl)-4-oxo-6--transmethyl-1,2,3,6,7,11"b-hexahydro-4H-pyrasino[
2,1 -a ] isochinolin (herstellbar aus 1-Cyan-2-(3j4s5~trir3etiio;cjl)enzoyl)-1,2-dihydroisochinolin
durch Hydrierung, ansciilieSende ümsetsung
mit Chloracetylchlorid und Ringschluß des entstandenen
1—[(3»4,5-Trimethoxybenzoyl)-aminomethyl]-2-cüloracetyi-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins
mit Kaliffia-tert.-butylat)
und 5 g 98 ^ige Phosphorsäure 12 Stunden auf 100° und nimmt
nach Abkühlen in 100 ml Wasser auf. Es wird mit Chloroform
gewaschen, die wässerige Phase wird alkalisch gemacht und anschließend mit Chloroform extrahiert. Mach Trocknen der
vereinten Chloroformauszüge mit Natriumsulfat und Eindampfen
erhält man 4-0xo-6-trans-methyl-1,2,3,6,7,1113-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin,
P. 135 - 136°, in 92 Ausbeute (aus Athylacetat).
609837/03A0
ORIGINAL IMSPECTED
Analog Beispiel 1 -wird aus 1,5 g (-)-2-Benzoyl~4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[
2,1~a]isochinolin und 1 g 98 ^iger Phosphorsäure das (-)-4-0xo~1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin
erhalten; Έ. 120°, [a]p0= -306° (in Äthanol).
Das Ausgangsmaterial ist herstellbar aus (i)-1-Cyan~2-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoehinolin
durch Hydrierung in Gegenwart von Rancy-Nickel, optische Spaltung des erhaltenen
(i) —IT— (1, 2,3,4-Tetrahydro-isochinolin--1--?iiethyl)-~
benzamide mit ( + )-1,re in säure, Umsetzung des (+)-Antipoden
([α]·η = +27,0 ) mit Chloracetylchlorid und intramolekularen
Ringschluß des erhaltenen ( + )-lT-(2-Chloracetyl-1 , 2, 3,4-tetrahydroisochinolin-1-methyl)-"benzainiäs
in Gegenwart von Butyllithiuto.
!Beispiel 4
Man erhitzt 146 g 2-Bensoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin
und 153 g 89 folge Phosphorsäure
und rührt, wenn die Mischung flüssig geworden ist, 48 Stunden "bei 120°. Die abgekühlte Mischung wird in 2 1
Wasser aufgenommen und mit Chloroform ausgeschüttelt. Anschließend wird die wässerige Phase mit konzentrierter
Natronlauge auf pH 12 eingestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt.
Die vereinten Chloroformlösungen werden über natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gereinigt und
eingedampft. Man erhält 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin
vom P. 119 - 120°;
Ausbeute: 98,5 %.
09837/09A0
ORIGINAL INSPECTED
25MM47
Analog werden aus den entsprechenden ringsubstituierten
2-Benzoy1-4-OXO-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H~pyrazino[2,1-a]-isochinolinen
durch Hydrolyse mit 89 ^iger Phosphorsäure
die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-Oxo-ö-cis-raethyl-1,2,3,6,7,1 1b~hexahydro-4H-pyrazino-
[2,-1-a]isochinolin, F. 119 - 120°
4-Oxo~6~trans-methy1-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]isochinolin,
i\ 135 - 136°.
Man erhitzt 12,2 g 2-Acetyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin
(herstellbar aus 1-Cyan-2-acetyl-1,2-dihydroisochinolin
durch Hydrierung, anschließende Umsetzung mit Chloracetylchlorid und Ringschluß
des entstandenen i-Acetylaiainomethyl-2-chloracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins
mit Kalium-tert.-butylat)
und 7,3 g 89 ?iige Phosphorsäure auf 120° und rührt 8
Stunden bei der gleichen Temperatur. Die abgekühlte Mischung wird in Wasser aufgenommen und mit Chloroform
gewaschen. Die v»'ässerige Phase wird darauf mit konzentrierter Natronlauge auf pH 12 eingestellt und mit Chloroform
ausgeschüttelt. Die vereinten Chloroformauszüge werden über ITa tr ium s ulf at getrocknet und eingedampft. Man erhält
4-Oxo-i,2,5,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin
vom Έ. 119 - 120°; Ausbeute: 93 #.
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ORIGINAL INSPECTID
250M47
- ίο -
Man erwärmt 1,5 g 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin
mit 1 g 98- $iger Schwefelsäure 5 Stunden auf 100°. Die Aufarbeitung
erfolgt analog Beispiel 1. Man erhält 4-0xo-1,2,3,6
j 7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin;
F. 119 - 120° (aus Benzol); Ausbeute: 87 £.
Man kocht 1 g 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin
mit 20 ml konzentrierter Kaliumhydrogensulfatlösung 48 Stunden. Die Lösung wird anschließend mit Chloroform extrahiert, die organische
Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
Man erhält 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-ajisochinolin
vom I'. 119 - 120°; Ausbeute: 91 $.
Beispiel 8 (Yerwendungsbeispiel)
Zu 5 g 4-0xo-6-trans-methyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin
(hergestellt nach Beispiel 2) und 6 ml Triethylamin in 100 ml Chloroform gibt man 5,5 g
3-Mtrobenzoylchlorid in 100 ml Chloroform, wobei die
Temperatur auf 50 ansteigt. Nach 1 Stunde setzt man Wasser zu, extrahiert mit Chloroform, wäscht den Chloroformauszug
mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält 2-(3-Nitrobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin,
P. 90 - 92°.
609837/0940
. ORIGINAL
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von 4-Oxo-hexahydro~4H-pyrazinoisochinolinen der allgemeinen Formel I,worin R2, R5 undR5 und R6jeweils H oder Methyl und' jeweils H, Methyl oder Methoxy"bedeuten,sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,IIworin R H, einen geradkettigen oder verzweigtenaliphatischen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder durch Halogen substituierten Phenylrest bedeutet,mit einer sauerstoffhaltigen Säure des fünfwertigen Phosphors oder des sechswertigen Schwefels oder einem sauren Salz dieser Säuren hydrolysiert.6 09837/0940 /'
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