DE19950311A1 - Die Verwendung von Trockenstopfen zur Erhöhung der Lagerstabilität von Ultraschallkontrastmitteln - Google Patents
Die Verwendung von Trockenstopfen zur Erhöhung der Lagerstabilität von UltraschallkontrastmittelnInfo
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Trockenstopfen zur Erhöhung der Lagerstabilität von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Mikropartikeln. Die Mikropartikel können dabei aus einem Gemisch aus einer halbfesten, flüssigen oder festen grenzflächenaktiven Substanz und eines nicht grenzflächenaktiven Feststoffes bestehen. Die erfindungsgemäß verwendeten Trockenstopfen sind Injektionsstopfen, die durch Einbettung eines Trockenmittels in die Stopfenmasse in der Lage sind, Wasser fest zu binden.
Description
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Trockenstopfen zur
Erhöhung der Lagerstabilität von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von
Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Mikropartikeln. Die
Mikropartikel können dabei aus einem Gemisch aus einer halbfesten, flüssigen
oder festen grenzflächenaktiven Substanz und eines nicht grenzflächenaktiven
Feststoffes bestehen.
Trockenstopfen im Sinne des Patentes sind Injektionsstopfen, die durch
Einbettung eines Trockenmittels in die Stopfenmasse in der Lage sind, Wasser
fest zu binden. Unter "Wasser fest binden" wird eine Bindung verstanden, bei
der die Bindungswärme größer als 5 KJ/mol, bevorzugt größer 50 KJ/mol
Wasser beträgt.
Parenteralia im allgemeinen und Ultraschallkontrastmittel zur intravenösen
Applikation im speziellen sind Arzneiformen, an die hohe Anforderungen gestellt
werden. Das Primärbehältnis muß dabei unter anderem sicherstellen, daß
jegliche Kontamination des Produktes vermieden wird.
Für zahlreiche Parenteralia ist vor allen die Kontamination mit Wasser von
außen zu vermeiden. Wasser kann dabei für eine physikalische,
mikrobiologische und/oder chemische Instabilität des Produktes verantwortlich
sein.
Beispielsweise kommt es bei vielen Lyophilisaten und sprühgetrockneten
Produkten lagerungsabhängig zu einer Veränderung der spezifischen
Oberfläche und/oder des Kristallinitätsgrades. Auch die biologische Aktivität
vieler Proteine ist stark abhängig von dem Wassergehalt des Produktes.
Der Stand der Technik für Injektionsflaschen beschreibt vor allem Stopfen, die
durch eine wasserdichte Beschichtung als Diffusionsbarriere die Kontamination
mit Feuchtigkeit von außen verhindern. Derartige Stopfen sind nicht in der Lage,
Wasser fest zu binden.
Bekannt sind beispielsweise Stopfen, die vollständig oder partiell mit
Polytetrafluorethylen (Teflon®, Fluorotec®) beschichtet sind.
Für feuchteempfindliche Produkte, die mehrfach geöffnet und verschlossen
werden müssen, werden im Stand der Technik verschiedenartige Stopfen mit
feuchtigkeitsbindenden Eigenschaften beschrieben. So beschreibt
beispielsweise die EP 0290920 B1 für Teststreifen zur Analyse von
Körperflüssigkeiten einen Stopfen, der eine Trockenmittelzelle enthält.
Derartig aufgebaute Stopfen sind allerdings für Injektionsflaschen nicht
geeignet.
Ein grundsätzlich anderes Prinzip beschreibt die WO 97/29151. Die dort
beschriebenen Gummimassen können durch die Einbettung eines
Trockenmittels Wasser fest binden, d. h. die Bindungswärme ist größer als
5 KJ/mol Wasser. Das gebundene Wasser ist dabei nicht mehr frei beweglich.
Aus diesen Massen lassen sich Trockenstopfen herstellen.
Die in vivo-Effektivität von vielen Parenteralia, insbesondere von parenteralen
Ultraschallkontrastmitteln kann vor allem bei unsachgemäßer Lagerung
abhängig von Temperatur und Zeit abnehmen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, die Lagerstabilität von Parenteralia,
insbesondere von parenteralen Ultraschallkontrastmitteln zu verbessern.
Insbesondere sollte das Risiko einer lagerungsabhängigen Abnahme der in
vivo-Effektivität reduziert werden.
Die Aufgabe der Erfindung wird durch die Verwendung von Trockenstopfen
gelöst.
Es wurde gefunden, daß überraschenderweise die Lagerstabilität von
Ultraschallkontrastmitteln für die parenterale Applikation erhöht werden kann,
wenn das entsprechende Vial mit einem Trockenstopfen verschlossen ist.
Dies ist überraschend, da die Stopfenart keinen Einfluß auf die Veränderung der
Wassergehalte der Ultraschallkontrastmittel besitzt. Mit anderen Worten der
Wassergehalt des Ultraschallkontrastmittels verändert sich während der
Lagerung unabhängig von der Stopfenart. Dieser sinkt in der Regel in einer
Stresslagerung geringfügig ab, um dann relativ konstante Werte anzunehmen.
Außerdem weisen Ultraschallkontrastmittel beispielsweise aus Gasbläschen
und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0365 467 B1 lediglich
einen sehr geringen Wassergehalt zwischen 0,04 und 0,12 Massenprozent
bezogen auf die Masse an Ultraschallkontrastmittel auf.
Des weiteren werden parenterale Ultraschallkontrastmittel, insbesondere zur
intravenösen Applikation, aus Sterilitätsgründen nicht mehrfach geöffnet und
verschlossen. Die Verwendung eines Trockenstopfens schien daher nicht
erforderlich, zumal die Verhinderung einer Kontamination mit Wasser von
außen einfach durch eine wasserdichte Beschichtung realisiert werden kann.
Insgesamt ist es daher überraschend, daß die Lagerstabilität von
Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus
Gasbläschen und Mikropartikeln durch den Einsatz von Trockenstopfen positiv
beeinflußt werden kann.
Ein Maß für die Effektivität von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und
Mikropartikeln ist die spezifische Oberfläche. Eine Oberflächenreduktion ist mit
einer Änderung der Blasenpopulation verbunden und verursacht bei
Stresslagerung eine Verminderung der in-vivo Effektivität.
Standardmäßig werden die abgefüllten Vials mit Stopfen verschlossen, die
keinen Eintritt von Feuchtigkeit in das Vial erlauben.
Mit diesem Vorgehen kann eine ausreichende, wenn auch unter
Stressbedingungen nicht optimale Lagerstabilität erreicht werden.
Geeignete handelsübliche Stopfen sind hierfür beispielsweise Stopfen aus
Chlorbutylkautschuk (Fluorotec®) oder Brombutylkautschuk, aus Naturkautschuk
oder Silikonkautschuk mit innseitigem PTFE-Coating.
Wie oben beschrieben, wurde gefunden, daß überraschenderweise durch die
Verwendung spezieller Trockenstopfen die Lagerstabilität von
Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln, die
Gasbläschen und Mikropartikel enthalten, erhöht werden kann. Die Mikropartikel
können dabei eine halbfeste, flüssige oder feste grenzflächenaktive Substanz
und/oder einen nicht grenzflächenaktiven Feststoff enthalten.
Ein vorteilhafter Effekt auf die Lagerungsstabilität ist vor allem bei
Ultraschallkontrastmitteln gemäß EP 0365 467 B1 gefunden worden. Die
Mikropartikel der hier beschriebenen Ultraschallkontrastmittel enthalten als nicht
grenzflächenaktiven Feststoff Galaktose, Fructose, Glucose, Lactose und/oder
α-Cyclodextrin und/oder als Fettsäure Myristin-, Palmitin-, Stearin- und/oder
Arachinsäure.
Besonders vorteilhaft ist die Verwendung der erfindungsgemäßen
Trockenstopfen bei Ultraschallkontrastmitteln, die Mikropartikel aus Galaktose
und Palmitinsäure enthalten (z. B. Levovist®).
Obwohl die Stopfenart keinen Einfluß auf den Wassergehalt des
Ultraschallkontrastmittels besitzt, sind überraschenderweise aber große
Unterschiede in der spezifischen Oberfläche des Granulats zu erkennen, die
wesentlich für die blasenbildenden Eigenschaften und damit die
Kontrasteffektivität verantwortlich ist. Während bei der mit Trockenstopfen
verschlossenen Vials keine oder nur eine geringfügige Änderung der Oberfläche
zu verzeichnen ist, ist bei den standardmäßig verschlossenen Vials ein
Flächeverlust von bis zu 25% zu beobachten.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Trockenstopfen als Packmittel kann
die Veränderung der spezifischen Oberfläche stark verlangsamen bzw. sogar
verhindern.
Dadurch kann die Lagerungsstabilität von Ultraschallkontrastmitteln aus
Gasbläschen und Mikropartikeln stark verbessert werden.
Erfindungsgemäß verwendete Trockenstopfen sind dabei Stopfen, in deren
Stopfenmasse ein Trockenmittel eingebettet ist.
Die Stopfenmasse kann dabei sein:
natürlicher oder synthetischer Kautschuk (Poly(isopren)), Butylkautschuk (Poly(isobutylenisopren)), Halobutylkautschuk (halogeniertes Poly(isobutylen)), Poly(ethylenpropylen-diene)kautschuk, Silikonkautschuk (Poly(dimethylsiloxane)) oder Poly(butadien-acrylnitril)kautschuk besteht, in der ein Trockenmittel eingebettet ist. Bevorzugte Stopfenmassen sind chlorierter und bromierter Butylkautschuk (Chlorbutylkautschuk bzw. Brombutylkautschuk).
natürlicher oder synthetischer Kautschuk (Poly(isopren)), Butylkautschuk (Poly(isobutylenisopren)), Halobutylkautschuk (halogeniertes Poly(isobutylen)), Poly(ethylenpropylen-diene)kautschuk, Silikonkautschuk (Poly(dimethylsiloxane)) oder Poly(butadien-acrylnitril)kautschuk besteht, in der ein Trockenmittel eingebettet ist. Bevorzugte Stopfenmassen sind chlorierter und bromierter Butylkautschuk (Chlorbutylkautschuk bzw. Brombutylkautschuk).
Mögliche einbettbare Trockenmittel sind:
Molekularsiebe, Silikagel und Erdalkalioxide wie Magnesium, Barium- und Calciumoxid. Bevorzugt eingebettet werden Molekularsiebe vom Zeolith-Typ. Besonders bevorzugt sind Aluminiumsilikat-Zeolithe.
Molekularsiebe, Silikagel und Erdalkalioxide wie Magnesium, Barium- und Calciumoxid. Bevorzugt eingebettet werden Molekularsiebe vom Zeolith-Typ. Besonders bevorzugt sind Aluminiumsilikat-Zeolithe.
Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugter Stopfen besteht aus
Chlorbutylkautschuk, in dem ein Aluminiumsilikatzeolith von 4 bis 15 Å
eingebettet ist (LyoDry®, Fa. West Company).
Im übrigen können die erfindungsgemäß verwendeten Stopfen auch für andere
Parenteralia vorteilhaft verwendet werden.
Der Erfindungsgegenstand soll anhand der folgenden Beispiele erläutert
werden, ohne ihn darauf zu beschränken:
Es wird der Einfluß eines für Parenteralia handelsüblichen, mit PFTE
beschichteten Stopfens (Fluorotec®, Fa. West Company) und eines
erfindungsgemäß verwendeten Trockenstopfens (LyoDry®, Fa. West Company)
auf den Wassergehalt der Probe untersucht.
Es wird eine Charge eines Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und
Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0365 467 B1 untersucht.
Die Trockenstopfen werden vor Verwendung eine Stunde bei 105°C im
Trockenschrank aktiviert und nach der Aktivierung sofort verwendet. Die
Stopfen der Vials der verwendeten Charge werden entfernt und die Vials sofort
mit dem neuen Trockenstopfen verschlossen.
Es werden jeweils Vials mit herkömmlichen Fluorotec®-Stopfen und mit
erfindungsgemäßen Trockenstopfen bei 40°C über einen Zeitraum von
4 Wochen stressgelagert.
Wöchentlich wird der Wassergehalt mit dem Messgerät Aquasolid der Firma
Gerhardt Analysentechnik bestimmt (Abb. 1). Die Messdauer betrug 30 min bei
110°C und einem Stickstofffluß von 10 l/h (n = 2, Einwaage ca. 600 mg). Der
trockene Stickstoff wird dabei in zwei Trockentürmen nachgetrocknet und über
die Probe geleitet. Das desorbierte Wasser wird zur Sicherheit durch zwei
Messzellen geleitet, um alle Wasserspuren zu detektieren.
Die Werte in Tabelle 1 zeigen, daß die Art des Stopfens keinen Einfluß auf den
Wassergehalt der Probe besitzt.
Der Wassergehalt von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und
Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0365 467 B1 im Granulat ist
bei Verwendung von Trockenstopfen (0.065%) nicht verschieden zu einer
Verwendung von Fluorotec®-Stopfen (0.065%).
Es werden ca. 2.5 g eines Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und
Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0365 467 B1 in BET
Probengläser (Coulter) eingewogen und anschließend 1 h bei 40°C und
0.01 mbar entgast. Von den Proben wird mit einem Coulter SA3100 eine
Stickstoffadsorptionsisotherme bei 77 K nach einem volumetrischen Prinzip
aufgenommen. Die Auswertung erfolgt unter Anwendung des BET-Models.
In Tabelle 2 ist die Änderung der spezifischen Oberfläche mehrerer Chargen für
unterschiedliche Stopfen wiedergegeben.
Die spezifische Oberfläche von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und
Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0365 467 B1 nimmt bei
Lagerung unter Verwendung des Fluorotec®-Stopfens um bis zu 25% ab.
Eine lagerungsbedingte Oberflächenreduktion bei Verwendung eines
Fluorotec®-Stopfens kann durch den Austausch gegen den erfindungsgemäßen
Stopfen stark herabgesetzt werden.
Claims (12)
1. Verwendung von Trockenstopfen zum Verschließen von Vials, dadurch
gekennzeichnet, daß die Vials Ultraschallkontrastmittel für die parenterale
Applikation enthalten.
2. Verwendung von Trockenstopfen zum Verschließen von Vials nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ultraschallkontrastmittel
Gasbläschen und/oder Mikropartikel enthalten.
3. Verwendung von Trockenstopfen zum Verschließen von Vials nach
Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel eine halbfeste,
flüssige oder feste grenzflächenaktive Substanz und/oder einen nicht
grenzflächenaktiven Feststoff enthalten.
4. Verwendung von Trockenstopfen zum Verschließen von Vials nach
Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel als nicht
grenzflächenaktiven Feststoff Galaktose, Fructose, Glucose, Lactose
und/oder α-Cyclodextrin und/oder als Fettsäure Myristin-, Palmitin-, Stearin-
und/oder Arachinsäure enthalten.
5. Verwendung von Trockenstopfen zum Verschließen von Vials nach
Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel Galaktose und
Palmitinsäure enthalten.
6. Verwendung von Trockenstopfen nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß die Stopfenmasse aus natürlichem oder
synthetischem Kautschuk (Poly(isopren)), Butylkautschuk (Poly(isobutylen
isopren)), Halobutylkautschuk (halogeniertes Poly(isobutylen)), Poly(ethylen
propylen-diene)kautschuk, Silikonkautschuk (Poly(dimethylsiloxane)) oder
Poly(butadien-acrylnitril)kautschuk besteht.
7. Verwendung von Trockenstopfen nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß als Trockenmittel ein Molekularsieb, Silikagel
und/oder ein Erdalkalioxid in die Stopfenmasse eingebettet ist.
8. Verwendung von Trockenstopfen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß die Stopfenmasse aus Chlor- oder
Brombutylkautschuk besteht.
9. Verwendung von Trockenstopfen gemäß Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß die Stopfenmasse aus Chlorbutylkautschuk besteht, in
der ein Molekularsieb als Trockenmittel eingebettet ist.
10. Verwendung von Trockenstopfen nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß die Stopfenmasse aus Chlorbutylkautschuk besteht, in
der ein Zeolith als Trockenmittel eingebettet ist.
11. Verwendung von Trockenstopfen nach Anspruch 10, dadurch
gekennzeichnet, daß die Stopfenmasse aus Chlorbutylkautschuk besteht, in
der ein Aluminiumsilikatzeolith als Trockenmittel eingebettet ist.
12. Verwendung von Trockenstopfen nach Anspruch 11, dadurch
gekennzeichnet, daß die Stopfenmasse aus Chlorbutylkautschuk besteht, in
der ein Aluminiumsilikatzeolith 4 bis 15 Å als Trockenmittel eingebettet ist.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999150311 DE19950311A1 (de) | 1999-10-13 | 1999-10-13 | Die Verwendung von Trockenstopfen zur Erhöhung der Lagerstabilität von Ultraschallkontrastmitteln |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999150311 DE19950311A1 (de) | 1999-10-13 | 1999-10-13 | Die Verwendung von Trockenstopfen zur Erhöhung der Lagerstabilität von Ultraschallkontrastmitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19950311A1 true DE19950311A1 (de) | 2001-04-19 |
Family
ID=7926147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1999150311 Ceased DE19950311A1 (de) | 1999-10-13 | 1999-10-13 | Die Verwendung von Trockenstopfen zur Erhöhung der Lagerstabilität von Ultraschallkontrastmitteln |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19950311A1 (de) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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