DE19950311A1 - Stable storage of parenteral ultrasonic contrast agent formulation, using vial closed with dry stopper to prevent reduction of in vivo effectiveness - Google Patents
Stable storage of parenteral ultrasonic contrast agent formulation, using vial closed with dry stopper to prevent reduction of in vivo effectivenessInfo
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Abstract
Description
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Trockenstopfen zur Erhöhung der Lagerstabilität von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Mikropartikeln. Die Mikropartikel können dabei aus einem Gemisch aus einer halbfesten, flüssigen oder festen grenzflächenaktiven Substanz und eines nicht grenzflächenaktiven Feststoffes bestehen.The invention relates to the use of dry plugs for Increasing the storage stability of ultrasound contrast media, especially of Ultrasound contrast media made of gas bubbles and microparticles. The Microparticles can consist of a mixture of a semi-solid, liquid or solid surfactant and a non-surfactant Solid exist.
Trockenstopfen im Sinne des Patentes sind Injektionsstopfen, die durch Einbettung eines Trockenmittels in die Stopfenmasse in der Lage sind, Wasser fest zu binden. Unter "Wasser fest binden" wird eine Bindung verstanden, bei der die Bindungswärme größer als 5 KJ/mol, bevorzugt größer 50 KJ/mol Wasser beträgt.Dry plugs in the sense of the patent are injection plugs that are caused by Embedding a desiccant in the stopper mass are capable of water tie tight. "Binding water firmly" is understood to mean a binding, at the heat of binding greater than 5 KJ / mol, preferably greater than 50 KJ / mol Water is.
Parenteralia im allgemeinen und Ultraschallkontrastmittel zur intravenösen Applikation im speziellen sind Arzneiformen, an die hohe Anforderungen gestellt werden. Das Primärbehältnis muß dabei unter anderem sicherstellen, daß jegliche Kontamination des Produktes vermieden wird.Parenterals in general and ultrasound contrast media for intravenous Application in particular are pharmaceutical forms that have high requirements become. The primary container must ensure, among other things, that any contamination of the product is avoided.
Für zahlreiche Parenteralia ist vor allen die Kontamination mit Wasser von außen zu vermeiden. Wasser kann dabei für eine physikalische, mikrobiologische und/oder chemische Instabilität des Produktes verantwortlich sein.For numerous parenterals, contamination with water is of particular concern to avoid outside. Water can be used for a physical, microbiological and / or chemical instability of the product his.
Beispielsweise kommt es bei vielen Lyophilisaten und sprühgetrockneten Produkten lagerungsabhängig zu einer Veränderung der spezifischen Oberfläche und/oder des Kristallinitätsgrades. Auch die biologische Aktivität vieler Proteine ist stark abhängig von dem Wassergehalt des Produktes.For example, it occurs with many lyophilisates and spray-dried ones Products depending on storage for a change in the specific Surface and / or the degree of crystallinity. Also the biological activity Many proteins are heavily dependent on the water content of the product.
Der Stand der Technik für Injektionsflaschen beschreibt vor allem Stopfen, die durch eine wasserdichte Beschichtung als Diffusionsbarriere die Kontamination mit Feuchtigkeit von außen verhindern. Derartige Stopfen sind nicht in der Lage, Wasser fest zu binden. The prior art for injection bottles primarily describes stoppers that contamination through a waterproof coating as a diffusion barrier prevent with moisture from outside. Such plugs are unable to To bind water tightly.
Bekannt sind beispielsweise Stopfen, die vollständig oder partiell mit Polytetrafluorethylen (Teflon®, Fluorotec®) beschichtet sind.For example, plugs that are completely or partially with are known Polytetrafluoroethylene (Teflon®, Fluorotec®) are coated.
Für feuchteempfindliche Produkte, die mehrfach geöffnet und verschlossen werden müssen, werden im Stand der Technik verschiedenartige Stopfen mit feuchtigkeitsbindenden Eigenschaften beschrieben. So beschreibt beispielsweise die EP 0290920 B1 für Teststreifen zur Analyse von Körperflüssigkeiten einen Stopfen, der eine Trockenmittelzelle enthält. Derartig aufgebaute Stopfen sind allerdings für Injektionsflaschen nicht geeignet.For moisture-sensitive products that are opened and closed several times must be in the prior art different types of plugs moisture-binding properties described. So describes for example EP 0290920 B1 for test strips for the analysis of Body fluids a stopper that contains a desiccant cell. However, stoppers constructed in this way are not suitable for injection bottles suitable.
Ein grundsätzlich anderes Prinzip beschreibt die WO 97/29151. Die dort beschriebenen Gummimassen können durch die Einbettung eines Trockenmittels Wasser fest binden, d. h. die Bindungswärme ist größer als 5 KJ/mol Wasser. Das gebundene Wasser ist dabei nicht mehr frei beweglich. Aus diesen Massen lassen sich Trockenstopfen herstellen.WO 97/29151 describes a fundamentally different principle. These described rubber compounds can be by embedding a Firmly bind desiccant water, d. H. the binding heat is greater than 5 KJ / mol water. The bound water is no longer free to move. Dry plugs can be produced from these materials.
Die in vivo-Effektivität von vielen Parenteralia, insbesondere von parenteralen Ultraschallkontrastmitteln kann vor allem bei unsachgemäßer Lagerung abhängig von Temperatur und Zeit abnehmen.The in vivo effectiveness of many parenterals, especially parenterals Ultrasound contrast media can be especially with improper storage decrease depending on temperature and time.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, die Lagerstabilität von Parenteralia, insbesondere von parenteralen Ultraschallkontrastmitteln zu verbessern.The object of the present invention was to improve the storage stability of parenterals, especially to improve parenteral ultrasound contrast agents.
Insbesondere sollte das Risiko einer lagerungsabhängigen Abnahme der in vivo-Effektivität reduziert werden.In particular, the risk of a storage - dependent decrease in the vivo effectiveness can be reduced.
Die Aufgabe der Erfindung wird durch die Verwendung von Trockenstopfen gelöst.The object of the invention is achieved by using dry plugs solved.
Es wurde gefunden, daß überraschenderweise die Lagerstabilität von Ultraschallkontrastmitteln für die parenterale Applikation erhöht werden kann, wenn das entsprechende Vial mit einem Trockenstopfen verschlossen ist.It has been found that, surprisingly, the storage stability of Ultrasound contrast media for parenteral administration can be increased, if the corresponding vial is sealed with a dry plug.
Dies ist überraschend, da die Stopfenart keinen Einfluß auf die Veränderung der Wassergehalte der Ultraschallkontrastmittel besitzt. Mit anderen Worten der Wassergehalt des Ultraschallkontrastmittels verändert sich während der Lagerung unabhängig von der Stopfenart. Dieser sinkt in der Regel in einer Stresslagerung geringfügig ab, um dann relativ konstante Werte anzunehmen. This is surprising since the type of stopper does not affect the change in Has water content of the ultrasound contrast medium. In other words the Water content of the ultrasound contrast medium changes during the Storage regardless of the type of stopper. This usually drops in one Stress storage slightly to then take on relatively constant values.
Außerdem weisen Ultraschallkontrastmittel beispielsweise aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0365 467 B1 lediglich einen sehr geringen Wassergehalt zwischen 0,04 und 0,12 Massenprozent bezogen auf die Masse an Ultraschallkontrastmittel auf.In addition, ultrasound contrast media have, for example, gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0365 467 B1 only a very low water content between 0.04 and 0.12 mass percent based on the mass of ultrasound contrast medium.
Des weiteren werden parenterale Ultraschallkontrastmittel, insbesondere zur intravenösen Applikation, aus Sterilitätsgründen nicht mehrfach geöffnet und verschlossen. Die Verwendung eines Trockenstopfens schien daher nicht erforderlich, zumal die Verhinderung einer Kontamination mit Wasser von außen einfach durch eine wasserdichte Beschichtung realisiert werden kann.Furthermore, parenteral ultrasound contrast agents, especially for intravenous application, not opened several times for sterility reasons and locked. The use of a dry plug therefore did not appear necessary, especially since the prevention of water contamination from can be easily realized on the outside with a waterproof coating.
Insgesamt ist es daher überraschend, daß die Lagerstabilität von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Mikropartikeln durch den Einsatz von Trockenstopfen positiv beeinflußt werden kann.Overall, it is therefore surprising that the storage stability of Ultrasound contrast media, in particular from ultrasound contrast media Gas bubbles and microparticles positive through the use of dry plugs can be influenced.
Ein Maß für die Effektivität von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Mikropartikeln ist die spezifische Oberfläche. Eine Oberflächenreduktion ist mit einer Änderung der Blasenpopulation verbunden und verursacht bei Stresslagerung eine Verminderung der in-vivo Effektivität.A measure of the effectiveness of ultrasound contrast media from gas bubbles and Microparticles is the specific surface. A surface reduction is included a change in the bladder population and causes at Stress storage reduces the in vivo effectiveness.
Standardmäßig werden die abgefüllten Vials mit Stopfen verschlossen, die keinen Eintritt von Feuchtigkeit in das Vial erlauben.By default, the filled vials are closed with stoppers that do not allow moisture to enter the vial.
Mit diesem Vorgehen kann eine ausreichende, wenn auch unter Stressbedingungen nicht optimale Lagerstabilität erreicht werden.Using this approach can be sufficient, albeit below Stress conditions not optimal storage stability can be achieved.
Geeignete handelsübliche Stopfen sind hierfür beispielsweise Stopfen aus Chlorbutylkautschuk (Fluorotec®) oder Brombutylkautschuk, aus Naturkautschuk oder Silikonkautschuk mit innseitigem PTFE-Coating.Suitable commercially available stoppers are, for example, stoppers made of Chlorobutyl rubber (Fluorotec®) or bromobutyl rubber, made from natural rubber or silicone rubber with PTFE coating on the inside.
Wie oben beschrieben, wurde gefunden, daß überraschenderweise durch die Verwendung spezieller Trockenstopfen die Lagerstabilität von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln, die Gasbläschen und Mikropartikel enthalten, erhöht werden kann. Die Mikropartikel können dabei eine halbfeste, flüssige oder feste grenzflächenaktive Substanz und/oder einen nicht grenzflächenaktiven Feststoff enthalten. As described above, it was found that, surprisingly, by the Using special dry plugs the storage stability of Ultrasound contrast media, in particular ultrasound contrast media, the Containing gas bubbles and microparticles can be increased. The microparticles can be a semi-solid, liquid or solid surfactant and / or contain a non-surfactant solid.
Ein vorteilhafter Effekt auf die Lagerungsstabilität ist vor allem bei Ultraschallkontrastmitteln gemäß EP 0365 467 B1 gefunden worden. Die Mikropartikel der hier beschriebenen Ultraschallkontrastmittel enthalten als nicht grenzflächenaktiven Feststoff Galaktose, Fructose, Glucose, Lactose und/oder α-Cyclodextrin und/oder als Fettsäure Myristin-, Palmitin-, Stearin- und/oder Arachinsäure.An advantageous effect on the storage stability is above all at Ultrasound contrast agents according to EP 0365 467 B1 have been found. The Microparticles of the ultrasound contrast agents described here contain as not surfactant solid galactose, fructose, glucose, lactose and / or α-Cyclodextrin and / or as a fatty acid myristic, palmitin, stearin and / or Arachic acid.
Besonders vorteilhaft ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Trockenstopfen bei Ultraschallkontrastmitteln, die Mikropartikel aus Galaktose und Palmitinsäure enthalten (z. B. Levovist®).The use of the invention is particularly advantageous Dry plugs for ultrasound contrast media, the microparticles from galactose and contain palmitic acid (e.g. Levovist®).
Obwohl die Stopfenart keinen Einfluß auf den Wassergehalt des Ultraschallkontrastmittels besitzt, sind überraschenderweise aber große Unterschiede in der spezifischen Oberfläche des Granulats zu erkennen, die wesentlich für die blasenbildenden Eigenschaften und damit die Kontrasteffektivität verantwortlich ist. Während bei der mit Trockenstopfen verschlossenen Vials keine oder nur eine geringfügige Änderung der Oberfläche zu verzeichnen ist, ist bei den standardmäßig verschlossenen Vials ein Flächeverlust von bis zu 25% zu beobachten.Although the type of stopper has no influence on the water content of the Ultrasound contrast agents are surprisingly large but To recognize differences in the specific surface area of the granules essential for the bubble-forming properties and thus the Contrast effectiveness is responsible. While with the dry plug sealed vials with little or no change in surface is recorded, is in the standard sealed vials Surface loss of up to 25% can be observed.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Trockenstopfen als Packmittel kann die Veränderung der spezifischen Oberfläche stark verlangsamen bzw. sogar verhindern.The dry plugs according to the invention can be used as packaging greatly slow or even change the specific surface prevent.
Dadurch kann die Lagerungsstabilität von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Mikropartikeln stark verbessert werden.The positioning stability of ultrasound contrast media can thereby Gas bubbles and microparticles can be greatly improved.
Erfindungsgemäß verwendete Trockenstopfen sind dabei Stopfen, in deren Stopfenmasse ein Trockenmittel eingebettet ist.Dry plugs used according to the invention are plugs in which Stopper is a desiccant embedded.
Die Stopfenmasse kann dabei sein:
natürlicher oder synthetischer Kautschuk (Poly(isopren)), Butylkautschuk
(Poly(isobutylenisopren)), Halobutylkautschuk (halogeniertes Poly(isobutylen)),
Poly(ethylenpropylen-diene)kautschuk, Silikonkautschuk
(Poly(dimethylsiloxane)) oder Poly(butadien-acrylnitril)kautschuk besteht, in der
ein Trockenmittel eingebettet ist.
Bevorzugte Stopfenmassen sind chlorierter und bromierter Butylkautschuk
(Chlorbutylkautschuk bzw. Brombutylkautschuk).
The stopper mass can be:
natural or synthetic rubber (poly (isoprene)), butyl rubber (poly (isobutylene isoprene)), halobutyl rubber (halogenated poly (isobutylene)), poly (ethylene propylene diene) rubber, silicone rubber (poly (dimethyl siloxane)) or poly (butadiene acrylonitrile) rubber, in which a desiccant is embedded. Preferred stopper compositions are chlorinated and brominated butyl rubber (chlorobutyl rubber or bromobutyl rubber).
Mögliche einbettbare Trockenmittel sind:
Molekularsiebe, Silikagel und Erdalkalioxide wie Magnesium, Barium- und
Calciumoxid.
Bevorzugt eingebettet werden Molekularsiebe vom Zeolith-Typ.
Besonders bevorzugt sind Aluminiumsilikat-Zeolithe.Possible embeddable desiccants are:
Molecular sieves, silica gel and alkaline earth oxides such as magnesium, barium and calcium oxide. Molecular sieves of the zeolite type are preferably embedded. Aluminum silicate zeolites are particularly preferred.
Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugter Stopfen besteht aus Chlorbutylkautschuk, in dem ein Aluminiumsilikatzeolith von 4 bis 15 Å eingebettet ist (LyoDry®, Fa. West Company).A stopper which is particularly preferred according to the invention consists of Chlorobutyl rubber, in which an aluminum silicate zeolite from 4 to 15 Å is embedded (LyoDry®, West Company).
Im übrigen können die erfindungsgemäß verwendeten Stopfen auch für andere Parenteralia vorteilhaft verwendet werden.Otherwise, the plugs used according to the invention can also be used for others Parenterals can be used to advantage.
Der Erfindungsgegenstand soll anhand der folgenden Beispiele erläutert werden, ohne ihn darauf zu beschränken: The subject matter of the invention is illustrated by the following examples without restricting it to:
Es wird der Einfluß eines für Parenteralia handelsüblichen, mit PFTE beschichteten Stopfens (Fluorotec®, Fa. West Company) und eines erfindungsgemäß verwendeten Trockenstopfens (LyoDry®, Fa. West Company) auf den Wassergehalt der Probe untersucht.It becomes the influence of one commercially available for parenterals, with PFTE coated stopper (Fluorotec®, West Company) and one Dry stopper used according to the invention (LyoDry®, West Company) examined for the water content of the sample.
Es wird eine Charge eines Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0365 467 B1 untersucht. Die Trockenstopfen werden vor Verwendung eine Stunde bei 105°C im Trockenschrank aktiviert und nach der Aktivierung sofort verwendet. Die Stopfen der Vials der verwendeten Charge werden entfernt und die Vials sofort mit dem neuen Trockenstopfen verschlossen.It becomes a batch of an ultrasound contrast agent from gas bubbles and Fatty acid-containing microparticles according to EP 0365 467 B1 examined. The dry plugs are at 105 ° C for one hour before use Drying cabinet activated and used immediately after activation. The The vials of the batch used are removed and the vials are removed immediately sealed with the new dry plug.
Es werden jeweils Vials mit herkömmlichen Fluorotec®-Stopfen und mit erfindungsgemäßen Trockenstopfen bei 40°C über einen Zeitraum von 4 Wochen stressgelagert.Vials with conventional Fluorotec® stoppers and with Dry plug according to the invention at 40 ° C over a period of 4 weeks under stress.
Wöchentlich wird der Wassergehalt mit dem Messgerät Aquasolid der Firma Gerhardt Analysentechnik bestimmt (Abb. 1). Die Messdauer betrug 30 min bei 110°C und einem Stickstofffluß von 10 l/h (n = 2, Einwaage ca. 600 mg). Der trockene Stickstoff wird dabei in zwei Trockentürmen nachgetrocknet und über die Probe geleitet. Das desorbierte Wasser wird zur Sicherheit durch zwei Messzellen geleitet, um alle Wasserspuren zu detektieren.The water content is determined weekly with the Aquasolid measuring device from Gerhardt Analysentechnik ( Fig. 1). The measuring time was 30 min at 110 ° C and a nitrogen flow of 10 l / h (n = 2, sample weight approx. 600 mg). The dry nitrogen is then dried in two drying towers and passed over the sample. For safety, the desorbed water is passed through two measuring cells to detect all traces of water.
Die Werte in Tabelle 1 zeigen, daß die Art des Stopfens keinen Einfluß auf den Wassergehalt der Probe besitzt.The values in Table 1 show that the type of plug does not affect the Has water content of the sample.
Der Wassergehalt von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0365 467 B1 im Granulat ist bei Verwendung von Trockenstopfen (0.065%) nicht verschieden zu einer Verwendung von Fluorotec®-Stopfen (0.065%).The water content of ultrasound contrast media from gas bubbles and Fatty acid-containing microparticles according to EP 0365 467 B1 is in the granulate when using dry plugs (0.065%) not different to one Use of Fluorotec® stoppers (0.065%).
Es werden ca. 2.5 g eines Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0365 467 B1 in BET Probengläser (Coulter) eingewogen und anschließend 1 h bei 40°C und 0.01 mbar entgast. Von den Proben wird mit einem Coulter SA3100 eine Stickstoffadsorptionsisotherme bei 77 K nach einem volumetrischen Prinzip aufgenommen. Die Auswertung erfolgt unter Anwendung des BET-Models.Approx. 2.5 g of an ultrasound contrast medium are made from gas bubbles and Fatty acid-containing microparticles according to EP 0365 467 B1 in BET Sample glasses (Coulter) weighed and then 1 h at 40 ° C and Degassed 0.01 mbar. One of the samples is made with a Coulter SA3100 Nitrogen adsorption isotherms at 77 K according to a volumetric principle added. The evaluation is carried out using the BET model.
In Tabelle 2 ist die Änderung der spezifischen Oberfläche mehrerer Chargen für unterschiedliche Stopfen wiedergegeben.Table 2 shows the change in the specific surface area of several batches for different plugs reproduced.
Die spezifische Oberfläche von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0365 467 B1 nimmt bei Lagerung unter Verwendung des Fluorotec®-Stopfens um bis zu 25% ab. Eine lagerungsbedingte Oberflächenreduktion bei Verwendung eines Fluorotec®-Stopfens kann durch den Austausch gegen den erfindungsgemäßen Stopfen stark herabgesetzt werden.The specific surface area of ultrasound contrast media from gas bubbles and Fatty acid-containing microparticles according to EP 0365 467 B1 increases Storage using the Fluorotec® stopper by up to 25%. A storage-related surface reduction when using a Fluorotec® stopper can be replaced by the invention Stopper can be greatly reduced.
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