DE19923820A1 - SPR-Sensor zur gleichzeitigen Erfassung einer Vielzahl von in fluider Form vorliegenden Proben - Google Patents
SPR-Sensor zur gleichzeitigen Erfassung einer Vielzahl von in fluider Form vorliegenden ProbenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft einen SPR-Sensor zur gleichzeitigen Erfassung einer Vielzahl von in fluider Form vorliegenden Proben. Die Aufgabe, einen derartigen Sensor anzugeben, der zu einem vorgebbaren Array anordenbar ist, wobei die SPR-Sensoren mittels einer vereinheitlichten Technologie und kostengünstiger als solche nach dem bekannten Stand der Technik herstellbar sein sollen, wird dadurch gelöst, daß auf einem planaren Träger (1) mehrere streifenförmige Lichtwellenleiter (2), die zueinander in einem definierten Abstand angeordnet sind, derart vorgesehen sind, daß sie mit ihren Stirnflächen (21, 22) mit gegenüberliegenden Seiten (11, 12) des planaren Trägers (1) bündig abschließen, wobei jeder der streifenförmigen Lichtwellenleiter (2) in einem Abschnitt, der mit den fluiden Proben in Kontakt zu bringen ist, mit mindestens einer die Anregung von Oberflächenplasmonen ermöglichenden dünnen Metallschicht (3) versehen ist, wobei Mittel (14) vorgesehen sind, die die Erfassungsbereiche der einzelnen dünnen Metallschichten (3) voneinander derart trennen, daß jeder der Lichtwellenleiter (2) nur einer Probe zuordenbar ist.
Description
Die Erfindung betriff einen SPR-Sensor zur gleichzeitigen Erfassung
einer Vielzahl von in fluider Form vorliegenden Proben, der eine schnelle
Probenerkennung im Rahmen vielfältiger Anwendungszwecke ermöglicht.
Insbesondere findet der vorgeschlagene Sensor zur parallelen oder
seriellen Erfassung von Proben, die in Mikrotiterplatten verbracht sind,
Verwendung.
Durch die weiter vorangetriebene Automatisierung im Bereich der
Wirkstoffsuche ist die Fragestellung der Miniaturisierung und
Parallelisierung von immer größerem Interesse. Die Miniaturisierung
von Probengefäßen und Syntheseapparaturen und die Parallelisierung
der ablaufenden Prozesse bedingt eine Vielzahl an zu untersuchenden
Substanzen mit immer weniger Volumen. Daher ist es bei der
Realisierung neuartiger Detektions- und Sensorsysteme notwendig,
diese so auszubilden, daß gleichzeitig mehrere Messungen parallel
ablaufen bzw. eine große Anzahl von Proben innerhalb kürzester Zeit
hintereinander gemessen werden können und die dafür benötigten
Substanzmengen minimiert werden. Eine wichtige Rolle kommt dabei
der Erhöhung des Automatisierungsgrades zu.
Hintergrund der Erfindung ist die Notwendigkeit auch die für die
Messung verwendeten Sensoren in einem parallelen und
miniaturisierten Format vorzusehen, so daß die Messungen einer
Vielzahl von Proben in kürzester Zeit und mit minimalem
Probenvolumen und -verbrauch, realisiert werden können, um damit
den Durchsatz an zu charakterisierenden Substanzen zu erhöhen.
Es ist eine sehr empfindliche Methode zur Charakterisierung von
Grenzflächen bekannt, die als Oberflächenplasmonen-Resonanz-Spektroskopie,
üblicherweise als SPR, (Surface Plasmon Resonance) in
der Literatur bezeichnet wird. Sie Methode beruht auf der optischen
Anregung von Oberflächenplasmonen in dünnen Metallschichten. Diese
Methode ist unter anderen nach dem Stand der Technik ausführlich von
Striebel, Ch.; Brecht, A.; Gauglitz, G. in Biosensors & Bioelectronics 9
(1994), 139-146 beschrieben. Die Resonanzbedingungen für die
Anregung der Oberflächenplasmonen hängen stark von den optischen
Eigenschaften des die Metallschicht umgebenden Dielektrikums ab. Die
Bestimmung von Brechzahl und Schichtdicke dünner dielektrischer
Schichten ist grundsätzlich nach dem bekannten Stand der Technik mit
einer hohen Genauigkeit möglich.
Die SPR-Spektroskopie findet zunehmend z. B. in der biochemischen
Analytik Anwendung, da mit ihr die direkte Untersuchung der
Wechselwirkung zwischen Biomolekülen möglich ist (z. B.
Antikörper/Antigen-Reaktionen). Dazu wird ein Reaktionspartner
(Ligand) auf der Metalloberfläche immobilisiert, der andere
Reaktionspartner (Analyt) wird in Lösung über die Oberfläche geleitet.
Die Wechselwirkung ist als Schichtdickenzuwachs über die
Brechzahländerung direkt nachweisbar.
Herkömmliche SPR-Sensoren (vgl. Produktbeschreibung der Fa. Biacore
AB, Rapsgatan 7, S-75450 Uppsala, Schweden 1996) verwenden ein
Prisma, das eine dünne Metallschicht trägt. Die zu messende Probe
wird mit dem Metall bzw. der modifizierten Metalloberfläche in
Kontakt gebracht, und das SPR-Reflexionsspektrum der Probe wird
durch Einkoppeln von Licht und Messen der Intensität des reflektierten
Lichts als Funktion des Einfallswinkels oder der Wellenlänge
gemessen.
Neuere Verfahren und Vorrichtungen (WO 94/16312) nutzen
faseroptische Elemente, um einen SPR-Sensor aufzubauen. Dabei
werden kommerzielle Lichtleitfasern mit Durchmessern zwischen 1 µm
bis 2000 µm verwendet. Die Fasern werden an ihren Enden oder
anderen definierten Bereichen freigelegt, das heißt, die vorhandene
Ummantelung, bestehend aus Wellenleitermantel und Pufferschicht,
wird mechanisch, chemisch oder thermisch entfernt. Anschließend
werden die Fasern radial oder partiell radial mit einer Metallschicht
versehen und im Fall eines auf Endreflexion basierenden faseroptischen
Sensors wird zusätzlich die Stirnseite der Faser verspiegelt. An die
radiale Beschichtung werden dabei sehr hohe Anforderungen
hinsichtlich der Schichtdickenhomogenität gestellt, die technologisch
nur mit einem großem Aufwand realisierbar ist.
Ein weiterer Nachteil bei der Verwendung von Lichtleitfasern ist
besonders die begrenzte Möglichkeit einer Parallelisierung, da immer
einzelne Lichtleitfasern manuell zu einem Array angeordnet werden
müssen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen SPR-Sensor zur
gleichzeitigen Erfassung einer Vielzahl von in fluider Form vorliegenden
Proben anzugeben, der zu einem vorgebbaren Array anordenbar ist, wobei
die SPR-Sensoren mittels einer vereinheitlichten Technologie und
kostengünstiger als solche nach dem bekannten Stand der Technik
herstellbar sein sollen.
Die Aufgabe wird durch die kennzeichnenden Merkmale des ersten
Patentanspruchs gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind Gegenstand der
nachgeordneten Ansprüche.
Die Erfindung bedient sich zur Lösung der Aufgabe planarer
Wellenleiter, die jeweils mit mindestens einem SPR-Sensorgebiet
versehen sind. SPR-Sensoren nach der Erfindung sind parallel
anordenbar und können gleichzeitig mit einer großen Anzahl von
Proben (größer 100) in Kontakt gebracht werden.
Die dabei verwendeten planaren Wellenleiter führen das Anregungslicht
zu dem Sensorgebiet, welches das Meßprinzip der
Oberflächenplasmonenresonanz verwendet, um eine mit dem Sensor in
Kontakt gebrachte Lösung zu charakterisieren. Dabei wird mit jedem
Sensorgebiet genau eine Probe in Kontakt gebracht, so daß mit einem
SPR-Wellenleiterarray bestehend aus n-Wellenleitern n-verschiedene
Proben charakterisierbar sind.
Ein SPR-Wellenleiterarray soll mittels Technologien der
Halbleiterfertigung und integrierten Optik hergestellt werden, um eine
große Anzahl von Sensoren parallel bereitzustellen und in einem
definierten Abstand zueinander anzuordnen.
Die Erfindung ermöglicht weiterhin, die SPR-Wellenleiterarrays in
Probenhalter, z. B. Mikrotiterplatten, zu integrieren. Dabei sollen die
SPR-Wellenleiterarrays an bereits vorhandene Formate von
Mikrotiterplatten (96, 386, 1536, etc.) als auch an davon abweichende
oder neu entwickelte Formate anpaßbar sein.
Planare Wellenleiter finden immer breitere Beachtung in Forschung und
Entwicklung auf dem Gebiet der integrierten Optik. Für die Herstellung
wird eine lichtleitende Schicht flächig auf einem Trägermaterial
aufgebracht. Der Brechungsindex des Trägermaterials oder einer darauf
zu diesem Zweck vorzusehenden Schicht muß kleiner sein, als der der
wellenleitenden Schicht, um eine nahezu verlustfreie Führung des
Lichtes im Wellenleiter zu garantieren. Die Herstellung solcher
flächiger Wellenleiter erfolgt mit bekannten Technologien der
Halbleitertechnik und integrierten Optik, wie z. B. CVD-Prozessen,
Sputtern, Elektronenstrahlverdampfen, Aufschleudern oder
verschiedener Replikationstechniken. Mit bekannten mikrotechnischen
Verfahren ist auch eine Herstellung fein strukturierter Wellenleiter und
-verzweiger möglich. Dabei sind über verschiedenste
Strukturierungsverfahren Wellenleiter mit Dicken im Bereich weniger
Mikrometer bis einige 100 µm und Breiten bis einige 1000 µm
herstellbar. Die Beschichtung definierter Wellenleiterabschnitte mit
einer SPR-fähigen Schicht kann ebenfalls mit bekannten Technologien
parallel in wenigen Schritten vorgenommen werden.
Ein SPR-Sensor nach vorliegender Erfindung besteht aus mehreren
planaren streifenförmigen Lichtwellenleitern, die jeweils zwischen zwei
Stirnflächen mindestens ein zweidimensionales Meßgebiet aufweisen.
Diese Meßgebiete sind mit einer SPR-fähigen planaren Metallschicht
versehen, die sowohl mit dem wellenleitenden Material als auch der zu
charakterisierenden Probe in direktem Kontakt steht.
Das Anregungslicht gelangt über bekannte Koppelmechanismen in den
Lichtwellenleiter. Dort breitet sich das Licht entlang des Wellenleiters
aus und wird zum Sensorgebiet geführt. Im Sensorbereich wird durch
die Anregung von Oberflächenplasmonen das im Lichtwellenleiter
geführte Licht beeinflußt. Im weiteren Verlauf wird das modifizierte
Licht entweder direkt nach dem Durchlaufen der Sensorregion aus dem
Lichtwellenleiter über die bekannten Koppelprinzipien ausgekoppelt
und der weiteren Verarbeitung zugeführt, oder es wird durch eine an
der Stirnfläche angebrachten reflektierenden Beschichtung im
Lichtwellenleiter in sich reflektiert und über den selben
Koppelmechanismus, über den das Licht in den Lichtwellenleiter
gelangte, wieder ausgekoppelt und so der weiteren Verarbeitung
zugeführt.
Im Fall der Ein- und Auskopplung des Lichtes an ein- und derselben
Seite des Lichtwellenleiters und Reflexion der Strahlung an dem
anderen Ende, handelt es sich um planare SPR-Wellenleiter auf der
Basis der Endreflexion. Tritt das eingekoppelte Licht an der zweiten
Seite des Wellenleiters aus, spricht man von einem Wellenleitersensor
auf Inline-Transmissionsbasis.
Die Erfindung soll nachstehend anhand schematischer Ausführungs
beispiele näher erläutert werden. Es zeigen:
Fig. 1 eine erste Ausführungsmöglichkeit eines zu einem Array
ausbaubaren eindimensionalen SPR-Sensors,
Fig. 1a eine Draufsicht auf den SPR-Sensor nach Fig. 1 in einer
Ebene X-X,
Fig. 1b einen Ausschnitt aus Fig. 1,
Fig. 2 eine zweite Ausführungsmöglichkeit eines SPR-Sensors, die
im wesentlichen analog zu Fig. 1 ausgebildet ist,
Fig. 3a eine perspektivische Ansicht eines SPR-Sensors nach Fig. 1
oder Fig. 2,
Fig. 3b eine Anordnung mehrerer SPR-Sensoren nach Fig. 3a zur
Bildung eines Arrays,
Fig. 4 eine Einbringungsmöglichkeit eines kammartig ausgebildeten
SPR-Sensor-Arrays bestehend aus planaren SPR-Sensoren
nach den Fig. 1 oder 2 in eine Mikrotiterplatte in einer
Schnittdarstellung,
Fig. 5 eine Anordnungsmöglichkeit von SPR-Sensoren, wobei deren
gegenseitige Beabstandung durch Küvettenwände gebildet ist,
Fig. 6a eine Anordnungsmöglichkeit eines SPR-Sensors, wobei der
einzelne Sensor zusätzlich von Küvettenwandungen erfaßt ist,
Fig. 6b eine weitere Ausbildungsmöglichkeit eines SPR-Sensor-Arrays
nach Fig. 6a,
Fig. 6c eine Mehrfachanordnung einer Ausbildung nach Fig. 6a und
Fig. 7 eine weitere Ausbildungsmöglichkeit nach Fig. 6b.
In Fig. 1 ist in einem ersten Ausführungsbeispiel ein SPR-Sensor in
einem Teilausschnitt dargestellt. Dabei sind auf einem planaren Träger 1
mehrere streifenförmige Lichtwellenleiter 2, die zueinander in einem
definierten Abstand angeordnet sind, derart vorgesehen, daß sie mit ihren
Stirnflächen 21, 22 mit den Seiten 11, 12 des planaren Trägers 1 bündig
abschließen, wobei jeder der streifenförmigen Lichtwellenleiter 2 in einem
Abschnitt, der mit den zu analysierenden, in Fig. 1 nicht dargestellten
fluiden Proben in Kontakt zu bringen ist, mit einer die Anregung von
Oberflächenplasmonen ermöglichenden dünnen Metallschicht 3 versehen
ist. Im Beispiel nach Fig. 1 ist dabei von einem in der Halbleitertechnik
eingesetzten 4''-Siliziumwafer ausgegangen, in den zunächst die
Strukturen mehrerer planarer Träger 1 übertragen und strukturiert worden
sind. Dabei sind in den Wafer lange, schmale rechteckige Öffnungen
strukturiert, die nach erfolgter Vereinzelung die in Fig. 1 dargestellten
kammförmigen Ausnehmungen 14 bilden. Eine dafür im Beispiel zum
Einsatz gelangende Maske soll in ihrer Geometrie so gestaltet sein, daß
die nach ihrer Vereinzelung entstehenden Kammstrukturen in
Mikrotiterplatten vom 1536er Format (32.48 Kavitäten) eingetaucht
werden können. Es ist ersichtlich, daß davon in Fig. 1 nur ein Ausschnitt
gezeigt ist. Um eine möglichst große Stabilität der einzelnen Träger 1 zu
gewährleisten, ist ein Silizium-Wafer mit einer Kristall-Orientierung (110)
ausgewählt, der es ermöglicht, rechteckige Freiräume mit senkrechten
Kanten an wenigstens zwei Kanten zu strukturieren. Anschließend wird
der strukturierte Wafer, im Beispiel mittels PE-CVD Verfahren, mit SiO2
beschichtet. Diese SiO2-Schicht dient als optischer Puffer zwischen den
vorgesehenen Lichtwellenleitern 2 und dem Si-Substrat.
Die Lichtwellenleiter nach Fig. 1 bestehen aus einer Siliziumoxynitrid-Schicht,
die bspw. eine Dicke von etwa 10 µm aufweisen. Die
Formgebung der Lichtwellenleiter 2 im Sinne vorliegender Erfindung
erfolgt durch einen üblichen Trockenätzprozeß der
Siliziumoxynitrid-Schicht derart, daß parallele Streifen mit Breiten
zwischen 10 µm bis 2000 µm und Abständen zwischen 10 µm und
5000 µm entstehen.
Auch ist es im Rahmen der Erfindung möglich, vorgenannte Reihenfolge
der Strukturerzeugungen derart abzuwandeln, daß auf einem
unstrukturierten Si-Wafer zunächst alle bislang genannten Beschichtungen
ganzflächig vorgenommen werden und daran anschließend vermittels
bekannter selektiver Strukturierungsverfahren die in Fig. 1 ersichtliche
Kammstruktur erzeugt wird. In Fig. 1a sind die so erhaltenen Strukturen
in Draufsicht entlang einer Ebene X-X nach Fig. 1 dargestellt.
Ebenso liegt es im Rahmen der Erfindung, die Lichtwellenleiter 2 aus
einem unter UV-Lichteinwirkung aushärtbarem Polymer zu fertigen. Dazu
wird ein flüssiges Polymer, z. B. PMMA, Polycarbonat, UV-härtende
Klebstoffe oder siliziumhaltige Polymere (Cyclotene oder
ORMOCERE), auf den Wafer aufgeschleudert oder vergossen. Die
Strukturierung der Lichtwellenleiter erfolgt mittels bekannter
fotolithografischer Verfahren vermittels einer entsprechend ausgeführten
Maske. Durch eine UV-Bestrahlung werden die belichteten Bereiche
vernetzt und verhärtet, die unbelichteten Bereiche werden beim
Entwickeln wieder herausgelöst, so daß die belichteten Bereiche als
Lichtwellenleiter 2 verbleiben.
Der Querschnitt der Lichtwellenleiter 2 soll weitestgehend quadratisch
ausgeführt sein, wobei herstellungsbedingt Abweichungen auftreten
können, und beträgt im Beispiel nach Fig. 2 etwa 190 µm.190 µm, die
Breite b der Finger f beträgt ca. 550-600 µm, wobei die Lichtwellenleiter
2 mittig auf den Fingern f angeordnet sein sollen.
Mit einer solchen Dimensionierung wird eine weitestgehende Anpassung
an Lichtleitfasern, auf die weiter nachstehend eingegangen wird, mit
gängigen Durchmessern von 200 µm gewährleistet. Die Länge h der die
Finger f beinhaltenden Abschnitte beträgt im Beispiel 5 mm.
Unter der Voraussetzung, daß die optische Brechzahl des Materials für
den Träger 1 kleiner ist, als die des aufzutragenden Polymers, und daß
es nicht absorbierend ist, kann im Beispiel nach Fig. 2 auf die
zusätzliche vorherige Aufbringung einer optischen Pufferschicht 13,
wie in Fig. 1, verzichtet werden.
Ebenso können auch andere Polymere Verwendung finden, die bspw.
durch Prägen oder andere Replikationstechniken in die gewünschte
Streifenform gebracht werden, wobei das verbleibende Material an den
Stellen, an denen kein Licht geführt werden soll, in seiner Dicke unter
der kritischen Cut-off-Dicke liegen muß.
Nach der vorstehend beschriebenen Strukturierung der streifenförmigen
Lichtwellenleiter wird in beiden bislang beschriebenen
Ausführungsformen der gesamte Wafer durch eine Abdeckung bis auf
die Bereiche geschützt, die die SPR-fähige Metallschicht 3 tragen
sollen. Danach werden diese freiliegenden Bereiche mit der
SPR-fähigen Metallage, z. B. mit einer dünnen Goldschicht mittels Sputtern,
beschichtet und im Anschluß daran werden die abgedeckten, übrigen
Gebiete von der Schutzschicht befreit.
Vorteilhafterweise werden auf dem Wafer die Strukturen für die
SPR-Sensoren so erzeugt, daß sich vor dem Vereinzeln die
Kammstrukturen spiegelbildlich gegenüberstehen. Für einen folgenden
Sägeprozeß zur Vereinzelung der Kammstrukturen ist es notwendig, die
Lichtwellenleiter 2 mit den die Anregung von Oberflächenplasmonen
ermöglichenden dünnen Metallschichten 3 zu passivieren, um diese vor
Beschädigungen durch Splitter o. ä. zu bewahren. Dazu wird eine dicke
Lackschutzschicht aufgebracht. Danach erfolgt ein Trennprozeß, z. B.
durch Sägen, wodurch die gewünschten Kammstrukturen erhalten werden
und die Stirnflächen 21, 22, über das Licht in die Lichtwellenleiter
ein- bzw. auskoppelbar ist, erzeugt.
Je nach verwendeter Technologie zum Einbringen der kammartigen
Ausnehmungen in den Trägerkörper 1, können diese Ausnehmungen 14
vor oder nach dem Aufbringen genannter Metallschicht 3 erzeugt
werden.
In den Beispielen nach den Fig. 1 und 2 erfolgt anschließend die
Aufbringung zumindest auf die Bereiche der Lichtwellenleiter 2, die durch
die im Bereich der Metallschicht 3 liegenden Stirnfläche 22 gebildet sind.
Die Aufbringung der reflektierenden Beschichtung 4 kann zum Beispiel
durch einen erneuten Beschichtungsprozeß, z. B. Sputtern einer
Aluminium- oder Silberschicht, erfolgen. Dafür wird der Wafer vor dem
Trennprozeß ganzflächig mit einer Schutzschicht versehen, die
garantiert, daß während der Verspiegelung der Enden die vorher
aufgebrachten Strukturen 2, 3 nicht verunreinigt werden. Nach der
Verspiegelung wird diese Schutzschicht entfernt.
In den Beispielen nach den Fig. 1 und 2 sind die einzelnen durch die
Metallschichten 3 gebildeten SPR-Sensorbereiche durch die
kammförmigen Ausnehmungen 14 voneinander getrennt, so daß jeder der
Lichtwellenleiter 2, z. B. durch Eintauchen in komplementär verteilt
angeordnete Aufnahmen einer Mikrotiterplatte, nur einer Probe
zuordenbar ist.
In Fig. 3a ist eine perspektivische Ansicht eines SPR-Sensors nach
Fig. 1 oder Fig. 2 dargestellt. Zur Realisierung eines Arrays von
Sensoren werden mehrere derartiger Streifen hintereinander gestapelt
angeordnet und abseits der Bereiche, die mit der die Anregung von
Oberflächenplasmonen ermöglichenden dünnen Metallschicht 3 versehen
sind, von einem gemeinsamen Haltemittel erfaßt und voneinander derart
beabstandet sind, daß ihre Beabstandung bspw. dem Abstand der
Ausnehmungen eines beliebig vorgebbaren Mikrotiterplattenformats
entspricht. Damit sind beliebig anpaßbare Arrays, bspw. 8.12, wie
nach Fig. 3b, von SPR-Sensoren herstellbar. Ein solches Array wird
vorteilhafterweise nach der Montage in dem Bereich, der nicht die
SPR-fähige Metallschicht 3 trägt, in ein Polymer eingegossen, um dem
SPR-Wellenleiterarray zusätzlichen Halt zu geben, wie es in Fig. 3b
schematisch durch einen Polymerblockverguß 6 angedeutet ist. Dieses
SPR-Wellenleiterarray wird für Messungen mit einer Mikrotiterplatte,
die die zu charakterisierenden Proben trägt, in Kontakt gebracht. Dabei
wird zur Erzielung einer optimalen Messung das SPR-Wellenleiterarray
soweit in die Mikrotiterplatte 7 eingebracht, bis die SPR-fähigen
Metallbereiche 3 von einer Probe 8 vollständig benetzt werden, wie es
schematisch in Fig. 4 dargestellt ist.
Ein weitere Anordnungsmöglichkeit der SPR-Sensoren ist in Fig. 5
angedeutet. In diesem Beispiel erfolgt die gegenseitige Beabstandung der
einzelnen SPR-Sensoren durch Küvettenwände 71, die jeweils einen
Finger f genannter Kammstruktur umfassen. In diesem Beispiel ist ein
SPR-Array nach dem Endreflektionsprinzip eingesetzt.
In den Beispielen nach den Fig. 4 und 5 ist weiterhin eine externe
Lichtleitfaser 9 dargestellt, die vermittels eines xy-Verschiebetisches über
die jeweiligen stirnseitigen Endflächen der Lichtwellenleiter 2 präzise
positionierbar.
Dabei koppelt diese Lichtleitfaser 9 Licht einer nicht näher dargestellten
Weißlichtstrahlungsquelle in den jeweiligen Lichtwellenleiter 2 ein, wobei
dieses Licht zum Anregungsbereich der Oberflächenplasmonen geführt
und anschließend an der zweiten, verspiegelten Stirnfläche reflektiert
wird. Nachdem das geführte Licht den Anregungsbereich das zweite Mal
nach der Reflexion passiert hat, wird das Licht aus dem Lichtwellenleiter
2 über die Stirnfläche ausgekoppelt und in den gemeinsamen Arm eines
nicht dargestellten Faserverzweigers überführt. Von dort gelangt es bspw.
in ein nicht dargestelltes Spektrometer, wo es spektral ausgewertet wird.
Die Spektrometersteuerung und die Datenerfassung erfolgt
computergesteuert über ein PC.
Eine weitere Möglichkeit der Bestimmung des Spektrums besteht darin,
das SPR-Array in Transmission zu vermessen. An Stelle eines
Faserverzweigers wird eine einfache Lichtleitfaser 9 zur Einkopplung des
Lichtes in den Lichtwellenleiter 2 benutzt. Am Ausgang des
Lichtwellenleiters 2 wird eine zweite Lichtleitfaser positioniert. Diese
führt das Licht zu einem Gitterspektrometer. Bei einer derartigen
Konfiguration wird auf die Verspiegelung der Endfläche des
Lichtwellenleiters 2 verzichtet. Allerdings verringert sich die
Wechselwirkungslänge, d. h. die effektive Sensorlänge um 50%. Das
Signal ist um diesen Faktor weniger ausgeprägt. Zum anderen müssen
zwei Koppelstellen positioniert werden, wodurch sich der apperative und
der Justageaufwand erhöhen.
Je nach eingesetzter Meß- und Rechentechnik ist aber ebenso möglich,
jedem der vorgesehenen Lichtwellenleiter 2 eine Lichtleitfaser 9
zuzuordnen, wodurch eine simultane Auswertung aller eingesetzten
Proben ermöglicht ist.
In zwei weiteren Ausführungsformen nach den Fig. 6a und 6b ist
vorgesehen, daß die die Erfassungsbereiche der einzelnen dünnen
Metallschichten 3 voneinander trennenden Mittel durch mit den planaren
Träger 1 verbundene Küvettenwandungen 15 gebildet sind. Auch dabei
sind beide vorgenannte Betriebsweisen möglich. So ist eine Ausführung
nach Fig. 6a für eine Inline-Betriebsweise ausgelegt; eine nach Fig. 6b,
durch Aufbringung einer Verspiegelung 4, für den Betrieb in Reflexion.
In Fig. 6c ist angedeutet, wie durch eine Mehrfachanordnung,
vergleichbar der zu Fig. 3b beschrieben Stapelung von einzelnen, mehrere
SPR-Sensoren tragenden Zeilen nach Fig. 6a, ein SPR-Sensor-Array
erzeugbar ist.
Die Erfindung ist nicht auf die dargestellten Ausführungsbeispiele
beschränkt. Wesentlich ist in jedem Fall, daß planare Träger 1 zum
Einsatz gelangen, die mit im wesentlichen planaren Lichtwellenleitern
versehen sind, welche in einem Probenerfassungsgebiet jeweils
mindestens eine planare SPR-fähige Metallschicht 3 aufweisen, die
jeweils ein Probenerfassungsgebiet darstellt, das mit einer Probe in
Kontakt bringbar ist. Auch liegt es im Rahmen der Erfindung, die
geschaffenen SPR-fähigen Bereiche mit offenen Böden voneinander
beabstandeter Durchflußküvetten 16, Fig. 7, in Verbindung zu bringen,
die einen gemeinsamen Zufluß 17 und Abfluß 18 aufweisen.
Insbesondere bei einer derartigen Ausführungsform können einer oder
mehrere der gebildeten Durchflußküvetten als Referenzkanäle, bspw.
für die Kompensation von Temperaturschwankungen, verwendet
werden.
Wenn im Rahmen der Erfindung von mindestens einem
zweidimensionalen Meßgebiet die Rede ist, ist darunter zu verstehen,
daß die als Sensorgebiet vorgesehenen Metallschicht 3 auch in mehrere
Teilgebiete 31, 32, 33 unterteilbar ist, wie es in Fig. 1b angedeutet ist.
Ebenso ist der erfindungsgemäße SPR-Sensor derart verwendbar, daß
zunächst eine einzige Probe auf den Sensorgebieten 3 immobilisiert
wird. Diese Immobilisierung dient der Bereitstellung einer chemisch
modifizierten Meßoberfläche, mit der eine weitere Probe, bevorzugt in
Lösung, wechselwirken kann. Im Falle der immobilisierten Probe
spricht man häufig von Liganden, wobei die Probe in Lösung häufig als
Rezeptor oder Analyt bezeichnet wird. Die Interaktionspartner sind
somit beispielsweise Ligand-Rezeptor Paare. Ein SPR-Sensor nach
vorliegender Erfindung erlaubt dann die gleichzeitige Messung einer
Vielzahl unterschiedlicher Proben (Analyten).
Alle in der Beschreibung, den nachfolgenden Ansprüchen und der
Zeichnung dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in
beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein.
1
planarer Träger
11
,
12
gegenüberliegende Seiten des Trägers
1
13
Beschichtung (Pufferschicht)
14
Ausnehmungen
15
Küvettenwandungen
16
Durchflußküvetten
17
Zufluß
18
Abfluß
2
Lichtwellenleiter
21
,
22
Stirnflächen des Lichtwellenleiters
2
3
SPR-fähige Metallschicht
31
,
32
,
33
Teilgebiete der Metallschicht
3
4
lichtreflektierende Beschichtung
6
Verguß
b Breite der Finger f
f Finger
h Länge der Finger f
X-X Ebene
b Breite der Finger f
f Finger
h Länge der Finger f
X-X Ebene
Claims (14)
1. SPR-Sensor zur gleichzeitigen Erfassung einer Vielzahl von in fluider
Form vorliegenden Proben, dadurch gekennzeichnet, daß auf einem
planaren Träger (1) mehrere streifenförmige Lichtwellenleiter (2), die
zueinander in einem definierten Abstand angeordnet sind, derart
vorgesehen sind, daß sie mit ihren Stirnflächen (21, 22) mit
gegenüberliegenden Seiten (11, 12) des planaren Trägers (1) bündig
abschließen, wobei jeder der streifenförmigen Lichtwellenleiter (2) in
einem Abschnitt, der mit den fluiden Proben in Kontakt zu bringen ist,
mit mindestens einer die Anregung von Oberflächenplasmonen
ermöglichenden dünnen Metallschicht (3) versehen ist, wobei Mittel
(14; 15) vorgesehen sind, die die Erfassungsbereiche der einzelnen
dünnen Metallschichten (3) voneinander derart trennen, daß jeder der
Lichtwellenleiter (2) nur einer Probe zuordenbar ist.
2. SPR-Sensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß den
streifenförmigen Lichtwellenleitern (2) im wesentlichen ein
quadratischer Querschnitt gegeben ist.
3. SPR-Sensor nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
flächenmäßige Ausdehnung des Querschnitts der streifenförmigen
Lichtwellenleiter (2) der flächenmäßigen Ausdehnung des Querschnitts
von lichtleitenden Kerne üblicher Lichtleitfasern (9) angepaßt ist.
4. SPR-Sensor nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
eine im Bereich der Proben vorgesehene Stirnfläche (22) der
streifenförmigen Lichtwellenleiter (2) mit einer lichtreflektierenden
Beschichtung (4) versehen ist.
5. SPR-Sensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die die
Erfassungsbereiche der einzelnen dünnen Metallschichten (3)
voneinander trennenden Mittel durch in den planaren Träger (1)
eingebrachte kammförmige Ausnehmungen (14) gebildet sind.
6. SPR-Sensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die die
Erfassungsbereiche der einzelnen dünnen Metallschichten (3)
voneinander trennenden Mittel durch mit den planaren Träger (1)
verbundene Küvettenwandungen (15) gebildet sind.
7. SPR-Sensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
planare Träger (1) aus Silizium gefertigt und zumindest unterhalb der
streifenförmigen Lichtwellenleiter (2) mit einer Beschichtung (13),
bspw. SiO2, versehen ist, deren optischer Brechungsindex kleiner ist,
als der optische Brechungsindex des Materials, bspw.
Siliziumoxynitrid, das für die streifenförmigen Lichtwellenleiter (2)
eingesetzt ist.
8. SPR-Sensor nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß für
den planaren Träger (1) ein Siliziumwafer mit einer
(110)-Kristallorientierung gewählt ist.
9. SPR-Sensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
planare Träger (1) aus einem Material gefertigt ist, dessen optischer
Brechungsindex kleiner ist, als der optische Brechungsindex des
Materials, bspw. einem Polymer, das für die streifenförmigen
Lichtwellenleiter (2) eingesetzt ist.
10. SPR-Sensor nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die die
Erfassungsbereiche der einzelnen dünnen Metallschichten (3)
voneinander trennenden Küvettenwandungen (16) untereinander über
einen gemeinsamen Zufluß (17) und Abfluß (18) verbunden sind.
11. SPR-Sensor nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Finger (f) des planaren Trägers (1), die von
diesen getragenen streifenförmigen Lichtwellenleiter (2) mit ihren die
Anregung von Oberflächenplasmonen ermöglichenden dünnen
Metallschichten (3) jeweils von Ausnehmungen (8) einer
Mikrotiterplatte (7) aufnehmbar sind.
12. SPR-Sensor nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die
streifenförmigen Lichtwellenleiter (2) mit ihren die Anregung von
Oberflächenplasmonen ermöglichenden dünnen Metallschichten (3)
und gegebenenfalls mit einer reflektierenden stirnseitigen Beschichtung
(4) versehenen Lichtwellenleiter (2) jeweils unter Zwischenanordnung
einer Schicht mit einem niedrigeren optischen Brechungsindex als der
des Lichtwellenleiters an einer Wandung einer Ausnehmung einer
Mikrotiterplatte (7) angebracht sind.
13. SPR-Sensor nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, daß mehrere die streifenförmigen
Lichtwellenleiter (2) und die übrigen genannten Baugruppen (3 und ggf.
13, 4) tragende planare Träger (1) abseits der Bereiche, die mit der die
Anregung von Oberflächenplasmonen ermöglichenden dünnen
Metallschicht (3) versehen sind, von einem gemeinsamen Haltemittel
erfaßt und voneinander derart beabstandet sind, daß ihre Beabstandung
dem Abstand der Ausnehmungen eines beliebig vorgebbaren
Mikrotiterplattenformats entspricht.
14. SPR-Sensor nach 13, dadurch gekennzeichnet, daß das gemeinsame
Haltemittel durch einen Verguß (6) gebildet ist, der die
lichtwellenleitenden Eigenschaften der streifenförmigen
Lichtwellenleiter (2) und die erste Stirnfläche (21) optisch unbeeinflußt
läßt.
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