DE1914456A1 - Papaveringlyoxylat,seine Herstellung und Verwendung - Google Patents

Description

• Papaveringlyoxylat, seine Herstellung und Verwendung Die Erfindung betrifft ein neues Salz von Glyoxylsäure und Papaverin, das sehr wertvolle therapeutische Eigenschaften als Spasmolytikum, Vasodilatator und Sauerstoffversorger der Zellen hat, wodurch es besonders wertvoll für die Behandlung von Störungen des arteriellen und venösen Ereislaufs und in allen Fällen ist, in denen die Stoffwechselprozesse der Oxydoreduktion in den Geweben gestört sind.
• Das neue Salz gemäß der Erfindung, Papaveringlyoxylat, hat die Formel Es hat ein Molekulargewicht von 431,4 (C22H25NO8); Es ist in Wasser sehr leicht löslich (eine sehr vorteilhafte Eigenschaft insbesondere gegenüber dem Papaverinhydrochlorid, das in Wasser schwer löslich ist), in Chloroform löslich, in Äthanol sehr wenig löslich und in Äther unlöslich Eine 10%ige wässrige Lösung hat einen pH-Wert von 5,3.
• Durch Zusatz von Ammoniak zur wässrigen Lösung wird die Papaverinbase ausgefällt. Papaveringlyoxylat löst sich heiß in Äthanol, aber durch Abkühlung kristallisiert die Papaverinbase. Die wässrige Lösung zeigt die für Glyoxylsäure charakteristischen Reaktionen.
• Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von Papaverin glyoxylat nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Glyoxylsäure (vorteilhaft das Monohydrat) und Papaverin in äquimolaren Mengen reagieren läßt. Die Reaktion wird in einem organischen Verdünnungsmittel, das- gegenüber den Reaktionsteilnehmern und dem Reaktionsprodukt inert ist, z.B. in einem Keton wie Aceton oder in einem anderen nicht polaren Lösungsmittel, durchgeführt.
• Die Reaktion wird normalerweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt0 Nach der Auflösung des Papaverins im Reaktionsmedium wird eingeengt und das gebildete Papaveringlyoxylat kristallisiert.
• Bei spiel Zu einer Suspension von 6,78 g (0,02 Mol) Papaverinbase in 70 ml Aceton gibt man schnell eine Lösung von 1,84 g (0,02 Mol) Glyoxylsäuremonobydrat in 20 ml Aceton. Man rührt, wobei das Papaverin sich vollständig löst. Anschließend gibt man 1 ml Wasser zu, engt unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur auf ein Volumen von etwa 25 ml ein, kühlt, löst die Kristallisation durch Reiben aus und läßt über Nacht im Kühlschrank stehen. Man nutscht ab, wäscht mehrmals mit-einigen Milliliter (insgesamt 12 ml) eisgekühlte Aceton und trocknet an der Luft bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält auf diese Weise 6,65 g (Ausbeute 77,5'o) Papaveringlyoxylat in Form eines weißen, lichtempfindlichen mikrokristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 1300C (Zers.).
• Nachstehend werden als Beispiele einige Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen genannt, die mit Papaveringlyoxylat vorgenommen wurden 1. Akute Toxizität LD50 bei der Maus: i.v. 60 mg/kg i.p.2û0 mg/kg oral 450 mg/kg Die LD50 von Papaverinhydrochlorid beträgt 125 mg/kg intraperitoneal. Papaveringlyoxylat ist somit weniger giftig als das Hydrochlorid (200 mg Glyoxylat entsprechen 175 ml Hydorchlorid).
• II. Spasmolytische Wirkungen (isoliertes Ileum vom Meerschweinchen) 1) Inhibierung der durch Bariumchlorid hervorgerufenen Kontraktionen mit äquimolaren Konzentrationen von Papaverinhydrochlorid und Papaveringlyoxylat: Kontraktionen $Hemmung, % ( ausgedrückt als Papaverin- Papaverin-Papaverinhydrochlorid) hydrochlorid glyoxylat 5 x 10-6 16 25 25 8 x 10-6 20 34 42 60 40 55 9 x 10-6 58 58 65 8 10-5 68 72 75 86 62 2 x 10-5 90 95 91 90 Die vorstehenden Werte zeigen, daß Papaveringlyoxylat wenigstens die gleiche muskulotrope spasmolytische Wirkung hat wie das Hydrochlorid. Es erweist sich selbst bei den geringen Konzentrationen (8 x 10 6 bis 10-5) als überlegen.
• 2) Hemmung der durch Histamin hervorgerufenen Kontraktionen: Konzentrationen $Hemmung, % (ausgedrückt als Papaverin- Papaverin-Papaverinhydrochlorid) hydrochlorid glyoxylat 0,8 x 10-6 24 27 46 46 26 4,3 x 106 60 92 70 92 43 70 63 89 75 95 90 95 85 90 67 76 Durchschnitt 69,1 87,5 Die spasmolytische Wirkung von Papaveringlyoxylat gegenüber Histamin ist derjenigen des Hydrochlorids bei einer Konzentration von 0,8 x 10 6 leicht überlegen und bei einer Konzentration von 4,3 x 10 6 deutlich überlegen.
• 3) Hemmung der mit Acetylcholin hervorgerufenen Kontraktionen: Konzentrationen Hemmung, % (ausgedrückt als Papaverinhydrochlorid) Papaverin- Papaverinhydrochlorid glyoxylat 0,8 x 10-6 22 57 22 57 1,7 x 10-6 41 76 4,3 x 10-6 62 96 80 92 74 95 74 97 77 97 Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich, daß Papaveringlyoxylat eine ganz erheblich stärkere neurotrope spasmolytische Wirkung hat als Papaverinhydrochlorid, während Glyoxylsäure oder ihre Alkalisalze als solche keine spasmolytische Wirkung haben.
• III. Wirkungen auf die Kontraktionskraft des Herzmuskels beim Kaninchen Nach intravenöser Injektion von 2 oder 5 mg Papaveflnbydro chlorid/kg wird eine vorübergehende Verringerung der Kontraktionskraft und anschließend eine mäßige positive inotrope Wirkung festgestellt. Nach Injektion von Papaveringlyoxylat in äquimolaren Dosen ist die Abnahme der Kontraktionskraft viel geringer und die ihr folgende Steigerung viel intensiver als nach der Injektion des Hydrochlorids.
• IV. Schutzwirkungen gegen Anoxie Gemessen werden die mittleren Uberlebenszeiten von Mäusen, die in Gruppen zu je 10 in einen Exsiccator, an den Vakuum angelegt wird, gegeben werden. Bestimmt wird die prozentuale Zunahme der Uberlebensdauer nach intraperitonealer Verabfolgung der Verbindungen in äquimolaren Dosen. Papaveringlyoxylat wurde bei diesem Test mit Kaliumglyoxylat und Dii sopropylaminglyoxylat verglichen.
• Uberlebens- Zunahme dauer, Sek. % Vergleichstiere 119,3 Kaliumglyoxylat, 50 mg/kg i.p. 128,2 7,5 Papaveringlyoxylat, 50 mg/kg i.p. 158,7 33 Vergleichatiere 137,7 Dii sopropylaminglyoxylat, 50 mg/kg i.p. 79,5 Verkürzung -42,3% Papaveringlyoxylat, 50 mg/kg i.p. 151,4 +10 Die Schutzwirkungs von Papaveringlyoxylat gegen globale Anoxie bei der Maus sind viel stärker als bei Kaliumglyoxylat. Bei diesem Test sensibilisiert das Diisopropylaminglyoxylat die Mäuse gegenüber Anoxie anstatt sie zu schützen.
• Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen, die als Wirkstoff Papaveringlyoxylat und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoff enthalten.
• Die Verbindung gemäß der Erfindung kann oral, parenteral oder rektal verabfolgt werden. Der Wirkstoff ist in Träger-oder Hilfsstoffe eingearbeitet, die diesen Applikationen entsprechen. Die Arzneimittel haben insbesondere die Form von Kapseln, Tabletten, Injektionslösungen, Suppositorien usw. Jede Einheitsdosis enthält vorteilhaft 25 bis 250 mg Wirkstoff.
• Als Beispiel wird nachstehend die Zusammensetzung von Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung genannt: Kapseln Papaveringlyoxylat 115 mg Hilfsstoff: Talkum und Magnesiumstearat: erforderliche Menge für eine Kapsel Tabletten Papaveringlyoxylat 115 mg Hilfsstoff: Lactose, Talkum und Magnesiumstearat: erforderliche Menge für 1 fertige Tablette von etwa 0,25 g Injektionslösung Pap aver inglyoxylat 50 mg Natriumchlorid 11 mg Wasser für injizierbare Präparate: erforderliche Menge für 1 Ampulle von 2ml, sterilisiert durch Tyadallisierung.
• Suppositorisn Papaveringlyoxylat 180 mg Halbsynthetische Glyceride: erforderliche Menge für 1 Suppositorium von 2 g.
• Die Zubereitungen gemäß der Erfindung eignen sich für die Behandlung von kardiovaskulären Affektionen wie Angina pectoris, Arteriopathien und Veneninsuffizienz der unteren Gliedmaßen, Zerebralsklerose usw., saamodischg Affektionen des Verdauungstraktes wie Gastritis, Kolitis, Leberkoliken usw., in der Urologie für die Behandlung von Nierenkoliken, Blasenspasmen usw. und in der Gynäkologie für die Behandlung von Uteruskoliken nach der Geburt, Dysmenorrhoe usw.
• Die übliche Dosierung beträgt 50 mg bis 1 g Wirkstoff pro 24 Stunden.

Claims (6)

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Papaveringlyoxylat.

2. Verfahren zur Herstellung von Papaveringlyoxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man äquimolare Mengen Glyoxylsäure und Papaverin in Gegenwart eines inerten organischen Verdllnnungsmittels umsetzt und das Reaktionsprodukt isoliert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verdünnungsmittel Ketone, insbesondere Aceton verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Isolierung des Reaktionsproduktes das Reaktionsmedium einengt und das Produkt unter Abkühlen auskristallisieren lässt.

5. Verwendung von Papaveringlyoxylat, vorzugsweise in Einzeldosen von 25 bis 250 mg Wirkstoff, in pharmazeutischen Zubereitungen in Kombination mit einem geeigneten Träger.

6. Verwendung von Papaveringlyoxylat nach Anspruch 5 in Form von Kapseln, Tabletten, Injektionslösungen oder Suppositorien,insbesondere als Spasmolytikum,Vasodilatator und Sauerstoffversorger der Zellen.

Vergleichsversuch Auf die gleiche Weise wie unter N, Seite 5 der Beschreibung, wurden die anoxische Wirkung von Papaveringlyoxylat und Pyridoxinylglyoxylat verglichen. Die Vergleichssubstanz Pyridoxinyiglyoxylat wurde durch Umsetzung 1 Mols Glyoxylsäure mit 1 Mol Pyridoxin hergestellt.

Drei Reihen von neun Mäusen, die jede in Gruppen zu drei Tieren eingeteilt sind, wobei jede Gruppe eine nichtbehandelte, eine mit Pyridoxylat und eine mit Papaveringlyoxylat behandelten enthielt, wurden zu dem Vergleichsversuch herangezogen. Erfindungsgemäße Verbindung und Vergleichsverbindung wurden 30 Minuten vor der Anoxie intraperitoneal in Dosen von jeweils 80 mg/kg verabfolgt. Die Uberlebendauer in Sekunden betrug im Mittel/Reihe.

Bei nicht behandelten Tieren 122,2 + 3,5 Bei mit der Vergleichsverbindung behandelten Tieren 153,3 + 9,1 Bei mit Papaveringlyoxylat gemäß der Erfindung behandelten Tieren 6 Mäuse lebten noch nach 300 Sekunden, während die drei anderen Mäuse zwischen 150 und 220 Sekunden starben.

Die Angaben beziehen sich auf das Mittel aus den drei Versuchsreihen.