DE19616471A1 - Phosponsäureester zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen und Depressionen - Google Patents

Phosponsäureester zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen und Depressionen

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phosphonsäureestern zur Behandlung und Prävention von Hirnleisungsstörungen und Depressionen, neue Stoffe und deren Herstellung.
Aus DE 10 78 370 sind Phosphonsäureester bekannt, die zur Bekämpfung von Insekten eingesetzt werden.
Außerdem ist bekannt, daß das Anthelmintikum Metrifonat zur Behandlung von Alzheimer geeignet ist (US 4 950 658). Als Wirkmechanismus wird vermutet, daß Metrifonat langsam in den Organophosphorsäureester Dichlorvos umgewandelt wird und dadurch eine lang anhaltende Cholinesterasehemmung induziert. In Weiterführung dieses Konzeptes wurde Butonat als geeignete Vorstufe für Metrifonat/Dichlorvos vorgeschlagen (B.R. Holmstedt und I. Nordgren) in Cholinergic Basis for Alzheimer Therapy (R.E. Becker und E. Giaco­ bini, eds.), Birkhäuser, Boston, pp. 155-161, 1991).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Phosphonsäureester der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist,
R¹ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen steht,
R² für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe steht, oder für Alkyl- oder Dialkylaminocarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen steht,
R³ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jedoch für den Fall, daß R für Trichlormethyl, R¹ für Wasserstoff und R³ für Wasserstoff oder Propylcarbonyl steht, nicht Sauerstoff bedeutet,
deren Salze sowie deren Isomere,
zur Behandlung und Prävention von Hirnleistungsstörungen und Depressionen eingesetzt werden können, auch ohne daß eine Umwandlung zu einem Cholinesterasehemmer eintritt.
Aufgrund der Versuchsergebnisse sind die Verbindungen der Formel (I) geeignet zur Behandlung und Prävention kognitiver und affektiver Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von seniler und präseniler Demenz, Demenz des Alzheimer-Typs, AIDS- bezogener Demenz, kognitiven Defiziten bei Parkinson oder Huntington oder Hirn­ leistungsstörungen in Folge von Infarktgeschehen, und zur Behandlung von Depressionen.
Besonders geeignet zur Behandlung und Prävention von kognitiven und affektiven Stö­ rungen sind die Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Fluormethyl, Chlormethyl, Difluorchlormethyl oder Dichlorfluormethyl steht,
R¹ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen steht,
R² für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy­ carbonyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe steht, oder für Alkyl- oder Dialkylaminocarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen steht,
R³ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jedoch für den Fall, daß R für Trichlormethyl, R¹ für Wasserstoff und R³ für Wasserstoff oder Propylcarbonyl steht, nicht Sauerstoff bedeutet,
deren Salze sowie Isomere.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet,
in welcher
R für Methyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Dichlor­ fluormethyl oder Difluorchlormethyl steht,
R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R² für Wasserstoff- Methyl, Ethyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, t-Butylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl oder für Propylaminocarbonyl steht,
R³ für Methyl, Ethyl oder Propyl steht
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jedoch für den Fall, daß R für Trichlormethyl, R¹ für Wasserstoff und R³ für Wasserstoff oder Propylcarbonyl steht, nicht Sauerstoff bedeutet,
deren Salze sowie Isomere.
Weiterhin betrifft die Erfindung folgende neue Stoffe:
(1-tert.-Butylcarbonyloxy-2,2,2-tichlorethan)-phosphonsäure-dimethyl-ester
(1-Methansulfonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-phosphonsäure-dimethyleste-r
(1-Ethansulfonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-phosphonsäure-dimethylester-
(1-Methoxycarbonylo xy-2,2,2-trichlorethan)-phosphonsäure-dimethylester
(1-Acetyloxy-2,2,2-trifluorethan)-phosphonsäure-dimethylester
(1-Methoxycarbonyloxy-2,2,2-trifluorethan)-phosphonsäure-dimethylest-er
(1-Propylcarbonyloxy-2,2,2-trifluorethan)-phosphonsäuredimethylester-
(1-Methansulfonyloxy-2,2,2-trifluorethan)-phosphonsäure-dimethyleste-r
(1-Dimethylaminocarbonyloxy-2,2,2-trifluorethan)-phosphonsäure-dimet-hylester
(1-Propylaminocarbonyloxy-2,2,2-trifluorethan)-phosphonsäure-dimethy-lester
(1-A cetyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäure-dimethylester
(1-Methoxycarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäure-dimethy-lester
(1-Dimethylaminocarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)thiophosphonsäure-di-methylester
2,2,2-Trifluorethan-thio phosphonsäure-dimethylester
(1-Propylaminocarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäure-dim-ethylester
(1-Methansulfonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäure-dimethyl-ester
(1-Propylcarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäuredimethyle-ster
(1-tert.-Butylcarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäure-dim-ethylester
(1-Ethoxycarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäure-dimethyl-ester.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt,
indem man
1-Hydroxy-phosphonsäureester der Formel (II)
mit Halogenverbindungen der Formel (III)
Hal-R² (III)
gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln oder gegebenenfalls in Form der Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln oder, für den Fall, daß R² für Alkylcarbonyl steht, alternativ mit Carbonsäureanhydriden der Formel (IV)
R² -O-R² (IV)
gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen Mineralsäure in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formeln (II), (III) und (IV) sind bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung mit den Halogenverbindungen der Formel (II) wird vorzugsweise unter Verwendung von Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen dabei praktisch alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ether wie z. B. Diethyl- und Dibutylether, Methyl-tert.-butylether und Methyl-tert.- amylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone wie z. B. Aceton, Methyl-ethyl-, Methyl-isopropyl- und Methyl-isobutyl-keton, Ester wie z. B. Essigsäuremethylester und -ethylester, Nitrile wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Amide wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl­ pyrrolidon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid.
Als Säureakzeptoren können die üblicherweise für derartige Umsetzungen verwendbaren Säurebindemittel eingesetzt werden. Vorzugsweise in Frage kommen Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- und Calciumhydrid, Alkali­ metall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithium-, Natrium-, Kalium- und Calcium­ hydroxid, Alkalimetali- und Erdalkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat sowie Calciumcarbonat, Alkalimetallacetate wie Natrium- und Kaliumacetat, Alkalimetall-alkoholate wie Natrium- und Kalium-tert.-butylat, ferner basische Stickstoffverbindungen wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin, Ethyldicyclohexylamin, N,N-Dimethylbenzyiamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,4-Dimethyl, 2,6-Dimethyl, 4,6-Dimethyl-, 2-Ethyl-, 4-Ethyl- und 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen (DBN), 1,8- Diazabicycio-[5,4,0]undec-7-en (DBU) und 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO).
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im all­ gemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10°C und 80°C.
Das Verfahren wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten.
Zur Durchführung des Verfahrens werden die jeweils benötigten Ausgansstoffe im allgemeinen in angenähert äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, eine der beiden jeweils eingesetzten Komponenten in einem größeren Überschuß zu verwenden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Verdünnungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt, und das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden bei der jeweils erforderlichen Temperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden (vergl. die Herstellungsbeispiele).
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung mit den Carbonsäureanhydriden der Formel (IV) kann auch ohne Verwendung von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Als Katalysator können alle üblichen Mineralsäuren eingesetzt werden. Vorzugsweise in Frage kommen Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure. Sie werden in einer Menge von 0,001 bis 10 Mol% eingesetzt.
Die Verbindungen fallen meist in Form von Ölen an, die sich zum Teil nicht unzersetzt destillieren lassen, jedoch durch sogenanntes "Andestillieren", d. h. durch längeres Erhitzen unter vermindertem Druck auf mäßig erhöhte Temperaturen von den letzten flüchtigen Anteilen befreit und auf diese Weise gereinigt werden. Zu ihrer Charakterisierung dient der Brechungsindex. Die kristallinen Verbindungen werden durch ihren Schmelzpunkt charakterisiert.
Die Wirksamkeit der beschriebenen Phosphonsäureester bei der Behandlung und Prävention kognitiver und affektiver Störungen wird mit Hilfe von Tiermodellen belegt. Die Testergebnisse zeigen, daß die Verbindungen das Lernverhalten der Tiere wie auch die Retention des Gelernten positiv beeinflussen. Der besondere Vorteil liegt darin, daß die Verbindungen im aktiven Dosisbereich keine Hemmung der Cholinesteraseaktivität im Hirn induzieren. Dies führt zu einer besseren Verträglichkeit verglichen mit procholinergen Referenzsubstanzen, wie z. B. Tetrahydroaminoacridin, Physostigmin oder Metrifonat. Die beschriebenen Phosphonsäureester können daher sowohl zur therapeutischen als auch zur präventiven Behandlung von kognitiven Störungen allgemein, insbesondere von Demenzen des Alzheimer-Typs, verwendet werden.
Analog zu den in der Literatur beschriebenen, klinisch aktiven Antidepressiva, führen die beschriebenen Phosphonsäureester im Tierversuch zu einer Verhaltensaktivierung. Auf Grund dieser Ergebnisse sind die Verbindungen auch zur Behandlung affektiver Störungen, insbesondere der Depression geeignet. Wie im Falle der kognitiv verbessernden Wirkung ist auch diese antidepressive Komponente nicht über eine Cholinesterasehemmung zu erklären.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Mittel, die die genannten Verbindungen in einer wirksamen Menge enthalten, deren Herstellung und Verwendung zur Behandlung und Prävention der vorstehenden Krankheiten.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutischer Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Die Applikation kann auch transdermal z. B. durch Pflaster erfolgen. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,05 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. dem Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Menge überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
Zu einer Mischung aus 12,87 g (0,05 Mol) (1-Hydroxy-2,2,2-trichlorethan)- phosphonsäure-dimethylester, 6 g (0,06 Mol) Triethylamin und 100 ml Methylenchlorid tropft man unter Kühlen bei 5°C 6,3 g (0,055 Mol) Methansulfonsäurechlorid und rührt dann 18 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man extrahiert das Reaktionsgemisch zweimal mit je 30 ml Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Zurück bleiben 14,5 g (86% d. Th.) (1-Methansulfonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-phosphonsäure- dimethylester in Form farbloser Kristalle mit dem Schmelzpunkt 74 bis 75°C.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 12,87 g (0,05 Mol) (1-Hydroxy-2,2,2-trichlorethan)- phosphonsäure-dimethylester, 60 ml Toluol, 9,5 g (0,05 Mol) Pivalinsäureanhydrid und 0,05 g konz. Schwefelsäure wird 15 Stunden bei 40°C gerührt. Dann gibt man 50 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu und rührt so lange weiter, bis die CO₂- Entwicklung aufhört. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Eluent: Petrolether/Aceton 7 : 3). Man erhält 6,85 g (40% d.Th.) (1- tert.-Butylcarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-phosphonsäure-dimethyles-ter in Form eines farblosen Öles mit dem Brechungsindex =1.4655.
Beispiel 3
Zu einer Mischung aus 5,5 g (0,02 Mol) (1-Hydroxy-2,2,2-trichlorethan)- thiophosphonsäure-dimethylester, 2,5 g (0,025 Mol) Triethylamin und 30 ml Diethylether tropft man unter Kühlen bei 5°C 2,3 g (0,02 Mol) Methansulfonsäurechlorid und rührt dann 3 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man extrahiert das Reaktionsgemisch zweimal mit je 20 ml Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Zurück bleiben 6,5 g (86% d. Th.) (1-Methansulfonyloxy-2,2,2-trichlorethan)- thiophosphonsäure-dimethylester in Form farbloser Kristalle mit dem Schmelzpunkt 47,5 bis 50,5°C.
Analog einem der Beispiele 1 bis 3 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden.
Beispiel 4 Beispiel 5 Beispiel 6 Beispiel 7

Claims (10)

1. Phosphonsäureester der allgemeinen Formel in welcher
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist,
R¹ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen steht,
R² für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe steht, oder für Alkyl- oder Dialkylaminocarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen steht,
R³ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jedoch für den Fall, daß R für Trichlormethyl, R¹ für Wasserstoff und R³ für Wasserstoff oder Propylcarbonyl steht, nicht Sauerstoff bedeutet,
deren Salze sowie Isomere,
zur therapeutischen Anwendung.
2. Phosphonsäureester nach Anspruch 1, worin
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Fluormethyl, Chlormethyl, Difluorchlormethyl oder Dichlorfluormethyl steht,
R¹ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen steht,
R² für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy­ carbonyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe steht, oder für Alkyl- oder Dialkylaminocarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen steht,
R³ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jedoch für den Fall, daß R für Trichlormethyl, R¹ für Wasserstoff und R³ für Wasserstoff oder Propylcarbonyl steht, nicht Sauerstoff bedeutet,
deren Salze sowie Isomere
zur therapeutischen Anwendung.
3. Phosphonsäureester nach Anspruch 1, worin
R für Methyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Dichlor­ fluormethyl oder Difluorchlormethyl steht,
R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R² für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, t-Butylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl oder für Propylaminocarbonyl steht,
R³ für Methyl, Ethyl oder Propyl steht
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jedoch für den Fall, daß R für Trichlormethyl, R¹ für Wasserstoff und R³ für Wasserstoff oder Propylcarbonyl steht, nicht Sauerstoff bedeutet,
deren Salze sowie Isomere
zur therapeutischen Anwendung.
4. Arzneimittel enthaltend mindestens einen Phosphonsäureester nach Anspruch 1 bis 3 sowie geeignete Formulierhilfsstoffe.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4 zur Behandlung und Prävention von Hirnleistungs­ störungen und Depressionen.
6. Verwendung von Phosphonsäureestern nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
7. Verwendung von Phosphonsäureestern nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention von Hirnleistungsstörungen und Depressionen.
8. Phosphonsäureester der Reihe
(1-tert.-Butylcarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-phosphonsäure-dimethy-lester
(1-Methansulfonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-phosphonsäure-dimethyleste-r
(1-Ethansulfonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-phosphonsäure-dimethylester-
(1-Methoxycarbonylox y-2,2,2-trichlorethan)-phosphonsäure-dimethylester
(1-Acetyloxy-2,2,2-trifluorethan)-phosphonsäure-dimethylester
(1-Methoxycarbonyloxy-2,2,2-trifluorethan)-phosphonsäure-dimethylest-er
(1-Propylcarbonyloxy-2,2,2-trifluorethan)-phosphonsäure-d imethylester
(1-Methansulfonyloxy-2,2,2-trifluorethan)-phosphonsäure-dimethyleste-r
(1-Dimethylaminocarbonyloxy-2,2,2-trifluorethan)-phosphonsäure-dimet-hylester
(1-Propylaminocarbonyloxy-2,2,2-trifluorethan)-phosphonsäure-dimethy-lester
(1-Ac etyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäure-dimethylester
(1-Methoxycarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäure-dimethy-lester
(1-Dimethylaminocarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäure-d-imethylester
2,2,2-Trifluorethan-thiophosphonsäure-dimethylester
(1-Propylaminocarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäure-dim-ethylester
(1-Methansulfonyloxy-2,2,2-tr ichlorethan)-thiophosphonsäure-dimethylester
(1-Propylcarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäure-dimethyl-ester
(1-tert.-Butylcarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-thiophosphonsäure-dim-ethylester
(1-Ethoxycarbonyloxy-2,2,2-trichlorethan)-t hiophosphonsäure-dimethylester.
9. Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäureestern nach Anspruch 8,
dadurch gekennzeichnet, daß man
1-Hydroxy-phosphonsäureester der Formel (II) mit Halogenverbindungen der Formel (III)Hal-R² (III)gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln oder gegebenenfalls in Form der Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln oder, für den Fall, daß R² für Alkylcarbonyl steht, alternativ mit Carbonsäureanhydriden der Formel (IV)R²-O-R² (IV)gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen Mineralsäure in an sich bekannter Weise umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindende Mittel basische Stickstoffverbindungen einsetzt.
DE19616471A 1996-04-25 1996-04-25 Phosponsäureester zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen und Depressionen Withdrawn DE19616471A1 (de)

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