DE2828578C2 - Thiazolidine, ihre Herstellung sowie Verwendung - Google Patents

Thiazolidine, ihre Herstellung sowie Verwendung

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DE2828578C2 DE2828578A DE2828578A DE2828578C2 DE 2828578 C2 DE2828578 C2 DE 2828578C2 DE 2828578 A DE2828578 A DE 2828578A DE 2828578 A DE2828578 A DE 2828578A DE 2828578 C2 DE2828578 C2 DE 2828578C2
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    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

COOH
in der R eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe öder einen Niederalkoxyrest substituierte Phenylgruppe darstellt und deren Salze.
2. 2-<p-Fluorphenyl)-3-{3-mercapto-2-methyIpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.
3. 3-{3-Mercapto-2-methyIpropionyl)-2-phenyl-4(R)-thiazolidincarbonsäure.
4. 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(m-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure.
5. 3-{3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(m-nitrophenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die am Mercaptorest anstelle des Wasserstoffatoms einen Niederalkanoyl-, Niederal- x> kyicarbamoyl-, Niederalkylthiocarbamoyl- oder Niederalkoxycarbonylrest trägt hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in eine Salz überführt.
7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Hypertension.
40
Die Erfindung betrifft Derivate der 3-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-thiazolidincarbonsäure.
Derartige Verbindungen sind bereits bekannt: In der DE-OS 27 52 719 werden substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren mit Alkyl-Substituenten in der 2er-Position beschrieben. Ihre Wirkung bei der Behandlung von Hypertension ist jedoch relativ gering.
In der DE-OS 24 46 100 werden Phenoxyalkancarbonsäureamide von substituierten Thiazolidincarbonsäuren beschrieben. Sie zeigen am normallipämischen sowie am hyperetiolesterinämischen Rattenmodell eine ausgeprägte antilipämische, insbesondere anticholesterinämische Wirksamkeit.
In der »Science« (1977)441 —444 und in »Peptides« 5. Amerikanisches Symposium vom 20. —24. Juni 1977, werden Prolin-Derivate beschrieben, sowie ihre Verwendung gegen Hypertension angegeben. Ihre Wirksamkeit ist jedoch realtiv gering.
Rosamond und Fefgef beschreiben in J. Med. Chem., (1976) 763-876, Oxytocin-Derivate. Sie zeigen praktisch keine Änderung ihrer pharmakologischen Wirkung, wenn der Prolin-Kcrn durch einen Thiazolidin-Kern ersetzt wird.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues und wirksameres Mittel zur Bekämpfung von Hypertension zur Verfugung zu steilen.
Die erfindungsgemäße Lösung ist den Ansprüchen zu entnehmen.
Die erfindungsgemäßen Thiazolidine sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Niederalkoxyrest substituierte Phenylgruppe darstellt sowie die Salze dieser Säuren.
Spezielle Beispiele für Halogenatome als Substituenten an der Phenylgruppe sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Spezielle Beispiele für Niederalkoxyreste als Substituenten an der Phenylgruppe sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy oder Butoxygruppe.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt vorteilahfterweise durch Hydrolyse der am Mercaptanwasserstoff durch einen Niederalkanoyl-, Niederalkylcarbanoyl-, Niederalkyithiocarbamoyl- oder Niederalkoxycarbonylrest substituierten V .rbindungen I.
Die Hydrolyse erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Hydrazin, oder in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Ethanol, bei Umgebungstemperatur, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in die entsprechenden Metallsalze, beispielsweise in das entsprechende Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, in die entsprechenden Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, N-Methylhexylamin, Diethanolamin, N-Methylpiperazin, Pyridin, Pyrrolidin, Dimethy'amin, Diethylamin, Brucin oder N-Methyl-D-gIucamin,oder in die entsprechenden Salze mit Aminosäuren, wie Glycin, Lysin oder Arginin, überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Thiazolidine existieren in Form von optischen Isomeren, Stereoisomeren und deren Gemischen. Ein Gemisch der Isomeren kann gegebenenfalls in üblicher Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden.
Man ist der Auffassung, daß Hypertension bei gtrontologischen Erkrankungen einen bedeutenden Risikofaktor darstellt. Es wurden eine Reihe von antihypertensiven Mitteln entwickelt, die — abgesehen von diuretischen Mitteln — in zwei breite Klassen eingeteilt werden können. Die Mittel der einen Klasse wirken auf das Nervensystem, die Mittel der anderen Klasse direkt auf das vaskuläre Sys.em. In den letzten Jahren konzentrierte sich ein wesentliches Interesse auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, das als wesentlicher raktor bei Hypertension angesehen wird. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine sehr gute Inhibitorwirkung auf Angiotension I umwandelnde Enzyme auf und sind deshalb wertvolle antihypertensive Arzneistoffe zur Behandlung renaler Hyptertension, maligner Hypertension und essentieller Hypertension.
Gemäß pharmakologischer Untersuchungen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Inhibitorwirkung gegenüber eine durch Angiotensin I verursachte vasopressorische Reaktion bei Ratten und kontraktile Reaktion bei isoliertem lleum von Meerschweinchen sowie eine antihypertensive Wirkung bei spontanhypertensiven Ratten und renal hypertensiven Ratten. Im übrigen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen wenig nachteilige Nebenwirkungen, wie Tachycardie,
Zunahme der Ödembildung durch Carrageenin und durch Bradykinin induzierte Schmerzreaktion bei Ratten. Außerdem weisen diese Verbindungen eine sehr geringe akute Toxizität bei Ratten und Mäusen auf.
Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze zur Behandlung von Hypertension ohne Nachteile für die Patienten in üblich zubereiteter Form in Kombination mit üblichen Tragerstoffen verabreicht werden.
Nachfolgend werden Beispiele für entsprechend formulierte Arzneimittel angeben:
b)
lOOmg-Tabletten 100 mg
Verbindung der Formel I 40 mg
oder ihr Salz 30 mg
Maisstärke 1 mg
Mikrokristalline Cellulose 27 mg
Methylcellulose 2 iTig
Lactose
fviagriesiumstearat
Injektionspräparat (50 mg/2 ml) 50 mg
Verbindung der Formel 1 16 mg
oder ihr Salz 1,6 mg
Natriumchlorid 0,4 mg
p-Hydroxybenzoesäuremethy!ester
p-Hydroxybenzoesäurepropylester
Wasser bis 2 ml
Die erfindungsgtmäßen Verbindungen werden in üblichen Dosen verabreicht.
Die Beispiele erläutern die ETmdung.
35
Beispiel 1
a) Eine Lösung von 5,4 g S-Acetylthio^-methylpropionsäure in 25 ml wasserfreiem Benzol wird mit 7,1 g Thionylchlorid versetzt und dann 2 Stunden bei 50 bis 600C gerührt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird das erhaltene S-Acetylthio^-methylpropionylchlorid bei -10° C zu einer Lösung von 10,7 g 2-(p-Chlorphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure und 8,9 g Triethylamin in Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei - 8 bis — 5°C und dann 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Eiskühlung mit 3 η Salzsäure versetzt. Das gebildete Öl wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der blaßgelbe ölige Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 8,2 g Dicyclohexylamin in 20 ml Aceton versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, bo Man erhält das Dicyclohexylaminsalz der 3-(3-Aeetylthio-2-methylpropionyl)-2-(p-chIorphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 233 bis 234°C(Zers.).
b) In einer Stickstoffatmosphäre werden 5OmUs 3 η Natriumhydroxidlösung langsam mit 6 g der gemäß a) erhaltenen freien Säure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Eiskühlung mit 30 ml 30%iger Schwefelsäure versetzt. Das gebildete OI wird mit Diethylether extrahiert Der Diethyletherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert Man erhält 2-(p-ChlorphenyI)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 100 bis 1033 C.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 wird aus einem Gemisch von 6,6 g 3-Acetylthio-2(S)-methylpropionylchIorid, 11g 2-(p-MethoxyphenyI)-4(R)-thiazolidincarbonsäure und g Triethylamin in Methylenchlorid die Verbindung 3-(3-Acetylthio-2(S)-methylpropionyl)-2-(p-methoxyphe- nyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form eines blaßgelben Öls ([x%= +784; Methanol) hergestellt.
Die erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel ta) hydrolysiert Man erhält 3-(3-Mercapto-2(S)-methyIpropionyl)-2(p-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäu- re von F. 130 bis 132°C und [tx]? = + 1223; Methanol.
In entsprechender Weise werden aie folgender. Verbindungen erhalten:
J« (D 3-(3-Acetylthio-2(S)-methyIpropionyl)-2-(m-nitrophenyl)-4(R)-thfirzolidincarbonsäure, Öl; [a]? = +35,8 (Methanol).
3-(3-Acetylthio-2(S)-methylpropionyI)-2-(p-fluorphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; Ia]O' = +51,5 (Methanol).
3-(3-Acetylthio-2(S)-methylpropionyI)-2-(p-bromphenyI)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; [oft = +65,3 (Methanol).
3-(3-Mercapto-2(S)-methyIpropirtnyl)-2-(m-nitrophenyI)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, amorphes Pulver; F. 117 bis 1250C.
2-(p-FIuorphenyI)-3-(3-mercapto-2(S)-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, amorphes Pulver; F. 141 bis 144°C.
2-(p-Bromphenyl)-3-(3-mercapto-2(S)-methyIpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure,
F. 151 bis 1560C.
3-(3-Acetyllhio-2-methylpropionyl)-2-phenyl)-4(R)-thiazoIidinciirbonsäure als Brucinsalz,
F. 122 bis 123°C.
3-(3-Acetylthio-2-methyIpropionyl)-2-(m-methoxyphenyI)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; Ia]O' =+128,0 (Methanol).
3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(p-ethoxy-
phenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; [a]S' =+ 121,6 (Methanol).
(10) 3 - (3 - Mercapto - 2 - methylpropionyl) -2 - phenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; /;'„' = 1,5795; [ff]? = -78,2 (Methanol):
(11) 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(o-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidinearbonsäure, amorphes Pulver; [a]'J = +169,0 (Methanol).
(12) 3-(3-Mercapto-2-melhylpropionyl)-2-(m-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure,
F. 116 bis 12O0C.
(13) 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(p-methoxyphenylM(R)-thiazolidincarbonsäure,
F. 152 bis 154°C.
Die Verbindungen (1), (2), (3), (7), (8) und (9) sind Hemmung der ADgiotensin-l-induzierten Kontraktion Zwischenprodukte. ' bewirkt bestimmt
2. Ergebnisse
(14) !-(p-EthoxyphenyO-S-O-mercapto-l-methylpro-Uibä
pyHW
F. 147 bis 148°C.
Nachgereichter pharmakologischer Vergleichstest
1. Methode
Ein Präparat aus isoliertem Meerschweinchen-IIeum wurde in einer Superfusions-Apparatur bei 37° C suspendiert Atropi« (5 mg/1) enthaltende Tyrode-Lösung wurde mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 1,4 ml/min zuzgegossen. Die durch wiederholten Zusatz von Angiotensin-I (1,0 - 10~7 M) während 2 min in 18 min-Intervallen induzierte Kontraktion wurde mittels eines SCymographen aufgezeichnet. Die Test-Verbindung wurde 6 min lang und 2 min mit Angiotensin-I zugegossen. Die Hemmwirkung des Angiotensin-I umwandelnden Enzyms wurde nach der folgenden Forme! berechnet.
Hemmwirkung (%):
A-B
x 100.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt
Angiotensin-I vor Angiotensin-I nach
Kontraktile Intensität von
Zugabe der Test-Verbindung
B: Kontraktile Intensität von
Zugabe der Test-Verbindung
Eine die Test-Verbindung enthaltende Lösung einer Konzentration von 1 - 1O-6M bis 1 ■ 10-9M wurde zugesetzt, und die prozentuale Hemmung bei jeder der Konzentrationen wurde nach der vorstehenden Formel berechnet Daraus wurde die IC50, diejenige Konzentration der Test-Verbindung, die eine 50prozentige
Testverbindung ICj0 (M)
A 1,0 · 10"7
B 5,5 · 10""
C 5,4 - 10"»
D 6,3 · 10"8
E 1,2 ■ 10"7
F 1,9 ■ 10"7
Test-Verbindungen: A: 3-(3-Mercapto-2(S)-methylprop!"iyl)-2-phenyM(R)-thi-
- azolidin-carbonsäure - Beispiel ? (10); B: 2-(p-FluorophenyI)-3-(3-mercapto-2tS)-methylpropionyl)-
4(R)-thiazoIidin-carbonsäure - Beispiel 2 (5); C: 3-(3-Mercapto-2(S)-methylpropionyI)-2-(p-met!ioxy-
phenyl)-4(R)-thiazoIidin-carbonsäure - Beispiel 2; D: 3-(3-Mercapto-2(S)-melhylprop:onyl)-2-(m-methoxy-
phenyl)-4(R)-th'azol'tlin-carbonsäure - Beispiel 2 (12); E: 3-(3-Mercapto-2(S)-meihylpropionyl)-2-(m-nitropheny!)-
4(R)-thiazolidin-carbonsäure - Beispiel 2 (4); F: Captopril.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen A-E sind der Vergleichssubstanz F in der Hemmwirkung überlegen. Gleiches gilt für die Toxizität: z. B. ist LD von Verbindung 10 aus Beispiel 2 > 1000 mg/kg (intraperitoneaI,pH7).

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    L Thiazolidine der allgemeinen Formel I
    CH3 ?
    ! J-f
    HS—CH,-CH-CO-N (D
    \ I
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