DE1943265A1 - Isomere 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyde - Google Patents

Isomere 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyde

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DE1943265A1 DE19691943265 DE1943265A DE1943265A1 DE 1943265 A1 DE1943265 A1 DE 1943265A1 DE 19691943265 DE19691943265 DE 19691943265 DE 1943265 A DE1943265 A DE 1943265A DE 1943265 A1 DE1943265 A1 DE 1943265A1
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Description

RECHTSANWÄLTE
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPI.-CHEM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS ChR. BEIL
FRANKFURT AM MAiN-HGCHST 25, AuO.1969
ADELONSTXASSt 58
Unsere Nr. 15750
Chas. Pfizer & Go., Inc. New York, N.T., V.St.A.
Isomere ^,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioxyde.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des S^-Dihydro^H-l^-benzothiazin-l.l-dioxyds, insbesondere die stellungsisomeren 3i4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyde und 3,4-Di-. hydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,1-di oxyde, die wegen ihrer chemotherapeutischen Eigen schäften wertvoll sind, sowie Verfahren zu ihrer Her stellung.
In der Vergangenheit wurde von zählreidherTiör-8 ehern auf dem Gebiet der organlachen Heilmittel chemie auf verschieden· Weise versuoht, neue und nützliche entzundungehemBende Mittel zu finden. Gröfltenteila um -fassten diese Vereuohe die Synthese und Untersuchung verschiedener Steroid-Hormone wie «.B, der Oortico -steroid·« Bei der Suohe naoh immer neuen «nd besseren enteUndunfshemnenden Kitteln 1st jedoch wenig über Al·
194326S
Wirkung nichtsteroider Mittel bekannt geworden, obgleich sie infolge des Fehlens unerwünschter Nebenwirkungen aussichtsreich wären.
Es wurde nun gefunden, daß verschiedene .neue 2H-l,2-Benzothiazin-l,l-dioxyd-Verbindungen, also Nichtsteroide, überraschenderweise äußerst nützlieh sind, wenn sie auf dem Gebiet der Arzneimitteltherapie als entzündungshemmende Mittel verwendet werden. Die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 3j4-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxyde der allgemeinen For mein
und
Il
C—
II
und deren Basensalze mit pharmakologisch brauchbaren Kationen, wobei X und Y Wasserstoff-, Fluor-, Ohlor-Qder Bromatome, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Irifluormethylgruppen sind, R eine l-Piperidinogruppe oder die Reste -H(CH-X) -OR1 oder -NHR2 bedeutet, worin R1 eine Alkyl gruppe ait. 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis au 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl teil bedeutet,
194326$
und Rp ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl teil, eine Mtrophenyl-, Naphthyl-, Phenyl-, Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridil-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 5-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl-, 5-Brom-2-pyridyl-, 5-Mtro-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 5-Carboxamido-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4, 5-Dimethjrl-2-pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 5-Methyl-3-pyridazinyl-, 6-Methoxy-3-pyridazinyl-, 1-Phenyl-3-pyrazolonyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 4-Phenyl-2-thiazolyl-, 5-Brom-2-thiazolyl-, 3-1sothiazolyl-, 2-Benzοthiazolyl-, 6-Methyl-2-benzothiazolyl-, 4-Ghlor-2-benzothiazolyl-, 6-Brom-2-benzothiazolyl-, 5-Chlor-2-benzoxazolyl-, 1,3»4-Ihiadiazolyl-, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-, 1,2,4-Thiazolyl-, 6-Phenyl-1,2,4-triazolyl-, 7-Indazolyl - oder eine mono - oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei jeder Substituent ein Halogenatira, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Thioalkoxygruppe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Acetyl-, Methylsulfinyl - oder Methylsulfonylgruppe bedeutet; R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoff atomen im Alkylteil und Z ein Sauerstoff - oder Schwefelatom bedeuten, wobei es Sauerstoff ist, wenn R die Bedeutung OR1 hat.
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Diese neuen Verbindungen sind sämtlich nütz liehe Mittel zur Milderung der durch verschiedene entzündliche Zustände verursachten Schmerzen.-
Von "besonderem Interesse sind in diesem Zusammenhang diejenigen Verbindungen, bei. denen X und Y Wasserstoffatome, Z Sauerstoffatome und. R die
^ Gruppe -MHRp sind, wobei Rp eine Phenyl-, Kxtrophenyl-,
™ Pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyri-
midyl-, 2-Thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 7-Indazolyl- oder mono- und disubstituierte Phenylgruppe bedeutet, bei denen jeder Substituent ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Thioalkoxygruppe mit bis zu drei Kohlen stoff at omen, eine Alkylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Acetyl-, Methyl sulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe ist; R~ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.
Typische erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a. ψ 3»4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-
carboxanilid-1 ,l-»dioxyd, 3 · -Ohlor-3,4- dihydro-2-methy.l-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxydf 2 · -Methoxy-3,4- dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-aioxyd, 3'-irifluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-oarboxanilid-l,1- · dioxyd, N-(2-Thiazolyl)-^,4-dihydro-2-methyl-4-Oxo-2H-l,2-b'enzothiazin-3-oarboxamid-l,l-dioxyd, N-(2-Pyridyl)-3 t4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-cjarboxamid-l,l-dloxyd, N-(6-Methyl-2-pyridyl )-3,*-
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dihydro-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l ,1-dioxyd, 21,4'-Dichlor-3,4-dih.ydro-2-metiiyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l ,1-dioxyd, 4' Brom-3,4-dihydro-2-metliyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxyd, 2'-Chlor-3f4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-oarboxanilid-l,ldioxyd und 4·-Methylsulfonyl-3»4-dihydro-2-methyl-3-OXO-2H-1,2-benzothiazin-4-carboanilld-l,1-dioxyd. Es ist zu beachten, daß viele dieser Verbindungen in der Enolform existieren (d.h. sie sind tautomer und können je nachdem als 4-Hydroxy- oder 3-Hydroxy-Verbindungen vorliegen).
Darüber hinaus sind die neuen Garboxylatester, bei denen R, wie vorstehend angegeben, OH-, bedeutet, außerordentlich nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung der vorgenannten Carboxamidverbindungen nach dem üblichen Ammonolyseverfahren unter Verwendung der entsprechenden imine. Typische und bevorzugte Ester, die in diesem Zusammenhang verwendet werden, sind u.a. diejenigen Carboxylate, bei denen X und Y jeweils Wasserstoffatome und Z ein Sauerstoffatom bedeuten, R die Bedeutung OR1 hat, wobei R1 eine Alkyl -gruppe alt 1 bis 12 Kohlenetoffatomen iet, und R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe Bit 1 bis 6 Kohlenetoffatomen bedeutet, wie s.B. Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-Oxo-2H-l,2-benaothla«in-3-carboxylat-1,1-dioxyd und Xthyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-oarboxylat-l,1-dioxyd. Auoh diese Verbindungen besitzen entzündungshemmend· Wirkung.
Vaofc de· Verfahren zur Herstellung der erfindungsgeaäuen Verbindungen wird eine entsprechend subetitu-
ierte 3,4-Diliydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd-Verbindung oder 3,4-Bihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-1,1-dioxyd-Verbindung der Formeln
mit einem organischen Isocyanat der Formel Rp
in Berührung gebracht, in der Z entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und R~ dem verstehend definierten organischen Stickstoffsubstituenten in der Carbbxamidfunktion dea gewünschten Endproduktes entspricht. Auf diese Weise wird die ent sprechende 3- oder aber A-Carboxamid-i-GZNIflU)- Verbindung gebildet, wobei R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Diese spezielle Reaktion wird normalerweise in einem basischen Lösungsmittelmedium durchgeführt, wobei am zweckmäßigsten ein der Reaktion gegenüber inertes organisches Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendet und vorzugsweise ein leichter molarer Überschuß
einer Base wie Iriäthylamin angewendet wird, die mit dem Lösungsmittel vermiaoht werden kann. Viele der
vorgenannten Isooyanat- und Isothiocyanat-Reagentien (RgNCZ) sind entweder bekannte Verbindungen oder aber können leioht unter Anwendung dem Faohmann bekannter
κ **** A ί Α Λ Λ
Verfahren aus leicht erhältlichen Materialien.hergestellt werden. In der. Praxis ist gewöhnlich die Verwendung mindestens etwa eines molaren Äquivalents des Isocyanats bei der vorliegenden Reaktion der vorliegenden Erfindung vorzuziehen und die "besten Ergebnisse werden oft durch Verwendung eines leichten Überschusses erzielt. Zur Durchführung der Reaktion kann zwar jede Temperatur unterhalb der RUckflußtemperatur zur Anwendung kommen, normalerweise erweist es sich jedoch als zweckmäßig, in fast allen Fällen erhöhte Temperaturen anzuwenden, um*die erforderliche Reaktionszeit abzukürzen, die in Abhängigkeit von der jeweils hergestellten speziellen Carboamid-Verbindung zwischen wenigen Minuten bis zu etwa 24 Stunden beträgt, !fach
Beendigung d-er Reaktion wird das Produkt leicht aus der verbrauchten Mischung gewonnen, indem man diese in einen Überschuß an Eisxvasser gießt, das einen leichten Säureüberschuß, z.B. an Salzsäure, enthält, wobei die Carboxamid-Verbindung rasch aus der Lösung ausfällt und anschließend durch filtrieren mit einem Saugfilter oder dergl. gewonnen, wird.
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-lJ2-benzothiazin^-carboxamid-ljl-dioxyd- und 3,4-BLhydro-3-OXO-2H-1, a-benzothiazin-^-carboxamid-l, 1-dioxyd-Ver-Mndungen können aber auch hergestellt werden, indem man die entsprechenden 3- oder 4-Carbonsäureester mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Amins der Formel RgHH2 behandelt, wobei R2 die vorgenannte Bedeutung -hat (einige disubstituierte Amine lassen sich hier genauso gut verwenden). Genauer gesagt wird bei dem speziellen erfindungsgemäßen Verfahren ein Carbal-
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koxyester des -vorgenannten 5!yps mit einer entsprechenden Aminbase in einem bei der Reaktion inerten or- ■ ganisehen Lösungsmittel umgesetzt, -wotei die gewünschte Ammonolysereaktion stattfindet. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man die zwei Komponenten in dem Lösungsmittel syst em bei Raumtemperatur oder nahe der Raumtemperatur mischt und das erhaltene System etwa eine halbe Stunde bis vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die beiden Reaktionsteilnehmer brauchen zwar nur in im wesentlichen äguimolaren Mengen anwesend sein, damit die Reaktion abläuft, ein leichter Überschuß des einen oder anderen Reaktionsteilnehmers (und vorzugsweise der leichter erhältliehen Aminbase) ist jedoch in dieser Beziehung nicht schädlich und kann sogar dazu dienen, die •Ammonolyse-Reaktlon zur Vervollständigung hin zu verschieben, Bevorzugte inerte organische Lösungsmittel für die Ammonolyse-Reaktion sind u.a. niedere Ιί,ΙΫ-Dialkyl-alkanamide wie z,B, Dimethylformamid, Dimethylaeetamid und dgl. sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol usw.. In .einigen 'Fällen, in denen ein niederer Allylester als Ausgangsmaterial verwendet wird und die beiden Eeaktionsteilnehmer miteinander mischbar sind, kann es sogar erwünscht oder zumindest möglich sein, die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchzuführen, In allen lallen !kann es sieh als zweckmäßig und gewöhnlich durchführbar erweisen, den als .Nebenprodukt erhaltenen flüchtigen Alkohol abzudestillieren, sobald er sieh bei der Reaktion bildet, um dadurch das Gleichgewicht der Amraono-
lyse auf diese Weise in Richtung auf die Vervollständigung der Reaktion zu verschieben. Unter den vielen typi-
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sehen 3j4-Bihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothia2;in-3-carboxylat-l,l-dioxydestern und 3j4-Dihydro-3-oxo-2B-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxydestern der vorliegenden Erfindung, die als Substrate "bei der Ammonolyse-Reaktion verwendet werden können, sind die Methyl·-, Äthyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, 2-Äthyl hexyl- und n-Ootylester zu nennen. Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Garboxamid als Endprodukt im allgemeinen am zweckmäßigsten aus dem Gemisch iso liert, indem man den als Nebenprodukt anfallenden Alkohol auf die vorstehend beschriebene Weise ab destilliert, bis die Temperatur der Dämpfe des flüchtigen Alkohols im Destillierkopf in Grad Celsius der Temperatur der Reaktionsmischung im Kolben nahekommt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, woraufhin das Produkt ausfällt.
Die auf die vorstehend beschriebene Weise als Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen entsprechenden 4-Carboxyamide verwendeten 3 »4-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-oarboxylat-l,1-dioxydester werden selbst durch eine Alkoholyse herge stellt, bei der von bestimmten, zuvor beschriebenen 4-Carboxanilid-Verbindungen ausgegangen wird. Beispielsweise kann eine geeignete 4-Carboxanilid-Verbindung, wie z.B, 2'-0hlor-3i4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd in Alkohol unter Bildung des enteprechenden Esters dieses Alkohols in Ausbeuten von bis zu 90 i> und mehr unter Rückfluß erhitzt werden. Dies wird im allgemeinen erreicht, indes man die vorstehend genannte Oarboxanilid-Verbindung alt einem Überschuß an dem Alkohol, vorzugsweise
- ίο -
einem niederen Alkanol mit bis zu 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur zwischen etwa 50 G und dem Bückflußpunkt des Reaktionsgemische in dem alkoholischen Lösungsmittel erhitzt. Die Reaktionszeit ist zwar bei dieser Reaktion gewöhnlich kein kritischer Faktor, jedoch wird eine Reaktionsdauer von mindestens etwa einer Stunde als vorteilhaft angesehen; die Reaktionszeit ist jedoch davon abhängig, ob eine höhere oder niedrigere Reaktionstemperatur angewendet wird. Die Peststellung erübrigt sich, daß Reaktionstemperaturen in der Fähe des Rückflußpunktes im allgemeinen zur Erzielung des gleichen Umwandlungsgrades in den gewünschten Ester immer weniger Zeit erfordern als niedrigere Reaktionstemperaturen. Bevorzugte Carboxanilid-Ausgangsmaterialien für die Reaktion umfassen im allgemeinen solche Verbindungen, die orthOt-Halogensübstituenten wie z.B. a'Chlor-a'-Brom-Substituenten usw. im Phenylteil enthalten.
Die als Zwischenprodukte zur Bildung der entsprechenden 3-Carboxamide verwendeten 3»4-Dihydro-4-OXO-2H-1* 2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxydester der vorliegenden Erfindung werden durch eine einfache zweistufige Synthese hergestellt, bei der von leicht erhältlichen Chemikalien ausgegangen wird. Beispielsweise werden im Falle von Methyl-3i4-dihydro-2-^nethyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-l, 1-dioxyd und verwandten Verbindungen die Produkte hergestellt, indem man einfach einen bekannten 3-Oxo-l,2-benzotiaaolin-2-Essigester £" Chemische Berichte, Band 30, Sei- . te 1267 (1897) J mit einem Alkalimetallalkoholat wie Natriummethanol at in einem organischen polaren Lösungsmittel wie DimethylBUlfoxyd oder Dlmtthylfoiinamid be-
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handelt, wobei eine Uinlagerungsreaktion stattfindet und der entsprechende 3i4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxydester bei anschließendem Ansäuern gebildet wird. Die Alkylierung dieses letzeren Materials mittels eines Alkylhalogenids wie Methyl-3odid in Gegenwart einer Base ergibt dann den ge wünschten 3-Garboxylatester, der die erforderliche Substituentengruppe in 2-Stellung des Moleküls enthält.
Bei den chemischen Basen, die als fieaktionsteilnehmer im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Salze verviendet werden, handelt es sich um solche Basen, die nicht-toxische Salze mit den vielen hier beschriebenen sauren 3j4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2~benzothiazin-l,l-dioxyden und 3»4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l ,1-dioxyden bilden, wie z.ß. Έ-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd, Diese speziellen nichttoxischen Salze der Base sind so be schaffen, daß ihre Kationen innerhalb eines weiten Dosierungsbereiehs im we.entliehen als nichttoxisch angesehen werden können. Beispiele für derartige Kationen sind u.a. natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw.. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem man einfach die vorstehend genannten 3,4-Dihydro-2B-l, 2-benzothiazin-l,l-dioxyde mit einer wässrigen Lösung der gewünschten phairnakologisch brauchbaren Base, d.h. der Oxyde, Hydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate behandelt, die pharmakologiseli brauchbare Kationen enthalten, und die erhaltene Lösung dann, vorzugsweise unter vermindertem Druck, zur Trockne eindampft. Sie können aber
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auch hergestellt werden, indem man Lösungen der genannten sauren Verbindungen in niederen Alkanolen und des gewünschten JLLkalimetallalkoholats miteinander mischt und die erhaltene Lösung dann auf die gleiche vorstehende "Weise eindampft. In beiden Fällen müssen stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet werden, um eine vollständige Beendigung der Reaktion und demzufolge Maximalausbeuten an dem gewünschten reinen Produkt sicherzustellen. Selbstverständlich können aber auch Salze all dieser Verbin düngen mi~b pharmakologisch nicht brauchbaren Basen gebildet werden; Salze dieses letzteren Typs sind zwar selbst therapeutisch nicht brauchbar, sie können jedoch als Zwischenprodukte sowohl für die Herstellung der vorstehend beschriebenen pharmakologisch brauchbaren Salze als auch für die basische Reinigung der vorliegenden Verbindungen selbst verwendet werden.
Wie bereits vorstehend angegeben wurde, sind die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro~3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l~dioxyd- und 3,4-Bihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin'-3-carboxamid-l,l-dioxyd-Verbindungen sämtlich für die therapeutische Verwendung als entzündungshemmendes Mittel geeignet, insbesondere in Anbetracht ihrer Fähigkeit, Schwellungen zu verringern und Schmerzen zu mildern, welche durch Arthritis und andere entzündliche Zustände verursacht werden, die normalerweise bei Krankheiten wie rheumatischer Arthritis und dgl. auftreten. Beispielsweise besitzen 3»4-Dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid~l ,1-dioxyd und U-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-">,,l-dioxyd, bei denen es sich
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um typische und bevorzugte Mittel der vorliegenden Erfindung handelt, eine bemerkenswerte Wirkung bei dem standardisierten Test, bei dem durch Carrageenin bei Ratten ein NahrungsmittelÖdem verursacht wird; hierbei wurde gefunden, daß die erstere Verbindung fast viermal so wirksam ist wie Phenylbutazon, während das erfindungsgemäße heterocyclische Amid etwa zweimal so wirksam ist wie Indomethacin. Insbesondere wurde gefunden, daß 3i4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-oarboxanilid~l,l-dioxyd und N-(2-Thiazolyl)-3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-lfl-dioxyd bei oraler Verabreichung an Batten in Mengen von 0,33 bis 33 mg/kg ihre Wirkung zeigen und daß beide Verbindungen ihre außerordentlich starke entzündungshemmende Wirkung in einem bemerkenswert hohem Maße auch bei Tieren nach Entfernung der Nebenniere beibehalten. Ferner verursacht keine dieser Verbindungen wesentliche Nebenwirkungen bei dem Versuchstier, dem sie auf diese Weise verabreicht werden, d.h. es treten keine Probleme durch Toxizität oder schäd liehe pharmakologische Eigenschaften, und zwar weder makroskopisch noch mikroskopisch auf, wenn diese Verbindungen für die vorgenannten Zwecke auf die oben beschriebene Weise verabreicht werden.
Nach einem besonderen Behandlungsverfahren können die als entzündungshemmende Mittel wirkenden 3»4-Dihydro-2H-l,2~benzothiazin-l,l-dloxyde einem kranken lebewesen entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen am zweckmäßigsten in Dosierungen verabreicht, die zwischen etwa 10 mg und etwa 1000 mg pro Tag liegen; in Abhängig-
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keit von dem Gewicht des behandelten Subjekts sind jedoch Abweichungen notwendig. Dosierungen* die im Bereich zwischen etwa 0,16 mg bis etwa 16 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen, werden jedoch am zweck mäßigsten zur Erzielung wirksamer Ergebnisse ange wendet. Dennoch liegt auf der Hand, daß in dieser Beziehung auch andere-Abweichungen auftreten können, die von der Art des behandelten Lebewesens und seinem individuellen Ansprechen auf das Medikament sowie von dem speziellen Typ des gewählten pharmazeutischen Präparat und den Zeitspannen und den zeitlichen Zwischenräumen abhängen, in denen die Verabreichung erfolgt. In einigen Fällen können Dosierungen unterhalb der Untergrenze des genannten Bereichs mehr als aus reichend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosierungen ohne Verursachung nachteiliger ode-r schädlicher Nebenwirkungen unter der Voraussetzung gegeben werden können, daß diese höheren Dosierungen zuerst in mehrere kleinere Mengen geteilt werden, die über den Tag verteilt verabreicht werden.
Im Zusammenhang mit der Verwendung der erfindungsgemäß en 3,4-Dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, 1-dioxyd-Verbindungen zur Behandlung von arthritischen Er krankungen ist zu beachten, daß sie entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch brauchbaren Trägern auf beiden vorstehend angegebenen Wegen verab reicht werden können, und daß die Verabreichung sowohl in einer einzigen Gabe als auch in mehrfachen Gaben erfolgen kann. Insbesondere können die neuen Verbin düngen in sehr verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch brauchbaren inerten Trägern in Form von
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Tabletten, Kapseln, Pastillen, Rhomben, Bonbons, Pulvern, Sprühpräparaten, Cremes, Pomaden, Suppositoryen, Gelees, Pasten, Lotionen, Salben, wässrige Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden. Zu derartigen Trägern gehören beispielsweise feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Darüberhinaus können derartige orale pharmazeutische Zusammensetzungen mittels verschiedener Mittel des für diese Zwecke normaler weise verwendeten Typs auf geeignete Weise gesüßt und/oder gewürzt werden. Im allgemeinen sind die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in diesen Dosierungsformen in Konzentrationen zwischen etwa 0,5 und 90" Gew.-4» , bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, d.h. in Mengen anwesend, die ausreichen, um die gewünschte Dosierungseinheit zu ergeben.
Zum Zweck einer oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel wie Natrium citrat, Oalciumcarbonat und Dicalciumphosphat enthalten, zusammen mit verschiedenen zerfallsfördernden Mitteln, wie Stärke und zwar vorzugsweise Kartoffeloder Tapiokastärke, Alginsäure und gewissen komplexen Silikaten, zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Rohrzucker, Gelatine und Gummiarabikum verwendet werden. Weiterhin sind Gleitmittel wie Magnesiums τ,earat, Natriumlauryl sulfat und Talkum oft sehr nützlich für Tablettierungszwecke. Feste Präparate eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich oder hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden; be vorzugte Materialien in diesem Zusammenhang sind u.a.
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lactose oder Milchzucker sowie Polyäthylenglykole hohen Molekulargewichts. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichungen erwünscht sind, kann der wesentliche aktive Bestandteil dieser Präparate mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Geschmacks korrigentien, Farbstoffen und gewünschtenfalls auch Emulsions- und/oder Suspensionsmitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, G-lycerin und verschiedenen ähnlichen ,Kombinationen die-" ser Mittel kombiniert werden.
Zum Zweck einer parenteralen Verabreichung können Lösungen dieser speziellen 3*4-Dihydro^H-l^-benzothiazin-ljl-dioxyde in Sesam- oder Erdnußöl oder aber in wässrigem Propylenglykol verwendet werden; es können aber auch sterile wässrige Lösungen der vorstehend aufgezählten entsprechenden wasserlöslichen Alkalimetall — oder Erdalkalimetallsalze verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen sollten erforderlichenfalls auf geeignete Weise gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst mit einer ausreichenden Menge Salz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Di e- ) se speziellen Lösungen sind besonders geeignet für intravenöse , intramuskuläre und subkutane Injektionen. Ferner ist es möglich, die vorgenannten Benzothiazindioxyd-Verbindungen bei Behandlungen von entzündlichen Zuständen der Haut topisch anzuwenden, und dies geschieht vorzugsweise in Form von Cremen, Salben, Gelees, Pasten, Pomaden und dgl. nach üblicher pharmazeutischer Praxis.
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Beispiel Ii
In einen Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler, einem magnetischen Rührwerk, einem Tropftrichter und einem Gaszuführungsrohr versehen -war, wurden 0,082 g (0,0017 Mol) einer 50-prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl eingesetzt, die in η-Hexan gewaschen worden war, wobei der Rückstand nach dem Dekantieren in 3 ecm trockenem Dimethyl formamid unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre suspendiert wurde. Dann wurde mit dem Rühren begonnen und der erhaltenen grauen Suspension wurde dann tropfenweise ein Gemisch zugesetzt, das aus 0,316 g (0,0015 Mol) 3t4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzotMazin-1,1-dioxyd /"H. Zinnes u.a., J. Org. Chem. Band 31, Seite 162 (1966)_7 1^d 0,178 g (0,0015 Mol) Phenylisocyanat, gelöst in 3 ecm trockenem Dimethylformamid, bestand. Während der Zugabe erfolgte Schaumbildung und Gasentwicklung, und als die letztere beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa 25°C fünfzehn Minuten lang gerührt und dann in 15 ecm kalte 3 η Salzsäure gegossen. Der erhaltene blaßgelbe Niederschlag wurde abfiltriert und dann unter Vakuum getrocknet und ergab 302 mg eines bei 2O5-215°0 schmelzenden Materials. Fach einmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 208 mg (42 %) 3»4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd erhalten; Schmelzpunkts 213 - 215°C.
Analyse: Berechnet für
Q4 = 58,17; H 96 * 4,27? N 96 = 8,48;
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- 18 Gefunden: C # = 58,14; H fo = 4,33; N °/o = 8,14.
Beispiel 2:
Das in dem vorstehenden Beispiel angewendete Verfahren wurde mit. der Abweichung wiederholt, daß 6,3 g (0,030 Mol) 3i4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzo thiazin-l,l-dioxyd mit 4,65 g (0,034 Mol) p-.Fluor phenyl-isocyanat in 40 ecm trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von 1,6 g (0,033 Mol) 50 %-igem Natriumhydrid-Öl (mit Hexan gewaschen), suspendiert in 30 ecm trockenem Dimethylformaid, umgesetzt wurden. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa 25 G zwanzig Minuten lang gerührt und dann auf einem Dampfbad weitere zwarizig Minuten erhitzt. Nachdem zur erhaltenen Lösung 7,5 ecm Methanol zugesetzt worden waren und letztere in 300 ecm 3 η Salzsäure gegossen worden war, wurden blaßgelbe Kristalle erhalten, die anschließend auf dem Saugfilter gewonnen, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurden. Die Umkristallisierung dieses Materials aus siedendem Isopropanol ergab dann 2,98 g (29 9^) 4'-Fluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carbox anilid-l,l-dioxyd vom Schmelzpunkt 238-240°0.
Analyse: Berechnet für O^^H1,M3O. Ss
C # = 55,16; H "/0 = 3,76; gefunden? C# = 54,97; H % = 3,97.
Beispiel 3:
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter
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Verwendung von 0,576 g (0,012 Mol) 50yo-igem Natriumhydrid-Öl (mit Hexan gewaschen) in 15 ecm trockenem Dimethylformamid, 2,55 g (0,012 Mol) 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxyd und 2,26 g (0,012 Mol) 2,5-Dichlorphenyl-isocyanat in 20 ecm trockenem Dimethylformamid -wiederholt. Bei Beendigung der Reaktion wurde das erhaltene Gemisch in 140 ecm eis gekühlte 3 η. SaIζ säure gegossen und filtriert. Der auf diese Weise erhaltene schwere Niederschlag wurde dann an der Luft getrocknet und anschließend in siedendem Äthanol gelöst, aus dem sich beim langsamen Abkühlen bald blai3gelbe Kristalle von 2' , 5l-Dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-l,4-oxo-2H-lJ2-benzothiazin~3-carboxanilid-1,1-dioxyd (Schmelzpunkt 223-225°C) ablagerten. Die Ausbeute an dem Produkt betrug'678 mg (14 %).
Analyse: Berechnet für G-, gH-, pGlpNpO. S:
0 Io = 48,13; Efo = 3,03; N f> = 7,02; gefunden:C # = 48,09; H <?» = 3,10; Ή i* = 6,95·
Beispiel 4:
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Bildung der folgenden 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyde wiederholt, wobei 3»4-Dxhydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxyd und jeweils das entsprechende organische Isocyanat (oder Isothioeyanat) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden:
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4' -Chlor-3 j4-dihydro-2-metliyl-4-oxo-2H-l, 2-benzoth.iazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 230-232°C.
2' -Methoxy-3,4-dihydro-2-methLyl-4- oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 178-18O0G.
4'-Meth.oxy-5,4-dillydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzoth.iazin-3-carboxanilid-lj 1-dioxyd, Schmelzpunkt 250 2520C.
2 ! -Meth.yl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-\>enzothiazin-^-carboxanilid-ljl-dioxyd, Schmelzpunkt 157 16O0O.
4 '-Meth.yl-3 j4-dihydro-2-meth.yl-4-OXO-2H-1,2-lDenzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 234-2360C.
3'-I!rifluoimethyl-3j4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-.l,2-'benzothiazin-3-car'boxanilid-l, 1-dioxyd, Schmelzpunkt 195-198°C.
3'-0hlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzoth.iazin-3-carboxanilid-l, 1-dioxyd, Schmelzpunkt 267-269°C (Zers.).
3',4'-Dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-benzothiazin-3-carhoxanilid-l,l-dloxyd, Schmelzpunkt 279-2810G Zers.).
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2' -Chlor^^-dihydro^-methyl^-oxo^H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 197-1990O.
4'-Nitro-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H--l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 278-2800C (Zers.).
4'-Brom-3^-dihydro^-methyl-4-OXO^H-I,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 233-2360C.
3l-Methyl-3,4-dihydro-2-meth.yl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-ltl-dioxyd, Schmelzpunkt 219-2220C
4l-Äthoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-
benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 258,5 - 260,50C.
N-(a-Naphthyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd, Schmelz -punkt 226-2280C.
N-Cyclohexyl-3i4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-oarboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 177-1790O.
N-lllyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benJsothia«in-3-carboxamid-l, 1-dioxyd, Schmel «-
<-.'' ORlGfNALiNSPECTiD
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N-Methyl-3, A-ä.lhjdTO-2-methyl-^.- oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 180-182°0.
N- (η-Butyl )-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo'-l ,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 117,5 1190C
3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-thioearboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 236,5 2370O.
N-Allyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-thiocarboxamid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 181-1820C.
Beispiel 5'·
In einen Rundkolben (der mit einen magnetischen Rührwerk ausgestattet war) wurden 31,4 g (0,17 Mol) N-Methyl-o-toluol-sulfonamid, gelöst in 600 ecm trockenem Tetrahydrofuran, unter einer trockenen Stickst off atmosphäre gegeben. Diese Lösung wurde auf 0 C gekühlt und dann wurden 219 ecm n-Butyllithium (1,6 M) in n-Hexan (0,35 Mol) rasch tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktions-
gemisch bei Raumtemperatur (etwa 25 0) 15 Minuten lang gerührt und dann langsam in eine schwere Aufsohlämmung von etwa 1500 com Trockeneis in Diä-thyläther gegossen, die ebenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, Die erhaltene Suspension
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wurde dann bei Raumtemperatur 70 Minuten lang gerührt, dann wurden 500 ecm Wasser zugegeben und das so erhaltene wässrige Gemisch wurde anschließend mit 700 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Diese angesäuerte wässrige Lösung wurde dann im Vakuum auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und beim Abkühlen auf Raumtemperatur setzte sich bald ein weißer fester Niederschlag aus dem Konzentrat ab. Dieser Feststoff wurde anschließend auf dem Saug filter gewonnen und bis «zur G-ewichtskonstanz an der Luft getrocknet. Es wurden 29,1 g (75 9^) 2-(l-Methyl·- sulfainyl^phenylessigsäure erhalten, Schmelzpunkt 158-164°C.
■ Einer Lösung von 29,0 g (0,13 Mol) der obigen Säure in 1500 ecm trockenem Benzol wurden etwa 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Das ganze System befand sich in einem Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler, einem Dean Stai-k-Abscheider und einem Trocknungsrohr versehen war. Die Lösung wurde sodann auf den Siedepunkt erhitzt und danach zwei Stunden unter Rückfluß sieden gelassen; zu diesem Zeitpunkt hatten sich 3,0 eeiä Wasser abgeschieden (d.h. wurden aus dem Reaktionsgemisch entfernt). Nach dem Filtrieren der heißen Lösung zur Entfernung jeglicher physikalischer Verunreinigungen wurde das erhaltene FiItrat im Vakuum nahezu zur Trockne konzentriert und es wurde ein gelblich-braunes öl erhalten, welches beim anschließenden Abkühlen zu einem gelben Feststoff kristallisierte. Dieses Material (29,3 g) wurde dann aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert, wobei 22 g (6l?fa) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd vom
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Schmelzpunkt 89-91°C erhalten wurden,
Analyse: Berechnet für
C io = 51,17; Efo =4,29; H % = 6,63; gefunden: C# = 51,42; Ή.% = 4,68; Έ fo = 6,62.
Beispiel 6:
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß 3,09 g (0,0143 Mol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-l ,1-dioxyd in 20 ecm Dim ethyl sulf oxy d mit 2,2 g (0,0143 Mol) o-Ghlorphenyl-isocyanat in Gegenwart von 1,45 g (0,0143 Mol) Triäthylamin (anstelle von 50 $ ITatriumhydrid) umgesetzt wurden. Durch das erhaltene Gemisch wurde Stickstoff geblasen, dann, wurde es bei Raumtemperatur (etwa 25°ö) 20 Stunden lang gerührt. Nachdem man die gerührte Reaktionsmasse in 100 ecm 3 η Salzsäure von O0C gegossen hatte, wurde eine gelbe Ausfällung erhalten, die anschließend auf dem Saugfilter gewonnen, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Dieses Material wurde dann in siedendem Benzol gelöst und die gebildete lösung wurde anschließend heiß filtriert und dann zum Abkühlen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Auf diese Weise wurden 2,39 g {46 $) 21-Chlor-3s4-dihydro-2-methyl~3~oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxanilid-1,1-dioxyd in Porm eines kristallinen Niederschlags erhalten, der bei 139-141°0 schmolz.
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Analyser Berechnet für G16H^ 01N2O^ S:
O $ ·■ 52,67; I
gefunden*φ β 52,91; Η# « 3,68; N # » 7,77.
Beispiel, 7 i
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß 2,1 g (0,010 Mol) 3»4-Dihydro-2-methyl-3»oxo-2H-l»2-benzotMa3in-l,ldioxyd in 15 com Dimethylsulfoxyd mit 2,0 g (0,010 Mol) .p-Bromphenyl-isoeyanat in Gegenwart von 1,01 g (0,010 Mol) friäthylamin (anstelle von 50 # Natrium hydrid umgesetzt wurden. Bei Beendigung der Reaktion wurde das erhaltene G-emisch bei Raumtemperatur (etwa 250O etwa 20 Stunden lang gerührt und dann in 60 ecm 3 η Salzsäure von O0C gegossen. Der sich darauf bildende gelbe Peststoff wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ergab ein Material, das anschließend aus siedendem Äthanol umkristallisiert wurde* Nach weiterem Umkristallisieren aus dem gleichen Lb'sungs mittel wurden 990 mg (24 $>) 4i-Brom-3,4-dihydro-2-öiethyl~3-oxo-2H-l, 2-ben2sothlaain-4-oarboxanilid~l ,1-dioxyd in form von weißen Nadeln erhalten, die bei 162->165°C schmolzen. (Schmelzpunkt der analytischen Probe 165 - 1670O.)
Analyse ι Berechnet für C
N # . 6,β5; gefundem Q* * 46,73| H^ « 2,94| N * « 6,77.
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Beispiel 8: ■
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß 2,1 g (0,010 Mol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-l,1-dioxyd in 15 ecm trockenem Dimethylsulfoxyd mit 1,9 g (0,10 Mol) 2,4-Dichlorphenyl-isocyanat /~S. Buchan u.a., J. Ohem. Soc. 1931, S. 137 7 in Gegenwart von 1,01 g . (0,010 Mol) Triäthylamin (anstelle von 50% Watrium-
* hydrid) umgesetzt wurden. Bei Beendigung der Reaktion
wurde das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur (etwa 25°0) etwa 17 Stunden lang gerührt und dann in 60 ecm 3 η Salzsäure von 0 0 gegossen. Die sich dabei bildenden blaßgelben Kristalle wurden abfiltriert und anschließend auf dem Filtertrichter mit Wasser gewaschen. Wach dem Umkristallisieren aus Acetonitril (etwa 70 ecm) wurden 2,3 g (58$) 2' ,4l-Dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-OXO-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l ,1-dioxyd vom Schmelzpunkt 201-2040G erhalten. Wach einer weiteren Umkristallisierung aus Acetonitril erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 206-208°G.
Analyse j Berechnet für
G <$> - 48,13; H# = 3,03; W $> « 7,02; gefunden:C# = 48,23; H # = 3,09; N $> = 7,04.
Beispiel 9»
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß 3,17 g (0,015 Mol) 3,4-L±hydro-2-methyl-3-oxo-2H-l ,2-benzothiazin-l ,1-dioxyd
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in 30 ecm Diine thylsulfoxyd mit 3a4 g (0,017 Hoi) p-Metiiylsulfonylpiienyl-isocyanat in Gegenwart von 1,52 g (0,015 Mol) Triäthylamin umgesetzt wurden« Durch das G-emisch wurde ötickstoff geblasen, und das Gemisch wurde dann etwa 24 .Stunden lang· bei Raumtemperatur (etwa 25°C) gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch für die Dauer von 15 Minuten mit Dampf behandelt worden war, wurde es langsam in 150 ecm gekühlte 2 η Salzsäure gegossen. Der sich dabei bildende leicht gummiartige gelbe Niederschlag wurde dann abfiltriert und anschließend an der Luft getrocknet. Beim Umkristallisieren dieses Materials aus Äthanol wurden 1,28 g " (22 96) 4' -Methylsulfony1-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benaothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd in Form eines blaßgelben Feststoffs vom Schmelzpunkt 177 180°0 erhalten.
Analyse; Berechnet für
0^ = 49,99; H^ = 3,95; N^ = 6,80; gefunden: ö fä = 49*82; H# * 4,03; N^ = 6,77.
Beispiel IQi *
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde un ter Bildung der folgenden 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l-dioxyde wiederholt , wobei 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxyd und das entsprechende organische Isocyanat als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, und wobei Triethylamin anstelle von Hatriumhydrid
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(auf der gleichen molaren Basis) als Katalysator "benutzt wurde;
3,4-Bihydro-2-methyl-3-oxo-2H~l, 2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 154-156°C.
4' -Fluor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-cartoxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 149 -
4·-Chlor-3 54-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 139 141°G (Zers.)·
3' -Irifluomethyl-J^-dihydro^-methyl^-oxo^H-· 1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 130-133°€.
4'-Methyl-3»4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-car'boxanilid-l,l--dioxyd, Schmelzpunkt 151 153°G.
4·-Methoxy-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-TDenzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 164,5 - 1670C.
4'-Nitro-3,4-dihydro~2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin^-carboxanilid-ljl-dioxyd, Schmelzpunkt 198 -201°G.
Ή- (oc-Naphthyl) -3,4~dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-
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- 29 benzotiazin^-carboxamid-l^-dioxyd, Schmelzpunkt 185 r-
1880C.
3·-Methyl-3»4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmolzpunkt 117-1200C.
4'-Äthoxy-3 »4-dihydro-2-methyl-3-oxο-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 159 1620C.
3 '-Chlor-3 ^-dihydro^-methyl-S-oxo^H-l, 2-benzothlazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 174 1770C.
2- Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-ltl-dioxyd, Schmelzpunkt 161-1630C.
2·, 5'-Dichlor-3»4-dihydro-2-inethyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin^-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 183-1860C.
2»-Methoxy-3,4-dihydro-2-mβthyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-oarboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 157-1590C.
3 ■ ,4' -mciilor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-oarboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 215 - 2170O.
2 ■ -Methyl-4' -nitro-2,4-dihydro-2-mθthyl-3■-oxo-
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2H-1,2-benzoth.iazin-4-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 206-209°G,
N-Allyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-faenzothiazin^-xiarboxamid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 120-123°G.
3' -Trif luormethyl-4' -f luor-3,4-dih.ydrQ-2-meth.yl-3-OXO-2H-1,2-"benzothiazin-4-cariDoxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 147-1500G.
2' ,4 '-Difluor-3»4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l »1-dioxyd, Schmelzpunkt 2O5°G (Zers.)·
2' -Pluor-ö' -trif luormethyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiäzin-4-carl3Oxara.lid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt > 33O0G (Zers.)·
2' -Trif luormethyl-4' -hrom-3,4-dihydro-2-meth.yl-3-OXO-2H-1,2-"benzothiazin-4-carboxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 133-1360G.
4' -Trif luormethyl-3»4^
2H-1,2-benzothiazin-4-car"boxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 143-1460O.
3' -Trif luonnethyl-4' -brom-a-methyl^-oxo-SH-l, 2-benzothiazin-4-carTDOxanilid-l,1-dioxyd, Sohmelzpunkt 168-1710G.
0 0 S β 3 37 2 0 01 0R1QIWAL inspected
4 ' -Methylsulf onyl^^-
1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelz°
punkt 177~180°C.
4·-Aeetyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid—1,1-dioxyd, Schmelzpunkt
4' -Mmethylsulf amyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2 -benzothiazin-4-earboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 121-123°C*(Zers.).
Beispiel 11:
Eine-Aufschlämmung von 189,6 g (3,51 Mol) Matriummethanolat in 1,4 Liter trockenem Dim ethyl sulf oxy d wurde bei Raumtemperatur (etwa 25 C) unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff gerührt. Der gerührten Aufschlämmung wurden dann in einer Zugabe 300 g (1,17 Hol) Methyl^-oxo-l^-benzoisothiazolin-2-acetat-1,1-dioxyd /""ölismische Berichte, Band 30, Seite 1267 (1897)J zugesetzt und der das System ent- a haltende Reaktionskolfjen wurde dann sofort in ein Eis-Methanol-Bad eingetaucht, um so die erhaltene exotherme Reaktion zu steuern. Nachdem die erste Reaktion abgeklungen war (die Temperatur stieg auf 55-60 C innerhalb der ersten 10 bis 15 Sekunden) wurde die erhaltene tiefrote lösung auf 30 C gekühlt, und das Eisbad wurde entfernt. DtLe Lösung wurde dann unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei 30°C genau 4 Minuten lang gerührt, rasch, auf 180C gekühlt und dann sofort in 4,8 Liter 3 η Salzsäure, vermischt mit Eis, gegossen. Die
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erfial teile Sehlämmung wurde etwa 15 Minuten lang ge — rührt und der auf diese Weise erhaltene Filterkuchen Tiurde anschließend mit "Wasser .gewaschen, an der luft getrocknet und ergab 250 g Rohprodukt,. Das Umkristallisieren dieses Materials- aus einer Chloroform-Äthanol— Mischung (Ii 1, bezogen auf das Volumen) in G-egenwart von Holzkohle lieferte dann eine 61 fo-ige Ausbeute an Methyl—3 ,4-dihydro-4-ox:o-2H-l, 2-benzothiazin-3—earboxylat-l,l-dioxyd mit einem Schmelzpunkt iron 158-163 C-lach zweimaligem Omiiristallisieren aus Isopropanol war der Schmelzpunkt des Produktes auf 173-174 C gestiegen»
Analyse; Berechnet für C
Gfo = 47,05; Έ.°/ο = 3,55; Έ & = 5,45; gefunden:C % =47,14; Hf0 = 3,58; Ii % = 5,62.
Beispiel 12:
In einen 22 Liter fassenden Rundkolben wurden 800 g (3 s 13 Mol) Methyl-3i4-dihydro-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carbostylat-lsl-dio;^d, 3s2 Liter Wasser, 9,6 Liter 95 Ä=»iges Äthanol, 673 ecm Methyljodid (1,55 kg, 103&7 Mol) und 3s 14 Liter 1 η wässriges liatriumhyclroxyd gegeben. Das pLeaktionsgeinisch wurde unter einer Stick— stöffatmospnäre 30 ffinuten lang bei"Umgebungstemperatur gerührt und die erhaltene klare Lösung, wurde danach bei Raumtemperatur (etxva 25 G) während 23 Stunden stehen gelassene Der dabei gebildete Schlamm wurde dann auf 0°C gekühlt und filtriert. Nachdem der Filterkuchen zweimal £D.it Wasser und einmal mit kai tea Äthanol und dann mit Biäthyläther gewaschen worden war, wurden beim l'roek-
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nen an der Luft 537 g Rohprodukt gewonnen, das bei 162-165°G schmolz. Das Umkristallisieren dieses Materials aus 1,25 Litern Acetonitril ergab dann 469 g (55%) reines Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxyd vom Schmelzpunkt 165-1680C.
Analyse; Berechnet für G1
C# = 49,06; H #=4,12; N # « 5,20; gefunden:C# = 49,08; H# = 4,08; H # = 5,15.
Beispiel 13?
Das im vorstehenden Beispiel "beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung der folgenden Methyl-3,4-dihydro-2-alkyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxyde wiederholt, wobei Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxyd und das entsprechende Alkyljodid jeweils als Ausgangsmaterial verwendet wurde:
hethyl-3,4-dihydro-2-äthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 97-99°G.
Methyl-3,4-dihydro-2-(n-propyl)-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 125-127°C.
Methyl-3,4-dihydro-2-(n-butyl)-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l, 1-dioxyd, Schmelzpunlct 88-900C.
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- 34 - Beispiel 14:
Eine Mischung aus 5,1 g (0,020 Mol) Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxyd, 20 ecm Wasser, 60 ecm Äthanol, 6,8 g. (0,04 Mol) a-Bromtoluol und 20 ecm 1 η Natriumhydroxyd wurde bei Raumtemperatur (etwa 25 C) etwa 16 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0 C wurde der gebildete weiße Niederschlag abfiltriert und anschließend mit Wasser auf dem Filtertrichter gewaschen. Each Vakuumtrocknung wurden 5,5 g (80 °/> Ausbeute) Methyl-3,4-dihydro-2-benzyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin~3~earboxylat~ 1,1-dioxyd erhalten; Schmelzpunkt 157-159°C.
Analyse: Berechnet für G
C# s 59,20; H# = 4,40; N 96"= 4,07;. gefunden: C/« = 5.9,32; H ajo = 4, 50; N $> = 4,12.
Beispiel 15:
Eine Mischung aus 8,3 g (0,0325 Mol) Methyl-3,4-dihydro^-oxo^H-l^-benzothiazin^-carboxylat-ljl-dioxyd, 100 ecm Äthanol, 25 ecm Wasser, 33 ecm 1 η Natrium hydroxyd und 8,5 g (0,070 Mol) Allylbromid wurde bei Raumtemperatur etwa 22 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit· wurde die erhaltene klare Lösung- unter vermindertem Druck eingedampft und ergab ein Öl, welches anschließend mit warmem Äthanol zerrieben wurde, bis wiederum eine klare Lösung erhalten wurde. Beim langsamen Abkühlen auf O0O bildete sich bald ein fester Niederschlag, und nach dem Abfiltrieren dieses Materials
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auf einem iPiltertrieliter und anschließender Vakuum trocknung wurden 5*9 g (62 $) Methyl-3,4-dihydro-2 allyl-4-oxo-2H~l, 2-benzothiazin-3-earboxylat-l ,1-d oxyd erhalten; Schmelzpunkt 96-99 G.
Analyse; Berechnet für Ο^
G% = 52,90; H% = 4,44; Ή % = 4,75; gefunden; C # = 52,34; H 5^ = 4,43; Ii 9b = 5,06.
Beispiel 16: m
Das im vorstehenden Beispiel beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung der entsprechenden 2-kethallyl-Verbindung wiederholt, wobei J>iethyl-;;j4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-earDOxylat-l,1-dioxyd als Ausgangsmaterial verwendet wurde und Methallyl brcmia ansteile von AllylDroiaid jedoch auf der gleichen molaren Basis zur Anwendung gelangte. In diesem speziellen Pail -wurcie als Produkt ivieth.yl-3,4-dihydro-2-methallyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxyd (Schmelzpunkt I2ü-122°uj erhalten.
Beir:(-iel 17t
Iη eii.en kumkolben, aer rait einem bticksroff einlad una Trocknungsronren versehen war, wurden 20,2 g (0,075 i'iol) keth-/l-3,4-dihydi'0-2-methyl-4-oxo-2H-l ,2-benzothiazin-3-csrboxylat-l,1-dioxyd und 14 g (0,150 MoI) Anilin in 100 eem trockeneis Dimethyl acetamid zusammen mit etwa 25 mg p-ToluolsulfonFäure gegeben. Durch das Einlaiironr wurüe dann Stickstoff in die !Mischung ge-
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blasen und die erhaltene gelbe Suspension wurde 21 Stunden bei 130 C erhitzt, wobei während der ersten fünf Minuten der Erhitzung sofort Lösung eintrat» Bei Beendigung dieser Reaktionsstufe wurde die erhaltene klare gelbe Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und dann langsam in 800 ecm eishaltige 3 η Salzsäure gegossen . Die dabei gebildeten gelben Kristalle wurden dann auf dem Saugfilter aufgefangen und an der Luft getrocknet. Die Umkristallisierung des isolierten Materials aus Isopropanol ergab dann 8,8 g (35 $>) 3»4-Dihydro-2-methyl-4-oxo~2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 216-216,5 C, das in jeder Be Ziehung mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch war.
Analyse; Berechnet für C16H14JI2O4S:
C fo = 58,17; Hf0 = 4,27; Ή% = 8,48;
ΰ ?ό = 9,71;
gefunden:0 JS» = 58,37; E0A - 4,23; N^ = 8,28;
S fo = 9,59.
Beispiel 18g
Pas in Beispiel 17 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung aer folgenden 3s4-I>ihydro=2~niethyl-4 OXO-2E-102-beiisotMaziii-3-Garboxamid-l5l-dioxyde wie derholt 0 wobei als Ausgangsmaterialien kethyl=3s4-
l3l-=diozyd und jeweils das entsprechende priaiäre orga nische AEiiii ?erx-?enaet wardens
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benzothiazin-3-carboxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 257-259°0 (Zers.).
2' ,4'-Bimethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 192-1940G.
3' ,4' -Bimethyl-3^-dihydro-^-methyl^-oxo^H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 224-225°G.
4'-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothlazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelz punkt 248-2500C.
3'-Chlor-4·-methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxyd, Schmelzpunkt 253-2540G.
2'-Methyl-3'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelz punkt 197-1990O.
3·-Brom-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 274-275°C.
/"li-(ß-Phenyläthyl)7-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin--3-oarboxamid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 124-1260C.
3f-Hydroxy-3»4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzo-
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tMazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 225-227°C.
2 · -Methoxy-5' -chlor-3 A- dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 256-2570C.
2'-Fluor-5 *-trifluormethyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-lJl-dioxyd, Schmelz-
punkt 183-185°C.
F-Cycloheptyl-3 J4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd, Schmelspunkt 192-1940O.
2l-Trifluonnethyl-4'-chlor-3J4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid,-l,l-dioxydt Schmelzpunkt 204-205°C.. ·
3',5'-Dichlor^^-dihydro^-methyl^-oxo-aH-l,2- benzothiazin -3-Garboxanilid-l.l-dioxyd, Schmelz punkt 284-285°C (Zers.).
3' -Pluor-3»4- dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxydt Schmelzpunkt 248-2490C (Zers.).
N-Benzyl-3,4~dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-oarboxamid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 193 -195°n
0O.
2' -Trif luormethyl-3 ^-dihydro-^-methyl^- oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd1 Schmelz-
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2' -Chlor-5' -trif luormethyl-3 * 4-dihydro-2-:meth.yl-4-OXO-2H-1,2-benzotb.iazin-3-carboxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 205-2070C.
3' -Trifluormethyl-4' -chlor-3,4-dih.ydro-2-meth.yl-4-OXO-2H-1,2-ben.zothiazin-3-carboxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 255-256°G (Zers.).
3·-Ghlor-4·-fluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbgxan.ilid-l,1-dioxyd, Schmelz punkt 249-250°G.
4'-Hydroxy-3i4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazLn-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelz punkt 279-2800G (Zers.).
2 · -Hydroxy-3,4-dih.ydro-2-meth.yl-4- oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelz punkt 205 - 208°G.
3' -Hydroxy-3 ^-dihydro-^-methyl^- oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelz punkt 231-232°C.
3'-kethoxy-3j 4—dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzotniazin~3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 216-220°G.
3' ,4'-l)imethoxy-3j4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schiaelzpunkt 214-216°C.
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2I-BrQm~3r4-dihydro-2-meth.yl-4- oxo-2H-l,2-Td enzothi azin-3- car b oxanili ά-1, 1- di oxy d, S ehmelz punkt 198-200°G, -
41 _ (n-Butyl)-3,4-dihydro-2-metliyl-4-OXO-2H-1,2-TDenzo-tMazin-3-car'boxanilid-l ,1-dioxyd, Sebinelz;-punkt 177-1780C.
2i-Hydroxy-4l-ciilor-3s4-diliydro-2-me'tliyl-4-oxo-2H-l,2-l)eiizo-bliiazirL-3-earT3Oxanilid-l,l-dioxyd, Sahmelzpiankt 266-2670O (Zers,).
2'-Methyl-5'-chi or-3,4-dih.ydro-2-metliyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carl)Oxanilid-l ,1-dioxydj Schmelzpunkt 191-192°C.
2', 5' -Dibroiü-3,4- dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2» "benzothiazin-J-cartooxanilid-ljl-dioxyd, Schmelzpunkt 228-2300O.
. 2's31-Dichlor-3s4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-
s 2~"benzothiazin-3-carbox8.nilid-l sl-dioxyd, öchmelz-210-2120C.
2· A" -Difluor-394-dihydro-2-jnetliyl-4-oxo-2H-I02~benzothiazin-3-carboxanilid.-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 211=-212°C»
2β 3 55 -Diiluor~3s4-dihydro-2-aeth.yl-4-oxo-2H-l,2-ben3otMazin-3-carboxanilid~l ,l-dioxyd9 behmelzpunkt
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2', 5' -HLinethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 156-1570C.
3', 5' -Dimethoxy-3f4-dih.ydro-2-nieth.yl-4- oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 211-212°C.
2·,3'-Dimethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelz punkt 211-212°C.
2·,5'-Dimethyl-3^-dihydro^-methyl^-oxo^H-l,2-benzothiazin-3-carboxaniiid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 156-1580C.
2·-Äthyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 156-"1580C.
N-(7-Indazolyl)-2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-oarboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 248-25O0C^
2l-Fluor-3j4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 183 1840O.
2 '-Pluor-5' -methyl-3t4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 180-1820C.
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2«-Methyl-5' -flaor-3,4-dihydro-2-methyl-4-O3£o-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 166-1680C.
2' -Trifluormethyl-4' -fluor-3,4- dihydro-2-methyl-4-oxo-1,2-"benzothiazin-3-carboxanIlid-l, 1-dioxyd, Schmelzpunkt 213-215°C.·
2' -Methoxy-5' -methyl-3,4 -dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l, 1-dioxyd, Schmelzpunkt 187-1890O.
4' -
1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelz punkt 239-2410C."
3' -Nitro-3 ,^-dihydro^-methyl^-oxo^H-l ,2-benzo« thiazin-3-carboxanilid^l, 1-dioxyd, Schmelzpunkt 281-2820C.
2 · -Trif luormethyl-4 ' -brom-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 194-1960C.
2■ -Brom-5·-trifluormethyl-3^4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-oarboxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 240-2420C
3' -Trii'luormethyl-4 '-brom-3,4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanllid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 266-267°C (Zers.).
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- 43 -
Beispiel 19 ι '
In einen 3 Liter fassenden Rundkolben, der mit einem Destillierkopf und einem Kondensator "verbunden war, ■wurden 48,4 g (0,180 Mol) Methyl-3,4--dihydro-2-metnyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3~carboxylat-l, 1-dioxyd, 21,6 g (0,216 Mol) 2-Aminothiazol und 1500 ecm trockenes Xylol eingesetzt. Stickstoffgas wurde dann für die Dauer von 5 Minuten in die rotbraune Suspension einge-"blasen und daneh -wurde £as Reaktionsgemisch erhitzt und eine Periode einer langsamen Destillation eingeleitet, wobei während der ersten zehn Minuten der Erhitzung eine vollständige Lösung erhalten wurde. ITach 5»5 Stunden wurde die langsame Destillation unterbrochen und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die langsame Destillation wieder aufgenommen, wobei das Lösungsmittel alle 2 Stunden ersetzt wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere fünf Stunden auf diese Weise destilliert worden war, wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und fil triert. Das auf diese Weise erhaltene braune feste Material wurde anschließend 10 Minuten lang an der Luft getrocknet und dann in 1700 ecm einer siedenden Chloroformlösung gelöst, der etwa 100 ecm Methanol zugesetzt worden waren, jmch dem Filtrieren und dem Konzentrieren des erhaltenen Filtrats in Vakuum auf ein Volumen sr ^n 1000 ecm wurde ein weißer Wiederschlag erhalten, der-anschließend durch Zugabe von 500 ecm Methanol zur.Lösung und Sieden für die Dauer von 3 Minuten wieder gelöst wurde. Beim langsamen Abkühlen dieser Lösung in einem Bisbad -wurden dann 47,4 g (78$) K-(2-2hiazolyl)-3,4-dih;/dro-2-methyl-4-oxo-2K-l,2-benzothiazin-5 carbox-
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amid-ljl-dloxyd in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten, der "bei 256°C (Zers.) schmolz.
Analyse: Berechnet für G-^^H^-^N^O^S:
Cfo = 46,29 Η/α = 5,29; N f» = 12,45;
Sf0 = 19,01;
gefunden: Q <?» = 46,36; -H# = 3,46; IM ^ = 12,54;
■ S £ = 19,03.
Fach dem Verfahren des Beispiels 19 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindungen der Formel I, bei denen X und X Wasserstoffatome bedeuten, Z ein Sauerstoff bedeutet, B.„ eine Methylgruppe und R entweder eine 1-Piperidinogruppe oder den Rest -!J(CE5)Rp bedeuten, wobei Rp entweder einenPhenyl- oder m-Chlorphenylrest bedeutet.
Die Daten für diese Verbindungen sind:
L) N-Methyl-3',4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-lf2-l>enzothiaziia-3-carboxanilid-l,l-dioxyds Schmelzpunkt 157 1610C.
Analyses Berechnet für C17E, ,-!TpQ. Ss
C % = 59,28; Hf0 = 4,68; N Jo = 8,14; gefunden? C# = 58,81; H^ = 4,64; Ufo = 8,07.
2.) I-Methyl-3' -chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo -
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2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 181-185°0.
Analyse: Berechnet für C
C# = 54,00; H# = 3,98; N# = 7,40; gefunden: C % = 53,78; H^ = 4,04; N $> = 7,19.
3.) 3,4-Dihydro-2-methyl-4- oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carbonsäurepiperidin-1,1-dioxyd, Schmelzpunkt 162,5 1670C.
Analyse: Berechnet für C^H-jqKUOjS:
C# = 55,80; H # « 5,58; Ν?έ = 8,79; gefunden: C?6 = 55,75; H# « 5,60; N 96 = 8,51.
4.) N-Piperidino-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt- 209
2130O. für -- 53 ,39; H $ = 5, 65; N# = 12 ,45;
Analyse: Berechnet C % = 53 ,70; H % * 5, 75? a 12 ,17.
gefunden: C # =
Beispiel 20:
Das Verfahren des Beispiels 19 wurde aur Herstellung der folgenden N-heterooyclisohtn 3»4-Dihydro-2-inethyl-4-OXO-2H-1,2-ϋβηζοΐη1αζ1η-3-οΒΓΐ3θχαΐΐϋά-1,1-dioxyde wle-
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derholt, wobei als Ausgangsmaterialien Methyl-3j4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxylat lfl-dioxyd und jeweils das entsprechende heterocyclische Amin verwendet wurden:
N- (2-Benzothiazolyl )-3 »4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 234-2370G.'
N-(2-Pyrazinyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-■benzothiazin-S-carboxamid-ljl-dioxyd, Schmelzpunkt 257-2580C (Zers.).
N-(2-Pyrimidyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-"benzothiazin-3-carboxamid-l, l-di oxyd, Schmelzpunkt 133-135°C (Zers.).
N- (2-Pyri dyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 197-200°C.
N-(4-Methyl-2-thiazol)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 245 - 2470C (Zers.).
- (1,2,4-Triazinyl) J-3,4-dihydro-2-methyl-4-0X0-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-lsl-dioxyd, Schmelzpunkt 199-2O1°C (Zers.).
N-(6-Methoxy-3-pyridyzinyl)-3 »4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3~carboxamid-l,l-di oxyd, Schmelzpunkt 210-2120C (Zera.).
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-AT-
J~ M-2- (5-Methyl-l ,3)4- thiadiazinyl) _J-3 A- dihydro-2-meth.yl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3*-carboxainid-l, 1-dioxyd, Schmelzpunkt 274-276°C (Zers.)·
H_ (5-Clüor-2-benzoxazolyl )-3,4-dihydro-2-meiiiyl-4-0X0-2H-1,2-'benzotliiazin-3-car'boxamid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 229-234°C (Zers.).
M-(A5 5-Dimethyl-2-pyrimidyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid -1,1-dioxyd, Schmelzpunkt 2ll°C (Zers.).
Ii- (4-Pheny 1-2-thiazolyl )-3,4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-"benzothiazin-3-carboxamid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 277°0 (Zers.).
N-(l-Phenyl-3-pyrazolonyl-5)-3j4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-"benzothiazin-3-cart)Oxaniid-l, 1-dioxyd, Schmelzpunkt 251-253°G (Zers.).
N- (3-HyO.roxy-2-pyrid.yl) -3,4- dihydro-2-methyl-4- oxol,2-"benzothiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd, Schmelzpunkt 264-265°G (Zers.).
U-/72-(l,3, 5-ihiadazolyl) J7-3,4-dihydro-2-iaethyl-4-oxo-1,2-'benzothiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd, Schmelzpunkt 257°C (Zers.).
Ii-Z~ 3-( 6-Phenyl-l, 2,4-triazolyl )'J-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd·, Schmelzpunkt 275-277°G (Zers.).
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1ί_(5-Brom '-2-thiazolyl)-3 j4-dih.ydro-2-methy.l-4-0X0-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 216-218°C (Zers.)·
N- ( 5-Carboxamido-2-pyridyl) -3,4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-cärboxamid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 275-277°G (Zers.).
N-(4,5-Pimethyl-2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-me thyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 233-234°G (Zers.).
N-(4-Ghlor-2-l3enzothiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-li 2-"benzothiazin-3-car"boxamid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 315°G (Zers.).
N_(6-Methyl-2-'benzothiazolyl)-3J4-dihydro-2-methyl· 4-OXO-2H-1,2-"benzothiazin-3-carboxamid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 257°C (Zers.).
N-(6-Brom-2-"benzothiazolyl )-3,4-dihydro-2-methyl-4-Oxo~2H-l,2-"benzothiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd, Schmelzpunkt 3O5°Ö (Zers.).
- Έ-(5-Brom-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1s2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 2670C (Zers.).
U- (5-Ghlor-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1j2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 261-263°G (Zers.).
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Ή- (4,6-Dimeth.yl-2-pyridyl) -3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, ^-benzothiazin^-carboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 198 C (Zers.).
N-(5-Mtro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-1,2-benzothlazin-3-oarboxamid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 272°C (Zers.).
N-(5-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-earboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 235°C (Zers.).
U-(6-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothlazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 189-191°C.
N- (4-Meth.yl-2-pyridyl) -3,4-dihydro-2-methyl -4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 243-245°C (Zers.).
N-(3-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l~dioxyd, Schmelzpunkt 278°0 (Zers.).
N-(3-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-0x0-2^1,2-ii(
(Zers.).
benzothiazin-3-carboxamld-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 243°0
N-(4-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-■benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 2430C (Zers.).
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Beispiel 21:
In einen Rundkorben wurden unter einem-Trocknungsrohr 4,0 g (0,011 Mol) 2'-Clilor-3}4—dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxanilid-l ,1-dioxyd (hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 6), gelöst in 75 ecm.absolutem Äthanol gegeben. Die erhaltene Reaktionslösung wurde dann 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann langsam unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wurde ein gelbes Öl erhalten, das anschließend zwischen-Diäthyläther und 6 η Salzsäure verteilt wurde» Die abgetrennte Ätherschicht wurde wiederum mit 6 η Salzsäure und dann einmal mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und der Entfernung des als Lösungsmittel verwendeten Äthers durch Bin dampfen unter vermindertem Druck wurden 1,9 g Äthyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxylat-l,l-dioxyd in Form eines weichen gelben Feststoffs vom Schmelzpunkt 68-70 G erhalten. Die analytische Probe wurde mit Diäthyläther-Hexan zerrieben und dann unter Vakuum vier Stunden bei Raumtemperatur (et
wa 25°C) getrocknet. 22: Sir O12H13NO5S: q/ ^- /
/Q — «4* 		,96;
Analyse: Berechnet j ,90; E°/> = 4,63; -N 96 = 4 ,96.
Vj [Q — \J\J ) ,89; H $> m 5,08; N
gefunden» G °k = 5O1
Beispiel
In einen Rundkolben unter einer Atmosphäre aus
009833/2008
trockenem Stickstoff warden 2,0 g (0,0071 Mol) Äthyl-3,4-dihydro-2-methyl~3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxylat-l,l-dioxyd and 0,86 g (0,006 Mol) Benzylamin in 125 ecm trockenem Xylol gegeben. Stickstoff gas wurde dann etwa fünf Minuten in das Gemisch eingeblasen, danach wurde das G-eniisch zwei Standen anter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung eine Zeitlang langsam destilliert; dabei wurden 75 ecm Destillat im Verlaaf einer halben Stunde aufgefangen. Nach Zugabe von 75 ecm trockenem Xylol zu der als Rückstand erhaltenen Flüssigkeit and Fortsetzung der langsamen Destillation für die Dauer einer weiteren Stunde wurden noch weitere 75 ecm Destillat erhalten. Die zurückbleibende Flüssigkeit wurde dann unter einem hohen Vakuum weiter konzentriert und ergab ein viskoses brau nes Öl, das anschließend in 25 ecm Äthanol gelöst wurde. Nachdem diese Lösung über Nacht etwa 16 Stunden lang in einem Kühlschrank stehengelassen worden war, wurden nach einer weiteren Umkristallisierung aus siedendem Äthanol 600 mg (25 ^) N-Benzyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin ^-oarboxamid-ljl-dioxyd in Form von flockig-weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 147-1490C erhalten.
Analyse; Berechnet für C-, ^H N?0. S:
C # = 59,28; H % = 4,68; N ?b = 8,14; gefunden: C ?o = 58,87; H fi = 4,47; N °/o = 8,11.
Beispiel 23:
Das im vorstehenden Beispiel beschriebene Ver -
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fahren wurde unter Verwendung von Äthyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxylat-l, 1-dioxyd und einer äquivalenten Menge der entsprechenden Aminbase als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der folgenden 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-behzo thiazin-4-carboxamid-l,1-dioxyd-VerMndungen angewendet:
2.' ,4' -Dimethoxy-3 ^-
1,2-TDenzothiazin-4-car'boxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 171-174°G.
4' -Thiomethoxy-3 ^-dihydro-^-methyl-^- oxo-2H-l, 2-"benzothiazin^-carboxanilid-ljl-dioxyd, Schmelzpunkt 189-192°C.
3' -Ohlor-4' -iaethyl-3 Λ- dihydro-2-methyl-3-oxo-1,2-"benzothiazin-4-earboxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 18Ü-184°C ' ' '
4' - Jod-5,4-dihydro-2-inethyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 164-1670G.
4'-(n-Butyl)-3J4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzotMazin-4-carboxanili d-1,1-dioxyd, Schmelzpunkt 172-175°G.
IT- (n-Amyl) -3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H~l, 2-benzothiazin-4~carboxamid-1,1-dioxyd, Schmelzpunkt 86-89°G.
if-Gycl ohexvl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-
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benzothiazin^-carboxamid-l.l-dioxyd, Schmelzpunkt 170-1730O.
N-(ß-Phenyläthyl)-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxc-2H-l^-benzothiazin^-carboxamid-l.l-dioxyd·, Schmelz punkt 180-183°G.
Beispiel 24:
In einen Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rührwerk, einem Tropftrichter und einem Trocknungsrohr versehen war, -wurden 0,75 g (0,0020 Mol) 4'-Thiomethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd (hergestellt in Beispiel 23), gelöst in 20 ecm Eisessig, gegeben. Es wurde mit dem Rühren begonnen und der erhaltenen weißen Suspension wurden tropfenweise 0,25 g (0,0022 Mol) 30 #~iges Wasserstoffperoxyd augesetzt. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur (etwa 25 G) zehn Minuten'lang gerührt und dann in einem Wasserbad bei 45 bis 50 0 weitere zwei Stunden gerührt. Nach Beendigung dieser Verfahrensstufe wurde das erhaltene G-emisch in etwa 100 ecm Eiswasser gegossen und etwa 10 Minuten in einem Eisbad gerührt. Die ausgefällten weißen Peststoffe wurden dann anschließend auf einem Filtertrichter aufgefangen· und gut mit kaltem Wasser gewaschen; sie ergaben nach dem Vakuumtrocknen 570 mg (76 96) 4'-Methylsulfinyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiaain-4-carbox anilid-l,l-dioxyd vom Schmelzpunkt 152-156°G (Zers.).
Beispiel 25: Daa in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wurde
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zur Herstellung anderer Methylsulfinyl-3j4-dihydro-3(4)-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4(3)-carboxanilid-l,l-dioxyde der vorliegenden Erfindung wiederholt, wobei lediglich das entsprechende Methylthiosubstrat (wie in den vorstehenden Beispielen angegeben) anstelle des 4'-Thiomethoxy-3 >4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyds auf der gleichen molaren Basis verwendet wird. Wenn beispielsweise 0,75 g (0,0020 Mol) 3'-Thiomethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd in 20 ecm Eisessig nach dem gleichen Verfahren behandelt wird (d.h. Umsetzung mit 0,0022 Mol 30 ?0-igem H2O2 usw.), erhält man als entsprechendes Produkt 3'-Methylsulfinyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carbox anilid-l,l-dioxyd. Auf ähnliche Weise werden auch die anderen Methylsulfinylverbindungen hergestellt.
Beispiel 26;
In einer Parr-Hydrierapparatur wurden 1$5 g (0,0034 Mol) 3'-Chlor-3,4-dihydro-2-benzyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd, 1,0 g eines 10 # Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysator und 200 ecm einer Chloroform-Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 2:1) eingesetzt. (Die obige 2-Benzylverbindung war vor der Zugabe des Katalysators in dem Lösungsmittelgemisch gelöst worden). Nachdem das gesamte System in der
/ Ox
Hydrierapparatur bei Raumtemperatur (etwa 25 C) etwa zwei Stunden lang geschüttelt worden war, wurde das Verfahren unterbrochen, um verbrauchten Katalysator zu ersetzen. Dies geschah, indem man zuerst den alten Katalysator aus dem System abfiltrierte und dann 1,0 g
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frischen Palladium-äuf-Kohle-Katalysator dem erhaltenen klaren IiItrat zusetzte.
Das Schütteln der Apparatur wurde dann wieder aufgenommen und nachdem -weitere zwei Stunden verstrichen waren, konnte keine weitere Wasserstoffaufnähme mehr festgestellt werden und die Reaktion wurde als abgeschlossen betrachtet.
Darauf wurde das System wieder entnommen, der Katalysator wurde abfiltriert-und das Piltrat wurde anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergab einen weißen kristallinen Feststoff. Nachdem dieses Material in einem Exsicator bis zur Gewi chtskonstanz getrocknet worden war, wurden 772 mg (64 io) 3f--Ghlor-3j4-dihydro-4-oxo-2H-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd erhalten; Schmelzpunkt 217-
2180G (Zers .). •
•		 für C15H11I 3M2 O, S: ,0;
Analyse: Berechnet 51, - 3 ,2; Η; ,03.
öfo = 51, = 3 ,41; Ν ■
gefunden: C^ =
Beispiel 27 ,36; H Ib
,86; Efo
W" Q
70 =: O
#■ = 8
Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß ¥-iiiethyl-2,5-dimethylbenzolsulfonamid als Ausgangsmaterial anstelle von N-Methyl-o-toluol-sulfonamid verwendet wurde. In diesem speziellen Fall wurden 33,9 g (0,17 Mol) N-Methyl-2,b dimethyl-benzolsulfonamid in 600 ecm trockenem Tetra-
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hydrofuran mit 219 om n~Butyllithium (1,6 M) in Hexan (0*35 Mol) auf die vorstehend besohriebene Weise umgesetzt und ergaben-38 & {92$ Ausbeute)· 2«(n-Metiijlsulfamyl)-4~methylphenyl essigsaure % Soiimeizpunkt 146-
Diese Verbindung-(56 g) "wurde dann in 1500 Benzol gelöst und genau auf die im -vorhergehenden Bei" spiel beschriebene Weise unter Verwendung von 100 mg ploluolsulfonsäure als Katalysator zykligiert, wobei schliei31icn 19,6 g (51 $>) 3,4~mhydro»2,7»dimetliyl-3-oxo~2H-l,2'-benÄOthiai5in-l5,l'"dioxyd mit einem öeJroelg=- purikt von 91-93°C erhalten wurden, (I>er Schmelzpunkt -wurde durch ümlcristallisieren aus Isopropanol auf 93~ 950C erhöht.)
Analyse? Berechnet für C-, qILiBO^S;
G fo * 53,31; H 96 s 4,92; N/0 *= 6,215 gefunden; C 9& * 53,08; H^ s 4,98; Έ f<> = 6,24.
Beispiel 28:
Bas in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß 3,4-'Dihydro-2»7'-dimethyl-3-oxo-2H-l,2-benzothia2in-l,l-dioxyd als Ausgangsmaterial anstelle der entsprechenden 2-Monomethyl-Verbindung und p-Bromphenyl-isocyanat als Reagenz für diese Reaktion verwendet wurden. In diesem speziellen Fall wurden 2,5g (0,010 Mol) der Dimethyl-Verbindung, gelöst in 25 ecm Dimethylsulfoxyd, mit 2,17 g (0,011 Mol) p-Bromphenyl-isocyanat in Gegenwart von 1,01 g (0,010 Mol)
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Triäthylamin umgesetzt. Auf di-ese-Wedtse wurden 1,4 g (33 $>) 4'-Brom-3,4-dihydro-2,7-dimethyl-3-oxo-l,2-benzothiazin-4-car"boxanilid-l,l-dioxyd erhalten; der Schmelzpunkt betrug nach dem Umkristallisieren aus Diät hyläther-Hexan 166-1680O.
Analyse; Berechnet für 0-,7EL1-BrN2OiS:
C^= 48,23; Efo = 3,57; N# = 6,62; gefunden: 0 # = 47,96; H 0Jo = 3,61; Ή & = 6,44.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1. Isomere 3,4-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,ldioxyd der allgemeinen Formeln
    Il
    C-R
    und
    II
    und deren Basensalze mit pharmakologisch "brauchbaren Kationen, wobei X und Y Wasserstoff-, fluor-, Ghlor- oder Bromatome, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen sind;
    R eine l-Piperidinogruppe oder die Reste
    oder NHR2 bedeutet, worin
    eine
    -N(CH5)R2, -OR1
    Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl gruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen im Alkyl-
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    teil, Phenyl, eine Hitrophenyl-, Baphthyl-, Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-, 4-Me thyl -2-pyridyl-, 5-Methyl 2-pyridyl-, o-Methyl^-pyridyl-, 4,6-Bimethyl-2-pyridyl-,' S-Chlor^-pyridyl-, 5--Brom~2-pyridyl-, 5-Hitro-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 5-Carboxamido-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4,5-Dime thyl-2-pyrimi dyl-, 4-Pyrimidyl-, 5-Metliyl-3-pyridazinyl-, 6-Metlioxy-3-pyridazinyl-, l-Phenyl-3-pyrazolonyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Metiiyl -2- thiazolyl-, 4-Phenyl-2-thiazolyl-, 5-Brom-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, *^-Isothiazolyl-, 2-Benzo thiazolyl-, ö-Methyl-a-henzothiazolyl-, 4-Chlor-2-henzothiäzolyl-, 6-Broia-2-benzo thiazolyl-, 5-Chlor-2-■beiizoxazolyl-, 1,3j4-iDhiadeazolyl-, 5-Methyl—1,3 »4-thiadeazolyl-, 1,2,4-üriazolyl-, 6-Phenyl-l,2,4-triazolyl-, 7-Indazolyl- oder eine mono- oder disuIdstituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei jeder öub stituent ein Halogenatoni, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder ihioalkoxygrup-pe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit bis zu -vier Kohlenstoffatomen, eine Trifluorfflethyl-, Acetyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe sein kann.
    E^ ein Wasserstoff atom, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoff atomen im Alkylteil bedeutet, und
    Z ein bauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, •wobei es Sauerstoff- ist, wenn R die Bedeutung -OB.-, hat.
    2. Ein 3,4-mhydro-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd nach Anspruch 1, dadurch ge-
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    kennzeichnet, daß es der Formel I entspricht, -wobei R den Rest -EEiR0 bedeutet.
    3. verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R2 eine Phenyl- und R^ eine Alkyl gruppe mit 1 bis ß Kohlenstoffatomen bedeuten.
    4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Schwefelatom, R0 eine Phenyl— und Rz . eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wassers toff atome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine" Chlorophenyl- und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, darä X und Y Wasserstoff atome sind, Z ein ■ Sauerstoffatom, R0 eine Phenylalkylgruppe.mit bis zu drei Kohlenstoffatomen im Alkylteil und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeuten.
    8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekenn-
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    zeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, Rp eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    9. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine Bichlorphenyl- und R., eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R„ eine Chlorophenylgruppe und R- ein Wasserstoffatom bedeuten.
    11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R_ eine 2-Thiazolylgruppe und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    12. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R^ einen Pyridylrest und R~ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    13. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R„ einen Monomethyl-2-pyridylrest und R-z eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    \ 061133/2001
    14. Ein 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxyd nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel I entspricht, wobei R die Gruppe OR-, und Z ein Sauerstoffatom "bedeuten.
    15· Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoff atome sind, R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    16. Verbindung nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom bedeuten.
    17. Ein 3i4-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4- carboxamid-l,l-dioxyd nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel II entspricht, wobei R die Gruppe -NHR2 bedeutet.
    18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R_ eine Phenyl- und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    19. Verbindung nach Anspruoh 17, dadurch gekennzeichnet, daß X und γ Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R2 eine Chlorophenyl- und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen "bedeuten.
    00 983 3/2008
    19A3265
    20. Verbindung nach Anspruch -17 * dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R? einen Pyridylrest und R~ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    21. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dalB X und Y Wasserstoff atome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine Mchlorphenyl - und R^, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    22. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R 'eine Bromphenyl- und R^ eine Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    25. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daii X und Y Wasser stoff atome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine Naphthyl- und IU eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    24. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserst off atome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R_ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    25· Verbindung nach Anspruch 17, dadurch ge kennzeichnet, daß X ein Wasserstoff atom und Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, Z ein
    Sauerstoffatom, R2 eine Dichlorphenyl- und H, eine
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    Alkylgruppe .mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatoiaen bedeuten,
    26.. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserst off atom und Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine J3romphenyl- und IU eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    27. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoff atome sind, Z ein Sauerstoffatom, R„ eine Phenyl- und R, eine Phenylalkylgruppe mit bis zn "3 Kohl ens t of fat oiii en im Alkyl teil bedeuten.'
    28. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoff atome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine 2-Thiazolyl- und R^ eine Alkylgrupj.e mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    29. Ein 3,4~Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxylat-ljl-dioxyd nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel 11 entspricht, in der R die G-ruppe OR-, und Z ein Sauerstoffatom bedeutet.
    30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, R-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeuten.
    31. 3,4-J)ihydro-2-inethyl-4-oxo-2H-l,2-benzo -
    009833/2008
    - 65 -thiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd.
    32. K-(2-Ihiazolyl )-3,4-dih.ydro-2-methyl -4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxaniid-l ,1-dioxyd.
    33. N-(6-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd.
    34. kethyl-3,4-dihydro-2-meth.yl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l-l-dioxyd.
    35. 2',4'-Dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxyd.
    36. 4' -Brom-3,4~dihydro-2-metb.yl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxyd.
    37. Äthyl-3,4-diiiydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxylat-l,1-dioxyd.
    38. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) eine entsprechend substituierte 3»4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxyd-Verbindung bzw. 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd-Verbindung der allgemeinen Formel :
    \ 0III33/2···
    N-R
    >= ο
    ■"V-
    mit einem organischen Isocyanat der Formel RpNCZ umsetzt, wobei Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Rp dem zuvor definierten organischen Stickstoff substituenten an der Oarboxamidfunktion des gewünschten Endproduktes entspricht und X, Y und R^ die in Anspruch 1. genannte Bedeutung besitzen, oder
    (b) die entsprechenden 3,4-Dihydro-4-~oxo-2H-l,2-benzothiazin-^-carboxylat-l.l-dioxydester bezw. 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxylat-l,l-dioxydester mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Amins der allgemeinen Formel R2WH2 behandelt, "wobei die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt.
    Für Ghas. Pfizer ft Go., Inc,
    Rechtsanwalt
    Miiit/aiii
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