SU1306476A3 - Способ получени 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида - Google Patents
Способ получени 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида Download PDFInfo
- Publication number
- SU1306476A3 SU1306476A3 SU823468676A SU3468676A SU1306476A3 SU 1306476 A3 SU1306476 A3 SU 1306476A3 SU 823468676 A SU823468676 A SU 823468676A SU 3468676 A SU3468676 A SU 3468676A SU 1306476 A3 SU1306476 A3 SU 1306476A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- general formula
- methyl
- dihydro
- heated
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс замещенных бензотиазина, в частности 2-метил- -3-К-(2-пиридил)-карбамоил-3,4-ди- ГИДРО-2Н-1,2-бензтиазин-1,1-диоксида (ДА), который обладает противовоспалительной активностью и находит применение в медицине. Повьшение выхода ДА достигаетс определенной обработкой промежуточно образующегос соединени . Синтез ДА ведут из 2-амино- пиридина, С -С -алкилового эфира и 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2- -бензотиазин-З-карбоксилат-1,1-диоксида кислоты, вз тых в эквимол рных количествах в среде ксилола при температуре 30-90 0, 1 ч и ох-паждают в атмосфере азота. Полученный промежуточный продукт (ПП) очищают -активированным углем при температуре кипени в среде ксилола с последующим отделением метанола и ксилола, фильтрованием от угл при 100°С и охлаждением фильтрата до 25-50°С при пе- ремещивании. После отделени осадка ПП фильтрат упаривают до половины объема, охлаждают в атмосфере азота до и снова фильтруют. Получают ДА с выходом до 90% и т.пл. 121-32 С. Целесообразно в процессе рециркули- ровать маточный раствор после вьще- лени целевого ДА и нагревание Ш1 вести при 135-145 с. 4 з.п. ф-лы, 3 табл. g 00 О Oi С5 СН
Description
Изобретение относитс к способам получени 2-метил-3 Н-(2-пиридил)- карбамоил-3,4-дигидро-2Н-1,2-бенз- тиазин-1,1-диоксида (пироксикама), обладающего противовоспалительной активностью и наход щего применение в медицине,
Цель изобретени - повьшение выхода целевого продукта.
Нагревают исходные продукты при ЗО-ЭО С, а промежуточно образующеес соединение - при температуре кипени с обратным холодильником в среде инертного органического растворител с последующим охлаждением рейкцион- ной смеси.
Прин ты следующие сокращени дл ЯМР-мультиплетности: s - синглет, d - дублет, t - триплет, dt - дублет триплетов, q - квартет, m - мульти- плет.
Пример 1. Получение кристаллического соединени общей формулы
(III)
(, J
1-Ь т-
()
Добавление 1,0 эквивалента метил- -3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2- -бензотиазин-З-карбоксилат-1,1-диоксида к образцу указанного продукта в диметилсульфоксиде вызывает повьшение
В атмосфере азота к раствору 120 г (0,446 моль) метил-3,4-дигидро-2-ме- ТИЛ-4-ОКСО-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилат-1 ,1-диоксида в 300 мл ксилола 40
/о /п С1П N о в 11-и линии С-ЯМР-спектра с незна- добавл ют 48 г (0,510 моль) 2-амино-пиридина . Смесь нагревают до 80 С при энергичном перемешивании, вьщер- живают при этой температуре в течение 2ч, охлаждают до комнатной темпера- 5
чительными изменени ми химического сдвига. Это показывает, что в растворе имеетс быстрый обмен во врем определени ЯМР-спектра.
N
Найдено, %: С 52,38 Н 4,77; 11,66„
Н-ЯМР-спектр (CDClj, 250 МГц) сЛ:
м.д.мультиплет- интеграл
ность
8,05m2
7,88m1
7,73ш2
7,44dt1
6,60dt1
6,52d1
3,97s3
2,96s3
с-ЯМЕ-спектр (DMCO) : лини
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
.14
15
16
Добавление 1,0 эквивалента метил- -3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2- -бензотиазин-З-карбоксилат-1,1-диоксида к образцу указанного продукта в диметилсульфоксиде вызывает повьшение
в 11-и линии С-ЯМР-спектра с незна-
чительными изменени ми химического сдвига. Это показывает, что в растворе имеетс быстрый обмен во врем определени ЯМР-спектра.
туры, фильтруют, сущат и получают 158,6 г (98%) целевого соединени в виде желтых кристаллов, т.пл. 132- 133°С.
П р и м е р 2. Получение соединени общей формулы (III). К 13 мл ацетона добавл ют 2,69 (0,01 моль)
Титрование образца 0,50 н.раство- 50 метш1-3,4-дигидро-2-метш1-4-оксо-2Н- ром сол ной кислоты в 2:1 (по объему) -1,2 бензотиазин-3-карбоксш1ат-1,1-диоксида и 0,94 г (0,01 моль) 2-ами- нопиридина и смесь нагревают дл растворени . Желтый раствор охлаждают ее ДО ПОЛНОГО вьтадани осадка, фильтруют , сушат полученные желтые кристаллы и получают соединение общей формулы (III), т.пл. 32-133°С, выход 84%.
метанол:вода дает эквивалент нейтрализации 367,6 (теоретический 363). Масс-спектр (т/е) пик 331 . ИК-с.пектр (КВг), см : сильное карбонильное поглощение в 1675 и 1660 см .
Вычислено, %: С 52,89; Н 4,72; N 1 1 ,56.
Ci6H nNsOjS
П р и м е р 2. Получение соединени общей формулы (III). К 13 мл ацетона добавл ют 2,69 (0,01 моль)
метш1-3,4-дигидро-2-метш1-4-оксо-2Н- -1,2 бензотиазин-3-карбоксш1ат-1,1-диоксида и 0,94 г (0,01 моль) 2-ами- нопиридина и смесь нагревают дл растворени . Желтый раствор охлаждают ДО ПОЛНОГО вьтадани осадка, фильтруют , сушат полученные желтые кристаллы и получают соединение общей формулы (III), т.пл. 32-133°С, выход 84%.
вместо ацетона примен ют различные
CH,Cl2
50
Тетра- гидро- фуран
15
CHjCOCHj 15
Реакцию повтор ют с применением избытке исходный сложный эфир, он в качестве растворител ацетона, но иногда образует белые кристаллы, с мол рньм избытком реагентов: либо прилипающие к стенкам колбы и легко метилового эфира, либо 2-аминопириди-- на. Получают соединение общей формулы (III) в виде желтых кристаллов, т.пл. 132-134 С. Если примен ют в
40
отдел ющиес от желтых кристаллов соединени общей формулы (III).
П р и м е р 3. Получение пирокси- кама
Результаты представлены в табл. 1. Таблица I
98
Кристаллы
промыты
гексаном
Кристаллы
промыты
гексаном
80
94
Продукт осажден гексаном
избытке исходный сложный эфир, он иногда образует белые кристаллы, прилипающие к стенкам колбы и легко
отдел ющиес от желтых кристаллов соединени общей формулы (III).
П р и м е р 3. Получение пирокси- кама
снда
з
снда
г
.жщ
шж т
02
согласно известному способу, сп
В 5-литровую колбу, оборудованную термометром, дистилл ционной колонкой с насадкой, конденсатором и мешалкой, загружают в атмосфере азота 3300 мл смеси ксилолов, 80 г (0,297 моль) метил-3,4-дигидро-2-метш1-4-оксо-2Н- 1,2-бензотиазин-3-карбоксш1ат-1,1-диоксида , 32 г (0,340 моль) 2-аминопи- ридина и 8 г активированного угл
(Дарко G-60 или Дарко КБВ - товарный знак фирмы Ай-Си-Ай, Америка Инк). Смесь нагревают с рефлюксом (приблизительно 140 С) в течение 28 ч с медленной отгонкой метанола и ксилола со скоростью приблизительно 25 мл/ч в течение первых 8ч, затем со скоростью 5-10 мл/ч в течение оставшегос периода рефлюкса, добавл при этом свежий ксилол дл сохранени
объема реакционной смеси приблизительно 3500 мл. Спуст 28 ч реакционную смесь немного охлаждают (приблизительно до ) и фильтруют с целью отделени угл . Угольную фильтровальную лепешку промывают теплым ксилолом (100 мл), фильтрат и прогФшные воды медленно охлаждают в атмосфере азота при энергичном пе- ,ремешивании и температуре 25-50 С. Перемешивание продолжают в течение 1 ч дл достижени полной кристаллизации . Кристаллы отдел ют фильтрованием , маточный раствор упаривают приблизительно до 1500 мл, охлаждают в атмосфере азота до 0-5 С, фильтрую осадок на фильтре промывают 100 мл холодного ксилола и кристаллы сушат в вакууме при температуре ниже 60 С в течение нескольких часов„ Выход 76;,7-84,6 г (78-86% от теории). Средний/выход по растворителю 24,4 г/л,
П р и м е р 4, Получение пирокси- ма со1 ласно предлагаемому способу
А, В колбу емкостью 1 л, продутую азотом, добавл ют 300 мл смеси ксилолов , 120 г (0,446 моль) метил-3,4-- дигидро-2-метил-4-оксо-2ГЫ ,2-бензо- тиази 1-3-карбоксилат-1 ,1-диоксида и 48 г (0,510 МОЛЬ ) 2-аминопиридина. Смесь нагревают до 90°С, энергично перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и оставл ют охлаждатьс в атмосфере азота.
В колбу емкостью 5л, содержащую 3300 мл ксилола, добавл ют 12 г активированного угл (Дарко G-60) и. смесь нагревают с рефлюксом, отдел ксилол/воду в сепараторе-декантато- ре. К этому добавл ют половину указанной ксилольной суспензии промежуточного соединени формулы (1), полученной выше. Смесь нагревают до реф- люкса и метанол/ксилол отгон ют со скоростью 25 мл/ч, добавл свежий ксилол дл сохранени объема реакционной смеси приблизительно 3500 мл Через 4 ч добавл ют одну треть оставшейс суспензии промежуточного продукта и отгон ют метанол/ксилол с такой же скоростью. Оставшиес части (одна треть или остаток) промежуточного соединени добавл ют через 8 и 12 ч соответственно и продолжают дис Т1шл п 1;о со скоростью 25 мл/ч в те- чепие 16 ч. Через 16 ч скорость дис- Т1-ШЛЯЦИИ понижают до 12,5 мл/ч в течение 34 ч о
o
25
0
30
35
40
45
50
55
Реакционнуго смесь охлаждают приблизительно до и фильтруют с целью отделени угл , промыва угольную фильтровальную лепешку 100 мл теплового ксилола. Фильтрат продувают азотом, охлаждают до 25-50 С при быстром перемешивании. Перемешивание продолжают в течение 1 ч, чтобы произошла полна кристаллизаци . Кристаллы отдел ют фильтрованием, маточный раствор упаривают приблизительно до 1500 мл, охланодают в атмосфере азота до 0-5 С, фильтруют, осадок на фильтре промывают 100 мл холодного ксипола и кристаллический продукт сушат в вакууме при температуре ниже 60 С, Выход пироксикама 121-132,8 г (82-90% от теории). Средний выход по растворителю 38,5 г/л.
Б. Повтор ют описанную методику, но к 600 мл смеси ксилола добавл ют в атмосфере азота 160 г (0,594 моль) метил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н- 1,2-бензотиазин-З-карбоксилат-,1- диоксида и 60 г (0,637 моль) технического 2-аминопиридина. Смесь нагревают при 85-90 с в течение 2 ч°, охлаждают до 20-25 С и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Полученный кристаллический промежуточный продукт отдел ют фильтрованием и промывают 100 мл холодного ксилола . Отвешенную пробу увлажненных растворителем кристаллов сушат в вакууме . Методом дифференциальной сканирующей колориметрии сухой пробы получают один острый пик при 132,. По весу сухой пробы устанавливают , что выход промежуточного соединени общей формулы (III) составл ет 215,9 г (98%).
К 3300 мл смеси ксилолов добавл ют 3 г 2-аминопиридина, 8 г активированного угл (Дарко КВВ), смесь нагревают до слабого рефлюкса, отбира ксилол/воду до полного удалени из системы влаги. Затем добавл ют 81 г (в расчете на сухой вес) (0,223 моль) указанного кристаллического промежуточного продукта, смешанного с 50 мл ксилола. Реакционную смесь нагревают с рефлюксом, отдел метанол/ксилол со скоростью 25 мл/ч. Каждые 2 ч добавл ют дополнительное количество 17 г промежуточного продукта до полного израсходовани 215,9 г полученных выше. На это требуетс приблизительно 16 ч. Продолжают нагрев с рефпюксом со скоростью 25 мл/ч до отметки 20 ч, после чего скорость рефлюкса снижают до 12- 13 МП/ч. Общий объем реакционной смеси поддерживают приблизительно 3,3- 3,7 л путем прибавлени ксилола, если необходимо. По достижении общей продолжительности реакции 34 ч смесь охлаждают и продукт отдел ют, как описано в части А, и получают 165,3 г ( 84%) пироксикама. Выход 50 г/л растворител .
П р и м е р 5. Сравнение известного и предлагаемого способов получени пироксикама с применением рецир- кул ции маточного раствора.
Известный (пример 3) и предлагае- мьй (пример 4) способы повтор ют каждые четыре раза с рециркул цией маточного раствора от первого опыта в
Процесс согласно предлагаемому способу (примеры 3 и 4) дает значительно более высокий выход и количество проход щего материала. В табл. 3 дана характеристика продукта , полученного известным и предла- гаемы способами. Нз табл. 3 видно, что продукт, полученный предлагаемым способом, обладает достаточно высокой чистотой по сравнению с продуктом , полученным известным способом.
ТаблицаЗ
На каждой стадии этого опыта с рециркул цией партии, полученные с применением известного способа, имеют более высокий уровень окраски, котора постепенно становитс все заметнее. В четвертом опыте согласно известному способу получают только сироп, из которого невозможно выделить кристаллы. Предлагаемый способ дает выход 93% в четвертом опыте. Эксперимент заканчивают на этой стадии , так как известным способом целевой продукт получить не представл етс возможным. После четвертого опыта по предлагаемому способу маточный раствор все еще остаетс прозрачным и может быть успешно использован в последующих опытах.
тор. Врем удерживани дл пироксикама 11,5 мин.
Claims (5)
1. Способ получени 2-метил-З- К-(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро- 2Н-1,2-бензтиазин-1,1-диоксида формулы
О
CONH- 3
зЛ
Оо СНз
(I)
55
путем взаимодействи эфира общей формулы
COOR
(II)
306476 10
где R имеет указанные значени , нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в среде инертного органического растворите- 5 л с последующим охлаждением реакционной смеси.
где R - С -С4-алкил, с эквимол рным количеством 2-амино- пиридина при нагревании в среде инертного органического растворител ,отл. ичающийс тем что, с целью повышени выхода целевого продукта, нагревание провод т при 30-90 С, промежуточно образующе ес соединение общей формулы
. Г --оАо
I I
COR
СН
fO
15
20
25
2,Способ по п. 1, отличающийс тем, что нагревание, соединени общей формулы (III) осуществл ют при 135-145 с.
3.Способ по пп„ 1 и 2, отличающийс тем, что процесс ведут с вьщелением промежуточно образующегос соединени общей формулы (III).
4,Способ по пп, 1-3, отличающийс тем, что целевой продукт вьщел ют и маточный раствор подают на рециркул цию.
5.Способ по пп. 1-4, о т л и - чающийс тем, что в качестве инертного органического растворител берут ксилол.
Составитель 3. Латыпова Редактор О. Бугир Техред И.Попович Корректор А. Зимокосов
Заказ 1470/58 Тираж 372Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб,, д. 4/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38911982A | 1982-06-17 | 1982-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1306476A3 true SU1306476A3 (ru) | 1987-04-23 |
Family
ID=23536898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823468676A SU1306476A3 (ru) | 1982-06-17 | 1982-07-28 | Способ получени 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4469866A (ru) |
| DD (1) | DD202569A5 (ru) |
| SU (1) | SU1306476A3 (ru) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3346572A (en) * | 1964-11-27 | 1967-10-10 | Warner Lambert Pharmaceutical | Pyrazolo [4, 3-c] [1, 2] benzothiazine 5, 5-dioxides and process for their production |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787399A (en) * | 1972-10-02 | 1974-01-22 | Mcneilab Inc | 3,4-dihydro-1-methylpyrazino(1,2-b)-1,2-benzothiazin-11(2h)-one 6,6-dioxides |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| US3891637A (en) * | 1974-10-01 | 1975-06-24 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
-
1982
- 1982-07-28 SU SU823468676A patent/SU1306476A3/ru active
- 1982-07-30 DD DD82242112A patent/DD202569A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-25 US US06/488,208 patent/US4469866A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент иША № 3591584, кл. 260-243, опублик. 1981. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4469866A (en) | 1984-09-04 |
| DD202569A5 (de) | 1983-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1306476A3 (ru) | Способ получени 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| SU649313A3 (ru) | Способ получени производных индола или их солей | |
| EP0276329B1 (en) | 2,3-diaminoacrylonitrile derivatives | |
| US4797482A (en) | Process for the preparation of oxazinobenzothiazine 6,6-dioxide derivatives | |
| US3331859A (en) | 3-aroyl-(2-arylmethyl)chromones | |
| EP0077603B1 (en) | Process and intermediates for production of benzothiazine carboxamides | |
| RU2332402C1 (ru) | Способ получения бис(4-алкиламинопиридиний-1)алканов | |
| RU2003654C1 (ru) | Способ получени 2-нитрозоацилбензолов | |
| US4024136A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| US4039554A (en) | Manufacture of 4-methyloxazole | |
| US3210373A (en) | Preparation of 3-methyl-2-pyrrolidinones | |
| SU1616904A1 (ru) | Способ получени п-нитрофенилгидразина | |
| SU814276A3 (ru) | Способ получени -замещенныхОКСАзОлидиНОВ | |
| SU1705283A1 (ru) | Способ получени 3-замещенных 1-N-диалкиламино-2,2-(дициано)метилен-4-цианопирролидинов | |
| SU1490113A1 (ru) | Способ получени бис-(2,2,2-тринитроэтил)-тионкарбоната | |
| KR810000116B1 (ko) | 요소 유도체의 제조방법 | |
| US3155651A (en) | Process for the production of n, n'-tetrasubstituted 3-amino-2-azaprop-2-en-1-ylideneammonium halides | |
| SU596583A1 (ru) | Способ получени 2-замещенных-4-оксо6-ацилокси-1,3,4-тиазинов | |
| GB2137987A (en) | Process for the Preparation of 3,4-Dihydro-2-Substituted-2H-1,2-Benzothiazine-Carboxylic Acid 1,1-Dioxide Derivatives | |
| JPH0133104B2 (ru) | ||
| JP2966953B2 (ja) | ジ炭酸エステル化合物およびその製造方法 | |
| SU1442519A1 (ru) | Способ получени 2-нитро-6(5Н)-фенантридинона | |
| SU1490121A1 (ru) | Способ получени 5-гидрокси-5-метил-4-оксо-3-арилпирролидино[1,2- @ ]пиразолов | |
| SU1384587A1 (ru) | Способ получени 2-селено-5-арилидентиазолидин-4-онов и способ получени 2-селенотиазолидин-4-она |