CN106083725A

CN106083725A - 一种高纯度尿囊素的制备方法

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Publication number: CN106083725A
Application number: CN201610406131.9A
Authority: CN
Inventors: 赵锡龙; 李银博; 林秀
Original assignee: Beijing Meyerson Medical Technology Development Co Ltd
Current assignee: Beijing Meyerson Medical Technology Development Co Ltd
Priority date: 2016-06-12
Filing date: 2016-06-12
Publication date: 2016-11-09

Abstract

本发明涉及一种高纯度尿囊素的制备方法，具体包括：a）提供尿囊素在热水中的溶液；b）加有机溶剂至溶液中；以及c）回收得到的高纯度尿囊素。本发明的方法可以有效去除尿囊素中含有的尿囊酸、尿素、甘脲和缩二脲等杂质，适合工业化生产。

Description

一种高纯度尿囊素的制备方法

技术领域

本发明涉及一种高纯度尿囊素的制备方法。

背景技术

尿囊素（allantoin）的化学名称是：2,5-二氧代-4-咪唑烷基脲，属眯唑类杂环化合物，分子式为C₄H₆N₄O₃，分子量为158.12。

尿囊素结构式是：

尿囊素为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味；在热水中溶解，在乙醇、氯仿或***中不溶。尿囊素在医药领域用作皮肤和粘膜的保护剂；可单独使用或作为组合药物的功能性成分，用于治疗表皮皲裂、外伤、湿疹，以及胃肠道疾病、结膜炎滴眼剂等的药物组分。在化妆品领域，尿囊素也被广泛使用。

尿囊素的生产方法是以乙醛酸与尿素为原料，在无机酸或其他酸性催化剂存在下加热，直接缩合而成。

尿囊素制备方程式：

相关专利有：中国专利CN201010553821.X公开了使用亚磷酸与氨基磺酸作为催化剂合成尿囊素的方法。中国专利CN201210376982.5公开了使用硫酸氢盐-硫酸或磷酸氢盐-磷酸或单独的酸式盐作为催化剂合成尿囊素的方法。中国专利CN201210060965.0公开了使用酸性离子液体为催化剂合成尿囊素的方法。中国专利CN201310663020.2公开了使用硫酸氢钠、亚硫酸氢钠作为催化剂合成尿囊素的方法。中国专利CN201310663367.7公开了使用磷酸二氢钠、钨磷酸作为催化剂合成尿囊素的方法。中国专利CN201310663368.1公开了使用磷酸二氢铵和磷钼酸的混合物作为催化剂合成尿囊素的方法。

但这些专利方法只是针对工艺收率和生产成本进行的改进，没有进行尿囊素精制工艺的研究，也没有给出高纯度尿囊素的具体制备方法。

德国专利DE1939924A首先公开了用约15倍的水对尿囊素进行重结晶的纯化方法；日本特许公开公报JP5059014提到粗品尿囊素用水进行重结晶可以减少产品中的氯离子残留，提高产品熔点。但没有对重结晶前后的有关物质变化情况进行研究。

作为尿囊素合成原料之一的乙醛酸是由乙二醛氧化得到的，因此乙醛酸中往往都会残留一定数量的乙二醛。乙二醛在乙醛酸与尿素缩合制备尿囊素的过程中，同样也会与尿素发生缩合反应，生成甘脲。

副产物甘脲的反应方程式：

尿囊素在水溶液中不稳定，遇氧化剂或酸/碱等会发生降解，产生尿素、尿囊酸和己内酰脲等杂质。尿素、缩二脲、己内酰脲、尿囊酸和甘脲等物质共同构成了尿囊素中的主要有机杂质。

上述尿囊素中有机杂质的结构式：

尿素的分子式为CH₄N₂O，分子量60.06；缩二脲的分子式为C₂H₅N₃O₂，分子量103.08；己内酰脲的分子式为C₃H₄N₂O₂，分子量100.08；尿囊酸的分子式为C₄H₈N₄O₄，分子量176.13；；甘脲的的分子式为C₄H₆N₄O₂，分子量142.12。

现有技术方法得到每面积百分比HPLC中含0.422%尿素、0.134%缩二脲、0.241%甘脲、0.208%己内酰脲，以及其他可检出杂质的尿囊素产品。过高的杂质限制了尿囊素在医药领域和化妆品行业中的应用。

因此需要这样一种方法，通过简单而有效的纯化过程，如重结晶操作，将尿囊素产品中的相关杂质去除，提供比现有尿囊素更纯的产品。

本发明提供了一种高纯度尿囊素的制备方法，用于纯化现有尿囊素产品，提供高纯度的、更加安全和符合药用要求的尿囊素。

发明内容

本发明提供了一种高纯度尿囊素的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：

a）提供尿囊素在热水中的溶液；

b）加有机溶剂至溶液中；以及

c）回收得到的高纯度尿囊素。

本发明提供的尿囊素纯化方法，优选包括将尿囊素加热溶解在第一种溶剂中，再加入第二种溶剂，冷却结晶的过程。在加入第二种溶剂时可以一次性加入，也可以分批加入或滴加；可以停止加热，也可以继续加热。

所述第一种溶剂为水；或一种常用有机溶剂与水按一定比例混合的溶液。所述第二种溶剂为C_1-4醇、C_3-6酮或他们的混合物。

其中，所述的常用有机溶剂与水按一定比例混合的溶液，优选为甲醇-水、乙醇-水、丙酮-水、甲醇-乙醇-水、甲醇-丙酮-水。

其中，所述的C_1-4醇、C_3-6酮或他们的混合物，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、甲醇-乙醇、甲醇-丙酮、乙醇-丙酮。

本发明提供的尿囊素纯化方法，在尿囊素与第一种溶剂加热的过程中，可以加入一定比例的活性炭或药用炭，也可以不加。

本发明提供的尿囊素纯化方法中，第一种溶剂的量为尿囊素重量的10-30倍体积，优选10-20倍体积。

本发明提供的尿囊素纯化方法中，尿囊素与第一种溶剂的加热温度为50℃到回流的温度，优选80-100℃。

本发明提供的尿囊素纯化方法中，加热时间为5min-2h，优选为0.5-1h。

本发明提供的尿囊素纯化方法中，第二种溶剂的量为尿囊素重量的1-20倍体积，优选2-5倍体积。

本发明提供的尿囊素纯化方法中，析晶的温度低于30℃，优选为10-15℃。

本发明提供的尿囊素纯化方法中，析晶的时间为0.5-10h，优选为2-4h。

本发明提供了一种高纯度尿囊素，其含有少于约0.5%的尿素、少于约0.5%的缩二脲、少于约0.5%的尿囊酸、少于约0.5%的甘脲、少于约0.5%的己内酰脲。更优选少于约0.2%的尿素、少于约0.2%的缩二脲、少于约0.2%的尿囊酸、少于约0.2%的甘脲、少于约0.2%的己内酰脲。最优选少于约0.1%的尿素、少于约0.1%的缩二脲、少于约0.1%的尿囊酸、少于约0.1%的甘脲、少于约0.1%的己内酰脲。

本发明还提供了含有这种尿囊素的药物组合物。

本发明制备出具有低水平尿素、缩二脲、尿囊酸、甘脲和己内酰脲的高纯尿囊素。根据现有技术制备的尿囊素含有1.040%尿素、0.124%缩二脲、0.747%甘脲、0.169%己内酰脲等杂质。相比之下，根据本发明提供的方法所纯化的尿囊素含有少于约0.2%的尿素、少于约0.2%的缩二脲、少于约0.2%的尿囊酸、少于约0.2%的甘脲、少于约0.2%的乙内酰脲。例如仅含有0.120%己内酰脲的高纯度尿囊素。

具体实施方式

下面通过具体的实施以进一步解释本发明，但并不意味对本发明的任何限制。

实施例1：

将74.0g乙醛酸、240.2g尿素和200g 20%硫酸溶液加入反应瓶中，搅拌加热至70-75℃反应4h。完成后将反应液冷却至室温，过滤收集生成的固体，用水分多次洗涤，80℃烘干，得到尿囊素94.9g，摩尔收率60%。

实施例2：

10.0g尿囊素和150ml水投入反应瓶中，加热混合物并回流0.5h；停止加热，稍冷后加入25ml甲醇。冷却溶液至室温，搅拌2h，过滤收集生成的固体，用稀甲醇洗涤一次，固体80℃鼓风干燥，得到高纯尿囊素9.1g，收率91%。

实施例3:

10.0g尿囊素、200ml水和1.00g活性炭投入反应瓶中，加热混合物并回流1h。过滤，向滤液中流加50ml甲醇。冷却溶液至室温，搅拌4h，过滤收集生成的固体，用稀甲醇洗涤一次，固体80℃鼓风干燥，得到高纯度尿囊素8.9g，收率89%。

实施例4：

10.0g尿囊素、200ml水和1.00g活性炭投入反应瓶中，加热混合物并回流1h。过滤，向滤液中注入100ml丙酮。冷却溶液至室温，搅拌2h，过滤收集生成的固体，80℃鼓风干燥，得到高纯度尿囊素8.9g，收率89%。

实施例5：

向反应瓶中注入20%甲醇水溶液2200ml，加入尿囊素200g和活性炭10.0g，搅拌下加热并回流0.5h。过滤，向滤液中流加1000ml丙酮。将溶液冷却至室温，搅拌4h，过滤收集生成的固体。固体80℃鼓风干燥，得到高纯尿囊素186g，收率93%。

实施例6：

10.0Kg尿囊素、150Kg水和0.75Kg药用炭投入脱色釜内，搅拌加热，使回流0.5h；压滤，滤液转入结晶罐，控制液温60-70℃，流加50Kg预热的甲醇。搅拌冷至15-20℃析晶，离心，用20%甲醇洗涤一次，固体70-80℃鼓风干燥；得到高纯尿囊素9.17Kg，收率91.7%。

实施例7：

50.0g高纯尿囊素和1000ml水投入反应瓶中，加热混合物并回流0.5h。过滤，向所得滤液中滴加200ml丙酮。冷却溶液至15℃，搅拌2h，过滤收集生成的固体，用15%丙酮洗涤一次，烘干。得到超纯尿囊素44.5g，收率89%。

实施例8：

复方尿囊素乳膏的制备

将高纯尿囊素、羟苯甲酯和羟苯丙酯溶于温水中，加热至约80℃；另将维生素E、乳膏剂基质同样加热至约80℃。保持约80℃，边搅拌边将水相加入油相中，加入香精，继续搅拌直至成型，分装。

实施例9：

为了进一步说明本发明的创新性和可行性，我们将本发明制备的高纯尿囊素和实施例1中的未经纯化的尿囊素进行了杂质谱的比较，证明本发明制得的高纯尿囊素具有更少的杂质和更高的纯度。

色谱柱：μBondapak苯基柱，125 Å，10μm，3.9mm×300mm

流动相A：乙腈:水=96:4，磷酸调节pH值为5.0

流动相B：乙腈:甲醇:水=60:5:35，磷酸调节pH值为5.0

洗脱梯度：

流速：1.2ml/min

检测波长：200nm

进样体积：20μL

柱温： 30℃

色谱峰相对保留时间如下：

说明书附图

图1：按照本发明提供的方法获得的高纯度尿囊素的高效液相色谱图

图2：现有技术条件下生产的尿囊素高效液相色谱图。

Claims

1.一种高纯度尿囊素的纯化方法，包括：

a）提供尿囊素在热水中的溶液；

b）加有机溶剂至溶液中；以及

c）回收得到的高纯度尿囊素。

2.根据权利要求1的方法，所述的有机溶剂为C_1-4醇、C_3-6酮或他们的混合物。

3.根据权利要求2的方法，其中C_1-4醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，优选甲醇、乙醇。

4.根据权利要求2的方法，其中C_3-6酮选自丙酮、甲基丙酮、丁酮，优选丙酮。

5.根据权利要求2的方法，其中C_1-4醇和C_3-6酮的混合物为甲醇-丙酮、乙醇-丙酮。

6.根据权利要求1的方法，水的量为尿囊素重量的10-30倍体积，优选20倍体积。

7.根据权利要求1的方法，C_1-4醇的量为尿囊素重量的0-20倍体积，优选1-5倍体积，进一步优选2倍体积。

8.根据权利要求1的方法，C_3-6酮的量为尿囊素重量的0-30倍体积，优选1-10倍体积，进一步优选5倍体积。

9.根据权利要求1的方法，其中得到高纯度尿囊素含有少于0.5%的相关杂质。

10.根据权利要求9的方法，相关杂质为尿素、缩二脲、甘脲、尿囊酸和已内酰脲。

11.根据权利要求9的方法，其中纯化后的高纯度尿囊素中含有的尿素、缩二脲、甘脲、尿囊酸和已内酰脲的量均少于0.2%。

12.根据权利要求9的方法，其中纯化后的高纯度尿囊素中含有的尿素、缩二脲、甘脲、尿囊酸和已内酰脲的量均少于0.1%。

13.一种药物组合物，其包含权利要求9的高纯度尿囊素和药学上可接受的辅料。