DE2813340A1

DE2813340A1 - Amidoxim-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2813340A1
Application number: DE19782813340
Authority: DE
Inventors: Sadamitsu Kono; Masataka Kuroki; Kazuyuki Shioka
Original assignee: Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-11-09
Filing date: 1978-03-28
Publication date: 1979-05-17
Also published as: DE2813340C2; CH630609A5; GB1593843A; US4225721A; US4152336A; JPS5470217A; FR2408585A1; JPS596297B2; FR2408585B1

Description

Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Amidoxim, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung. Das erfindungsgemäße Amidoxim ist ein brauchbarer Ausgangsstoff für 3-Amino-5-methyl-isoxazol, das eine Zwischenstufe für verschiedene Arzneimittel, wie Sulfonamide, ist. So betrifft die Erfindung auch die Verwendung des neuen Amidoxims zur Herstellung des genannten Isoxazols.

Zunächst wurde versucht, 3-Amino-5-methyl-isoxazol unter Verwendung von Acetoacetonitril als Ausgangssubstanz herzustellen. Für den Fall, daß das Ausgangsmaterial mit Hydroxylamin ohne jeden chemischen Schutz der Carbonylgruppe des Ausgangsmaterials umgesetzt wurde, reagiert Hydroxylamin vorzugsweise mit der Carbonylgruppe statt mit der Nitrilgruppe, und daher entstand die beabsichtigte Verbindung nur in geringer Menge. Dann wurde die Umsetzung unter Verwendung des Ausgangsmaterials mit zuvor geschützter Carbonylgruppe versucht. Aber selbst in diesem Falle war die gewünschte Substanz nicht zu erhalten.

Nun wurde die Reaktion eingehend untersucht, und es wurde gefunden, daß die bei dieser Reaktion erhaltene Substanz ein Amidoxim-Derivat ist, das eine neue Verbindung darstellt, die bislang in der Literatur nicht beschrieben wurde, bei der

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Hydroxylamin an die Nitrilgruppe gehängt ist. Weiter wurde gefunden, daß die neuen Amidoxim-Derivate leicht und selektiv in 3-Ämino-5-inethyl-isoxazol durch Behandeln unter sauren Bedingungen überführt werden können. Überraschend ist, daß die Ausbeute an Isomerem, nämlich 5-Amino-3-methyl-isoxazol, praktisch nicht festzustellen ist, verglichen mit der Tatsache, daß die bekannten ähnlichen Reaktionen stets grosse Mengen an Isomeren liefern.

Die erfindungsgemäße Aufgabe, nämlich neue Amidoxim-Derivate bereitzustellen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben und 3-Amino-5-methyl-isoxazol einfacher und isomerenfrei zugänglich zu machen, wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst, das sich formelmäßig wie folgt darstellt:

H₂O
CH^-C=CH-CN -=—> CH^-C-CH₀-CN .... (1 )

³I ³ Il ²

NH₂ 0

(I) (ID

OR₁

CH^-C-CH₀-CN CH^-C-CH₉CN .... (2) 3 H 2 3 ι 2

-CH₂CH₃)

(II) (HD

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CHo-C-CH₀CN

CH₀-CH₀-R₀ !2,2-2

CH₀-C-CH₀-CN

: Wasserstoff, -

CHI) ·

CH₀-C-CH₂CONH₂

CH₀-C-CH₀CN 3/ \

(HI) '

OR₁

^NH2^0H^ CH₀-C-CH₀-C-NH₀ OR₁ N-OH

(R₁I-CH₃, -CH₂CH₃)

(IV)

^NH2^0H CH₀-C-CH₀-C-NH₀ > 3/ \ 2 „ 2

0 0 N-OH

(IV)'

(R₂: Wasserstoff, -CH₃)

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(IV) oder (IV)'

(V)

Wie vorstehend gezeigt, wird erfindungsgemäß ß-Aminocrotonitril (nämlich Diacetonitril) (I) zu Acetoacetonitril

(II) hydrolysiert, die erhaltene Verbindung (II) mit Trialkyl-orthoformiat oder Äthylenglykol-Derivaten in Gegenwart eines sauren Katalysators zu ß-Dialkoxy-acetoacetonitril

(III) oder ß-Äthylendioxy-acetoacetonitril-Derivaten (III¹) umgesetzt, oder Äthylendioxy-butyramid wird unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels zu ß-Äthylendioxy-acetoacetonitril-Derivaten (III¹) dehydratisiert, die erhaltene Verbindung (III) oder (III¹) mit Hydroxylamin in Gegenwart einer alkalischen Substanz zu ß-Dialkoxy-aceto-acetamidoxim

(IV) oder ß-Äthylendioxy-acetoacetamidoxim-Derivaten (IV) umgesetzt und die erhaltene Verbindung (IV) oder (IV) unter sauren Bedingungen zur Überführung in 3-Amino-5-methylisoxazol behandelt.

Die so erhaltenen neuen Amidoxim-Derivate sind farblose, durchsichtige und viskose Flüssigkeiten oder weiße Kristalle.

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Erfindungsgemäß wird vorzugsweise wie folgt gearbeitet:

Die Hydrolyse des ß-Aminocrotonitrils wird zunächst in wässriger Lösung unter salzsauren Bedingungen bei 50 bis 100 C 1 bis 5 h durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Hydrolyse 2 h bei 80 ⁰C, und nach dem Ende der Reaktion wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert und dann vakuumdestilliert, um Acetoacetonitril zu erhalten. Wenngleich bereits bekannt war, daß Acetoacetonitril stark polymerisiert, wurde nun gefunden, daß es unter schwach-sauren Bedingungen stabil ist und lange Zeit gelagert werden kann. Dann werden Acetoacetonitril und Trialkyl-orhtoformiat oder Äthylenglykol-Derivate in Gegenwart eines sauren Katalysators zu einem Ketal des Acetoacetonitrils umgesetzt. Als Trialkyl-orthoformiat werden bevorzugt Triäthyl-orthoformiat und Trimethylorthoformiat verwendet, als Äthylenglykol-Derivate Äthylenglykol und Propylenglykol wegen ihrer Verfügbarkeit bevorzugt. Von diesen ist Äthylenglykol am besten. Als saurer Katalysator werden bevorzugt Mineralsäuren und Sulfonsäuren, wie Salzsäure, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure verwendet. Als Reaktionsmedium werden vorzugsweise niedere Alkohole und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol und Xylol verwendet. Reaktionstemperatur und Reaktionszeit unterliegen keiner Beschränkung. Wird jedoch Trialkyl-orthoformiat eingesetzt, wird die Reaktion bevorzugt einige wenige Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt, bei Verwendung von Äthylen-

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glykol-Derivaten dagegen vorzugsweise beim Siedepunkt eines als Reaktionsmedium verwendeten Lösungsmittels, wobei Wasser azeotrop entfernt wird. Gewöhnlich ist die Reaktion in einigen wenigen Stunden beendet. Danach wird beim erfindungsgemäßen Verfahren das Lösungsmittel abdestilliert und die gewünschte Verbindung, nämlich das Ketal des Acetoacetonitrils, durch Vakuumdestillation erhalten. ß-Äthylendioxyacetoacetonitril-Derivate werden auch durch Umsetzen von 8-Äthylendioxybutyramid mit Phosphorpentoxid in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt. Bei dieser Umsetzung wird nicht notwendigerweise, aber vorzugsweise ein Reaktionslösungsmittel verwendet, um die Reaktion glatt ablaufen zu lassen. Als Lösungsmittel werden bevorzugt inerte organische Lösungsmittel, wie Benzol, verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100 C durchgeführt, das Lösungsmittel wird nach dem Ende der Reaktion abdestilliert und dann das ß-Äthylendioxy-acetoacetonitril durch Vakuumdestillation erhalten.

Das so erhaltene Ketal des Acetoacetonitrils wird mit Hydroxylamin in Gegenwart einer alkalischen Substanz zu einer neuen Verbindung, dem Ketal des Acetoacetamidoxims, umgesetzt. Als bei dieser Reaktion zu verwendende alkalische Substanz werden vorzugsweise Alkalimetall-hydroxide und Alkalimetall-alkoxide verwendet. Von diesen werden aufgrund ihrer Verfügbarkeit vorzugsweise Natriumhydroxid und Natriummethylat verwendet. Als für die Reaktion einzusetzendes Reak-

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tionslösungsmittel können verschiedene Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, Wasser und deren Gemische, verwendet werden. Davon werden Methanol und/oder Wasser vorzugsweise verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht notwendigerweise beschränkt, aber -10 bis 100 ⁰C und einige wenige bis 10 oder mehr Stunden sind gewöhnlich vorzuziehen. Die Menge der alkalischen Substanz beträgt vorzugsweise 1 bis 4 Mol zu 1 Mol des Ketals des Acetoacetonitrils, und die Menge an Hydroxylamin beträgt vorzugsweise 1 bis 3 Mol hierzu. Nach dem Ende der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, mit Äthylacetat extrahiert und das Methylacetat abdestilliert, und der erhaltene Rückstand enthält dann einen großen Anteil der gewünschten Verbindung, des Ketals des Acetoacetamidoxims. Die so erhaltene Verbindung kann destilliert oder umkristallisiert werden, kann aber auch direkt ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt werden.

Das so erhaltene Ketal des Acetoacetamidoxims wird einer Ringschlußreaktion unter Verwendung eines sauren Katalysators unterworfen. Als hierfür zu verwendender saurer Katalysator werden vorzugsweise Mineralsäuren, insbesondere Salzsäure, verwendet. Als Reaktionslösungsmittel hierfür werden vorzugsweise niederer Alkohol und/oder Wasser verwendet. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise einige wenige Stunden bei etwa Raumtemperatur bis 100 ⁰C. Nach Abschluß der Reaktion kann 3-Amino-5-methyl-isoxazol nach herkömmlichen Methoden erhalten werden. In diesem Falle ist eines der bedeutend-

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sten Merkmale der Erfindung die Tatsache, daß unbrauchbares Isomeres, 5-Aniino-3-methyl-isoxazol, praktisch nicht gebildet wird.

Herkömmliche Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methyl-isoxazol sind z.B.

a) ein Verfahren, bei dem Propionitril-Derivate mit Hydroxylamin in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid umgesetzt werden (veröffentlichte japanische Patentanmeldung 42-23191),

b) ein Verfahren, bei dem Halogen-carbonitril mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylamin mit geschützter Aminogruppe in einem alkalischen Medium umgesetzt wird (veröffentlichte japanische Patentanmeldung 41-21147) und

c) ein Verfahren, bei dem ein Alkylester der Acylbrenztraubensäure in S-Alkyl-S-carboalkoxy-isoxazol, sein Amid und dann sein Amin überführt wird (veröffentlichte japanische Patentanmeldung 37-17231, 37-4886, 37-4887). Im Falle a) ist das Ausgangsmaterial nicht verfügbar und die Ausbeute an Zielverbindung gering, im Falle b) und c) entstehen notwendigerweise große Mengen an Isomeren, wie 5-Amino-3-methyl-isoxazol. Sie haben solche Nachteile wie die Verwendung teurer Hydroxylamin-Derivate und die Notwendigkeit zur strikten Steuerung der Reaktionsbedingungen, um zu verhindern, daß das Isomere anfällt.

Die Erfindung hat demgegenüber die großen Vorteile, daß das Isomere, 5-Amino-3-methyl-isoxazol, als Nebenprodukt nicht anfällt und 3-Amino-5-methyl-isoxazol selektiv in hoher Aus-

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beute erhalten wird.

Ferner ist ß-Aminocrotonitril, das Ausgangsmaterial, eine leicht herstellbare Verbindung im Vergleich zu Acetonitril, einem der typischen petrochemischen Erzeugnisse, und daher weist die Erfindung den Vorteil auf, eine preiswerte und leicht verfügbare Verbindung als Ausgangsmaterial zu verwenden .

Ferner hat die Erfindung den weiteren Vorteil, daß die neuen Verbindungen, Amidoxim-Derivate, leicht in 3-Amino-5-methyl-isoxazol überführt werden können, das eine wichtige Verbindung zur Herstellung des nützlichen Sulfametoxazols darstellt, eines der beständigen Sulfonamide. - Nachfolgend wird die Erfindung durch Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

41 g ß-Aminocrotonitril wurden in einem Gemisch aus 50 cm Wasser und 50 cm konzentrierter Salzsäure gelöst und 2 h bei 80 ⁰C umgesetzt.

Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag filtriert und mit Äthylacetat extrahiert, worauf das Lösungsmittel abdestilliert und vakuumdestilliert wurde, und es wurden 34,5g Acetoacetonitril als farblose, durchsichtige Flüssigkeit (Siedepunkt 73-75 °C/6 mm Hg) erhalten (Ausbeute 84,15 %).

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Beispiel 2

34,5 g Acetoacetonitril wurden in 100 ml Methanol gelöst, 66 g Methyl-orthoformiat und 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wurden zugesetzt und eine Nacht gerührt. Nach Ende der Reaktion wurden 0,5 g Kaliumcarbonat zugesetzt, und es wurde 30 min zum Neutralisieren gerührt. Methanol wurde mit einem Verdampfer abdestilliert, und 48,5 g ß-Dimethoxyacetoacetonitril wurden als farblose, transparente Flüssigkeit (Siedepunkt 58-60 °C/7 mm Hg) erhalten (Ausbeute 90,3 %).

Beispiel 3

16g Acetoacetonitril wurden in 50 cm Äthanol gelöst, und 42 g Äthyl-orthoformiat und 5 Tropfen Schwefelsäure wurden zugesetzt. Nach Ende der Reaktion wurden 0,5 g Kaliumcarbonat zugegeben, und es wurde zum Neutralisieren 30 min gerührt.

Äthanol wurde mit einem Verdampfer abdestilliert, und 22 g (72,6 % Ausbeute) ß-Diäthoxy-acetoacetonitril wurden als farblose, transparente Flüssigkeit durch Vakuumdestillation (Siedepunkt 48-50 °C/4,5nm Hg) erhalten.

Beispiel 4

33,2 g Acetoacetonitril wurden in 200 ml Benzol gelöst,

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28 g Äthylenglykol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure wurden zugegeben, und bei der Reaktion entstandenes Wasser wurde mit Benzol abdestilliert. Der Endpunkt der Reaktion wurde durch die Menge abdestillierten Wassers geprüft. Restliches Benzol wurde am Verdampfer abdestilliert, und 47,7 g (93,9 % Ausbeute) ß-Äthylendioxy-acetoacetonitril wurden als farblose, transparente Flüssigkeit durch Vakuumdestillation (Siedepunkt 63-66 °C/7 mm Hg) erhalten.

Beispiel 5

Mit 63 g Acetoacetonitril, 60 g Propylenglykol, 200 ml Toluol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure wurde die Arbeitsweise des Beispiels 4 durchgeführt, und 104 g (96,3 % Ausbeute) ß-Propylendioxy-acetoacetonitril wurden als farblose, transparente Flüssigkeit erhalten (Siedepunkt 70 - 75 °C/6 mm Hg).

Beispiel 6

103 g ß-Äthylendioxy-butyramid wurden in einem Gemisch aus 250 ml Benzol und 145 g Triäthylamin gelöst, und 13,5 g Phosphorpentoxid wurden nach und nach zugegeben. Die Temperatur wurde allmählich auf Rückfluß für eine Stunde erhöht, und Benzol und Triäthylamin wurden rückgewonnen. Der Rückstand wurde vakuumdestilliert, und 79,4 g (87,4 % Ausbeute) ß-Äthylendioxy-acetoacetonitril wurden erhalten.

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Beispiel 7

In 50 ml Wasser wurden 10 g Natriumhydroxid gelöst, dann wurden nach Zugabe von 50 ml Methanol, 13,5 g Hydroxylamin-Hydrochlorid unter Eiskühlung gelöst. Schließlich wurden 12,9 g ß^Dimethoxy-acetoacetonitril zugetropft und eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2-stündigem Rückfluß als Nachreaktion wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert, und 11g {67,9 % Ausbeute) ß-Dimethoxy-acetoacetamidoxim wurden als farblose, transparente und viskose Flüssigkeit erhalten (Siedepunkt 104 bis 114 °C/7 mm Hg).

ntaranaly	se fur	C	%	^C6^H1	4°3^N	2	%	1	N	%
	44,	4		H	,6	1	7,	3
ber.	45,	16		δ	,49		7,	03
gef.			δ

Beispiel δ

Mit 10 g Natriumhydroxid, 100 ml Wasser, 100 ml Methanol, 27 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 31,5 g ß-Diäthoxy-acetoacetonitril wurde die Arbeitsweise des Beispiels 7 wiederholt, dann wurden 20,5 g (54 % Ausbeute) ß-Diäthoxy-acetoacetamidoxim in Form weißer, nadeliger Kristalle erhalten (Schmelzpunkt 111°C).

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Elementaranalyse für ^C8^H18°3^N2

C % H % N %

ber.	50,	5	9,	5	14	,7
gef.	50,	43	9,	69	14	,73
Beispiel 9

Mit 50 g Natriumhydroxid, 250 ml Wasser, 250 ml Methanol, 67,5 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 55 g ß-Äthylendioxy-acetoacetonitril wurde die Arbeitsweise des Beispiels 7 wiederholt, und es wurden 51,8 g (74,5 % Ausbeute) ß-Äthylendioxy-acetoacetamidoxim nach Umkristallisieren erhalten (Schmelzpunkt 71 ⁰C).

Elementaranalyse für ^fi^i2^3^N2

C % H % N %

ber.	45	,0	7,	5	17	,5
gef.	45	,02	7,	54	17	,35
Beispiel 10

Mit 60 g Natriumhydroxid, 300 ml Wasser, 300 ml Methanol, 70 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 71 g ß-Propylendioxyacetoacetonitril wurde die in Beispiel 7 angegebene Arbeitsweise durchgeführt, und es wurden 65,6 g (75 % Ausbeute) ß-Propylendioxy-acetoacetamidoxim als farblose, transparente, viskose Flüssigkeit durch Vakuumdestillation erhalten (Schmelz·

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punkt 131 - 136 °C/7 mm Hg).

Elementaranalyse für

C % H % N %

ber.	48	,3	8	,0	16	,1
gef.	48	,32	8	,02	16	,22
Beispiel 11

Mit 10 g Natriumhydroxid, 100 ml Wasser, 13,5 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 12,9 g ß-Dimethoxy-acetoacetonitril, aber ohne Methanol, wurde die Arbeitsweise des Beispiels 7 89 Stunden durchgeführt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde vakuumdestilliert, und es wurden 5,2 g (60,5 % Ausbeute) ß-Dimethoxy -acetoacetamidoxim als farblose, transparente und viskose Flüssigkeit erhalten (Siedepunkt 111 °C/7 mm Hg).

Beispiel 12

In 100 ml Äthanol wurden 11,2 g Natriummethylat gelöst, und eine methanolische Lösung mit 10,4 g Hydroxylamin-Hydrochlorid wurde unter Eiskühlung zugetropft, und 13g ß-Dimethoxy-acetoacetonitril wurden zugetropft, dann wurde wie im Beispiel 7 gearbeitet, und es wurden 11,9 g (56,0 % Ausbeute) ß-Dimethoxy-acetoacetamidoxim als farblose, transparente und viskose Flüssigkeit erhalten.

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Beispiel 13

In 100 ml Äthanol wurde metallisches Natrium gelöst, eine methanolische Lösung mit 15g Hydroxylamin-Hydrochlorid wurde unter Eiskühlung zugesetzt, und dem wurden 22 g ß-Diäthoxy-acetoacetonitril zugetropft, worauf wie im Beispiel 7 gearbeitet wurde, und es wurden 16 g (60 % Ausbeute) ß-Diäthoxy-acetoacetamidoxim als weißer Feststoff erhalten (Schmelzpunkt 111 ⁰C).

Beispiel 14

In 100 ml Butanol wurden 4,6 g metallisches Natrium gelöst, eine methanolische Lösung mit 10,4 g Hydroxylamin-Hydrochlorid wurde unter Eiskühlung zugetropft und 13g ß-Dimethoxy-acetoacetonitril wurden dem zugesetzt, worauf wie im Beispiel 7 gearbeitet wurde, und es wurden 10,1 g (60 % Ausbeute) ß-Dimethoxy-acetoacetamidoxim als farblose, transparente und viskose Flüssigkeit durch Vakuumdestillation erhalten.

Beispiel 15

In 20 ml Äthanol wurden 3,2 g ß-Dimethoxy-acetoacetamidoxim gelöst, und einige wenige Tropfen konzentrierte Salzsäure wurden zugesetzt und 2 h gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, und es wurden 1,9 g (96,9 % Ausbeute) 3-Amino-5-methyl-isox-

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azol als blaß-gelber Feststoff erhalten.

Beispiel 16

In 100 ml Äthanol wurden 9 g ß-Diäthoxy-acetoacetamidoxim gelöst, und es wurde wie im Beispiel 15 gearbeitet. 4 g (85,2 % Ausbeute) 3-Amino-5-methyl-isoxazol wurden erhalten.

Beispiel 17

Mit 16g ß-Äthylendioxy-acetoacetamidoxim und 100 ml Äthanol wurde die Arbeitsweise des Beispiels 15 durchgeführt, und es wurden 5,9 g (60 % Ausbeute) 3-Amino-5-methyl-isoxazol erhalten.

Beispiel 18

Mit 17,5 g ß-Propylendioxy-acetoacetamidoxim und 100 ml Äthanol wurde die Arbeitsweise des Beispiels 15 durchgeführt, und es wurden 12,2 g (80 % Ausbeute) S-Amino-S-methyl-isoxazol erhalten.

Anwendungsbeispiel

Zu 7 g Pyridin wurden 4 g des oben erhaltenen 3-Amino-5-methyl-isoxazols gegeben und auf 40 C erwärmt. p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid wurde 6 mal in einer Gesamtmenge von 10,5 g zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 40 und

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50 C gehalten wurde. Nach Zusatz der Gesamtmenge von 10,5 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid wird die Temperatur der Flüssigkeit auf 65 bis 70 ⁰C erhöht und die Reaktion 3 h lang fortgeführt.

Dann wurden 30 ml warmes Wasser von mehr als 60 C zugegeben und die 60-65 C für 30 min gehalten, dann auf unter 40 ⁰C gekühlt. Sodann wurde der pH durch Zugabe von 30%-iger H^SO. auf 3,6 eingestellt und das Produkt filtriert, gewaschen und getrocknet, um 11g 3-p-Acetylaminobenzolsulfonamid-5-methyl-isoxazol zu erhalten.

11g der so erhaltenen Acetylverbindung wurden in wässrige NaOH-Lösung (NaOH 4 g, Wasser 32 g) gegeben und 1 h erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der pH der Reaktionslösung auf 5 eingestellt, um weiße Kristalle abzuscheiden. 8,0 g des reinen Produkts (Schmelzpunkt 167,6 bis 168,2 C)wurden durch Umkristallisieren aus Alkohol erhalten. Die IR- und TLC-Werte des Produkts waren mit einer Standardprobe völlig identisch (Ausbeute 75,8 %).

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Claims

Dr. D.Thomsen PATE NTANWALTS BÜRO O Telefon (08·}) 5:-02-1 ** 53Ü212 W. WeinkaUff Telegramm-Adresse J expertia 2813340 Csbl© 3duress J Telex 5 24 303 Xpert d PATENTANWÄLTE München: Frankfurt/M.: Dr. rer. nat. D. Thomsen Dipl.-Ing. W. Weinkauff (Fuchshohl 71) Dresdner Bank AG, München, Konto 5 574 8000 München Kaiser-Ludwig-Platz6 28. März 1978 Sogo Pharmaceutical Company Limited Sagamihara-shi, Kanagawa-ken, Japan Amidoxim-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Patentansprüche

1. Amidoxim-Derivate der Formel

CH₃-C-CH₂-C-NH₂ CH₃-C-CH₂-C-NH₂

/\ |__0H (IV) oder /\ il__0H

OR OR₁ ° O

CH₂- CH

^R2

worin R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe und R₂ Wasserstoff

0/0524 _ORiGlNAL INSPECTED

oder eine Methylgruppe sind.

2. Verfahren zur Herstellung der Amidoxim-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ß-Aminocrotonitril (I) unter sauren Bedingungen zu Acetoacetonitril (II) hydrolysiert,

b) die Verbindung (II) mit Trialkylorthoformiat oder Äthylenglykol-Derivaten zu einer Verbindung der Formel

CH₃-C-CH₂CN CH₃-C-CH₂CN

/ \ (III) oder / \ (III¹)

OR₁ OR₁ 0 0

Il

/■"irr riTT _D

worin R. eine Methyl- oder Äthylgruppe und R₂ Wasserstoff oder eine Methylgruppe sind, oder (b¹) ein ß-Äthylendioxy-butyramid-Derivat in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels zur Verbindung (III¹) dehydratisiert und

c) die Verbindung (III) oder (III¹) mit Hydroxylamin in Gegenwart einer alkalischen Substanz in einem polaren Lösungsmittel bei gesteuerter Temperatur zur Verbindung (IV) oder (IV¹) umgesetzt wird.

3. Verwendung eines Amidoxim-Derivats gemäß Anspruch zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol der Formel

CH₃ <C _ N ^(V)

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wobei das Amidoxim-Derivat (IV) oder (IV¹) sauer behandelt wird.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Behandlung in einem polaren Lösungsmittel unter mineralsauren Bedingungen durchgeführt wird.

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