DE1937961A1

DE1937961A1 - 3-[(Halogenphenoxy)-methyl]-as-triazine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1937961A1
Application number: DE19691937961
Authority: DE
Inventors: Trepanier Donald Lee
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1969-07-25
Filing date: 1969-07-25
Publication date: 1971-03-11

Description

3-[(Halogenphenoxy)-methyl]-as-triazine und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft 3-[(Halogenphenoxy)-methyl]-as-triazine sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel worin A für Acetamino oder Amino steht, R Methyl oder Wasserstoff bedeutet, X Chlor oder Brom versinnbildlicht und X' Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellt. Unter dem Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" sollen nicht-toxische Salze der Halogenphenoxymethyl-as-triazine verstanden werden. Derartige pharmazeutisch verträgliche Salze sind nicht-toxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, w.e beispielsweise Essigsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die neuen Verbindungen sind kristalline Feststoffe, die in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Estern, wie beispielsweise Äthylacetat, sowie Alkoholen, in wechselndem Ausmaß und in Wasser nur wenig löslich sind. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der neuen Verbindungen, wie beispielsweise 3-[4-amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-Dihydrochlorid, sind in Wasser löslich und in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Aceton, Benzol oder Alkoholen, wenig löslich.
Beispiele für Verbindungen, die in den Rahmen der Erfindung fallen, sind folgende: 3[(4-Acetamino-3,5-dichlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydroas-triasin 3-[4-Acetamino-3,5-dibromphenoxay)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydroas-triazin 3-[(4-Acetamino-3,5,dibromphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydroas-triazin 3-[(4-Acetamino-3-brom-5-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-1 -me thyl-as -triazin 3-[(4-Amino-3,5-dichlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydroas-triazin-Dihydrobromid 3-[(4-Amino-3-brom-5-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-Hydrochlorid 3-[(4-Amino-3-bromphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-astriazin-Dihydrobromid.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der obigen Formel lassen sich an Versuchstiere verabreichen, um deren Verhalten zu untersuchen und die Wirkung auf das zentrale und peripherale Nervensystem zu studieren. Sie eignen sich-insbesondere als Antidepressantien. Die Verbindungen, in welchen X' für Wasserstoff steht, sind bevorzugte Antidepressantien. Bei einem derartigen Verwendungszweck besteht die bevorzugte Form der Halogenphenoxymethyl-as-triazin-Verbindungen, in welchen A für Amino steht, in einem pharmazeutisch verträglichen Salz, wobei die Verbindungen vorzugsweise in Form ihrer Dihydrochloridsalze eingesetzt werden. Die Verbindungen, in welchen A für Acetamino steht, eignen sich als Zwischenprodute zur Herstellung der Verbindungen, in welchen A Amino bedeutet. Bei einer Verwendung als Zwischenprodukte werden derartige Verbindungen vorzugsweise in Form der freien Base eingesetzt.
Andere Salze können ebenfalls zur Herstellung und Reinigung der Halogenphenoxymethyl-as-triazine verwendet und in die Dihydrochloridsalze oder in die freie Base umgewandelt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, in denen A für Acetamido steht, können durch Umsetzung eines Iminoester-Hydrohalogenids der Formel II mit einem 2-Aminoäthylhydrazin der Formel III hergestellt werden: In den verstehenden Formeln II und III besitzen R' X und X' die eben angegebenen Bedeutungen, während HZ Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydrojodid darstellt. Der bevorzugte Iminoester ist ein Äthylacetamidat-Hydrochlorid der Formel II. Das Iminoesterhalogenid-Ausgangsmaterial kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Vermischen eines substituierten Acetonitrils, wie beispielsweise 2-(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-acetonitril, mit Äthanol und überschüssigem Chlorwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, und zwar während einer Zeitspanne von 2 " Tagen bei einer Temperatur von ungefähr 0 - 25°C.
Die Reaktion schreitet dann voran, wein die Reaktanten in einem inerten organischen Lösungsmittel als Reaktionsmedium Kontaktiert und vermischt werden. Repräsentative inerte organiscize Lösungsmittel, die als Reaktionsmedien eingesetztz werden können, sind Methanol, Äthanol und Isopropanol. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 20 - 100°C und wird vorzugsweise beim Siedepunkt der Reaktionsmischung unter Rückfluss durchgeführt.
Die genauen Mengen der verwendeten Reaktanten sind nicht kritisch. Jedoch werden das Iminoesterhydrohalogenid und das 2-Aminoäthylhydrazin in äquimolaren Mengen verbraucht, so dass die Reaktanten vorzugsweise in derartige Mengen eingesetzt werden. Die Reaktion ist im allgemeinen nach ungefähr 4 - 48 Stunden beendet, und zwar je nach der eingesetzten Reaktionstemperatur. Das Produkt kann von der Reaktionsmischung durch Ansäuern der Reaktionsmischung durch Zugabe einer wässrigem säure wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, ten, wie beispielsweise substituierten Acetamiden und Alkylsubstituierten Acetaten-, abgetrennt werden. Eine wässrige Base, wie beispielsweise substituierten Acetamiden und Alkylriges Natriumcarbonat, wird anschliessend zugesetzt, um die Mischung stark basisch zu machen. Das Produkt kann dann durch Extraktion mit einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, abgetrennt werden. Das Extractionslösungsmittel lässt sich durch Verdampfen entfernen.
Das Produkt kann durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Äthylacetat, Äther oder Pentan, gereinigt werden.
Eine geeignete Arbeitsweise zur Herstellung der Halogenphenoxymethyl-as-triazine entsprechend der Formel 1, worin A für Acetamido steht, besteht darin, ein Äthyl-2-(substituiertes Phenoxy)-acetimidat-Hydrochlorid der Formel II in Äthenol zu lösen und ein 2-Aminoalkylhydrazin entsprechend der Formel III mit der erhaltenen Lösung zu vermischen. Die Mischung wird anschliessend auf einer Temperatur innerhalb des Reaktionstemperaturbereiehes während einer Zeitspanne von 4 - 4.8 Stunden gehalten. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt@und auf einen pH von ungefähr 1 - 3 angesäuert, und zwar durch Zugabe einer wässrigen Säure, wie beispielsweise einer wässrigen Chlorwasserstoffsäure, worauf ein Waaschen mit einem chlorierten KOhlenwasserstoffösungsmittel, wie - beispielsweise Chloreform, erfolgt. Die IIIischung wird anschliessend d.urch Zugabe einer wässrigen Base, wie beispielsweise eines wässrigen Natriumcarbonats oder eines wässrigen Natriumhydroxyds, stark basisch gemacht. Das Produkt wird in zweckmässiger Weise durch Extraction mit einem chlorierten Koherwasserstofflösungsmittel abgetrennt. Das Produkt kann aus dem Extract durch Eindampfen erhalten werden. Es lässt sich nach üblichen Methoden reinigen, beispielsweise durch Umkristallisation. Ferner kann das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder in ein Halogenphenoxymethyl-as-triazin der formel I umgewandelt werden, wenn A für Amine steht.
Die erfindungsgemässen verbindungen, in welchen A fir Amine steht, werden durch Hydrolyse derjenigen Verbindungen hergestellt, in welchen A Acetamido bedeutet. Die Ilydrolyse wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, das einen Überschuss an einer wässrigen Base, vorzugsweise an einem Alkalyhydroxyd, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, enthält. Repräsentative inerte organische lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Methanol, Äthanol und Isopropanol. Die Reaktion erfolgt dann, wenn ein Halogenphenoxymethyl-as-triazin der formel I, worin A für Acetamido steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst wird, und die LÖsung mit einer überschüssigen wässrigen Base, verzugs weise Natriumhydroxyd, vermischt wird. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von ungefähr 50 bis ungefähr 100°C und wird vorzugsweise beim Siedepunkt der Mischung unter Rückfluss durchgeführt. Das Produkt kann nach üblichen Methoden abgetrennt werden, beispielsweise durch Extraktion unter Verwendung von chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmitteln. Das Produkt lässt sich durch Eindampfen des Extractionslösungsmittels abtrennen und nach üblichen Methoden reinigen, beispielsweise durch Uiniristallisation. Ferner kann es in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umgewandelt werden.
££ne geeignete Methode zur Herstellung von Verbindungen, bei denen A für Amino steht, besteht darin, ein Halogenphenoxymethyl-as-triazin gemäss vorliegender Erfindung, in welchem A für Acetamido steht, in Äthanol aufzulösen und die erhaltene LÖsung mit einem Überschuss an wässrigem Natriumhydroxyd zu vermischen. Die Mischung wird ungefähr 1 - 3 Stunden auf eine Temperatur innerhalb des Reaktionstemperaturbereiches erhitzt. Das Produkt wird durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion abgetrennt. Das Produkt lässt sich ferner durch Umkristallisation reinigen oder in ein pharmazeutisch verträglisches Salz umwandeln. Eine geeignete Ausführungsform besteht darin, das Produkt in das Dihydrochloridsalz umzuwandeln und das Salz durch Umkristallisation zu reinigen.
Die pharmazeutisch verträglichen Salse der Halogenphenoxymethyl-as-triazin-Verbindungen können durch Auflösen der freien Base in Äther und Zugabe eines Überschusses an Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Apfelsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure, bis die Ausfüllung des entsprechenden Salzes beendet ist, hergestellt werden. Im Falle von Verbindungen, in welchen A für Amine steht, kann das Monosäuresalz durch Zugabe von nur 1 Moläquivalent der Säure hergestellt werden. Das iisäuresalz lässt sich in ähnlicher Weise unter Verwendung von wenigstens 2 Moläquivalenten der Säure pro Moläquivalent der freien Base herstellen. Das Salz kann durch umkristallisation weiter gereinigt oder in die freie Base durch Hydrolyse umgewandelt werden.
Das Halogenphenoxymethyl-as-triazin in Form der freien Base kann durch Hydrolyse des Salzes in wässriger Base hergestellt werden. Das Salz wird mit wenigstens 1 Moläquivalent Natriumhydroxyd in einer wässrigen lösung vermischt, worauf die freie Base durch extraktion mit einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel abgetrennt werden kann. Das Lösungsmittel kann nach üblichen Methoden entfernt werden, beispielsweise durch verdampfen oder Destillation, während sich das Halogenphenoxymethyl-as-triazin nach bekannten Methoden, beispielsweise durch eine Umkristallisation, reinigen lässt.
Die folgenden Beispiele erlautern die Erfindung.
Beispiel 1 12 g (0,04 Mol) Äthyl-2-(r-acetamido-3-chlorphenoxy)-acetimidat-Hydrochlorid werden in 400 ml Äthanol gelöst, worauf 3 g (0,04 Mol) 2-Aminoäthylhydrazin der erhaltenen Lösung zugesetzt werden. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml einer wässrigen Lösung vermischt, die -20 ml Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Schwefelsäure cnthC ts und mit 3 getrennten Portionen Chloroform gewaschen, wobei die Waschlösungen verworfen werden. Die Mischung wird durch Vermischen mit einer wässrigen 10 n-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, worauf die basische Mischung 3 x mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-Rückstand wird aus einer Mischung aus Äthanol und Benzol umkristallisiert, wobei man feststellt, dass er bei einer Temperatur von 197 - 199°C unter Zersetzung schmilzt. Die Struktur des Produktes wird durch Infrarotspektroskopie bestätigt.
Beispiel 2 12 g (0,04 Mol) Äthyl-2-(4-acetamido-3-chlorphenoxy)-acetimidat-Hydrochlorid werden in 400 ml Äthanol gelöst, worauf 3,56 g (0,04 Mol) 1-Methyl-1-(2-aminoäthyl)-hydrazin der erhaltenen lösung zugesetzt werden, Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen und abschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml einer wässrigen Lösung vermischt, die 200 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure und 20 ml einer konzentrierten Schwefelsäure enthält. Die fen werden. Die gewaschene Mischung wird anschliessend durch die Zugabe einer wässrigen 10 n-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, worauf die basische Mischung 3 x mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden kombiniert, über wasberfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-Rückstand wird aus einer Mischung aus Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man feststellt, dass er bei einer Temperatur von 144 -bis 145°C schmilzt. Das Produkt enthält, wie eie Analyse ergibt, Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff in Mengen von 52,4, 5,9 bzw. 18,9 %, und zwar im Vergleich zu den theoreti schen Gehalten-von 52,6, 5,8 bzw. 18,9 %, berechnet für die angegebene Struktur.
Beispiel 3 4 g (0,014 Mol) 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin werden in 80 ml Äthanol gelöst, worauf 100 ml einer wässrigen 2 n-Natriumhydroxydlösung der erhaltenen Lösung zugesetzt werden. Die Mischung wird unter Riickfluss auf den Siedepunkt während einer Zeitspanne von 3 Stunden erhitzt und anschliessend über iTacht bei einer Temperatur von ungefähr 0°C gehalten. Die Mischung wird anschliessend durch Eindampfen im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 10 ml konzentriert, worauf die konzentrierte Mischung um das 3-fache mit Wasser verd+nnt wird. Die Mischung wird mit 4 Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Eindampfen im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 10 ml konzentriert. Die konzentrierte Lösung von 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin wird mit 400 ml Diäthyläther vermischt, worauf die erhaltene Lösung mit einem Überschuss an gasförmigen Chlorwasserstoff vermischt wird. Die Mischung wird filtriert, worauf der Filterkuchen mit Diäthyläther gewaschen wird. Der Filterkuchen wird im Vakuum getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.
Das 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydroas-triazin-Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 236 bis 237°C (Zersetzung). Das Produkt besitzt, wie eine Analyse ergibt, einen Kohlenstoffgehält, Wasserstoffgehalt und Stickstoffgehalt von 38,3, 4,8 bzw. 17m9 %, und zwar im Vergleich zu den theoretischen Gehalten von 38,5, 5,1 bzw. 18,0 , berechnet für die angegebene Struktur.
Beispiel 4 2 g (0,007 Mol) 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin werden in 25 ml Äthanol gelöst, worauf 50 ml einer wässrigen 2 n-Natriumhydroxylösung der erhaltenen Lösung zugesetzt werden. Die Mischung wird unter Rückfluss auf den Siedepunkt während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden erhitzt und anschlicssend auf ungefähr 400C abgekühlt.
Die Mischung wird im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 30 ml eingedampft. Die konzentrierte Lösung wird mit 24 ml Äthanol und 50 ml einer wässrigen 2 n-Natriumhydroxydlösung vermischt.
Die erhaltene Mischung wird unter Rückfluss auf den Siedepunkt während einer Zeitspanne von 2 Stunden erhitzt und anschliessend auf 40°C abgekühlt. Dann erfolgt eine Konzentrierung durch Eindampfen im Vakuum. Die konzentrierte Mischung wird mit 500 ml Diäthyläther vermischt, worauf ein Überschuss an Chlorwasserstoff solange mit der Äthermischung vermischt wird, bis die Ausfällung beendet ist. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Isoporpanol umkristallisiert. Das 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as triazin-Dihyd'rochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 217 bis 2180C (Zersetzung) Das Produkt besitzt, wie eine Analyse ergibt, einen Kohlenstoffgehalt, Wasserstoffgehalt und einen Stickstoffgehalt von 40,5, 5,3 bzw. 17,2 so, und zwar im Vergleich zu den theorerischen Gehalten von 40,3, 5,3 bzw. 17,1 %, berechnet für die angegeben Struktur. Die Struktur des Produktes wird durch Infrarotspektroskopie bestätigt.
Die erfindungsgemässen Halogenphenoxymethyl-as-triazine üben eine Wirlctüig auf das zentrale Nervensystem aus, wie aus ihrem Antagonismus von Reserpin hervorgeht. Es werden verchiedene Tests durchgeführt, wobei an einige getrennte Gruppen aus 10 Mäusen jeweils eines der erfindungsgemässen Halogenphenoxymethylas-triazine durch intraperitoneale Injektion verabreicht wird.
Die Testverbindungen werden in verschiedenen Dosierungen an jede Mäusegruppe verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindungen wird an die Mäuse Reserpin in einer Menge von 5 mg/kg durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Die Mäuse werden anschliessend 45 mInuten lang auf Symptome einer Reserpininduzierten Depression beobachtet.
Die Verabreichung von 5 mg/kg Reserpin auf intraperitonealem Wege an Mäuse hat ein Fortschreiten der Symptome zur Folge, die mit einem Herabhängen der Augenlider (Ptosis) und einer Piloerektion beginnen, wobei, die Symptome in einer all£e,meinen Depression mit einer heabgesetzten spontanne Nervenaktivität und einem herabgesetzten Anspruchvermögen gegenüber Hör- und Gefühlsnerven-Stimulantien kulminieren. Ein Antagonismus einer Reserpin-induzierten Depression gibt sich durch das Fehlen der obigen Symptome sowie durch eine Beobachtung der normalen spontanen Nervenaktivität sowie des normalen Ansprechvermögens gegenüber Hör- und Gefühlsnerven-Stimulantien zu erkennen. Die Dosierung der jeweiligen erfindungsgemässen Halogen@@@@ methyl-as-triazine, die zur Verbinderung einer Reserpin-induzierten Depression bei 50 % der Mäuse (ED50) wirksam ist, wird berechnet. Dabei stellt man fest, dass 3-(4-Acetamido-3-chlorphenoxymethyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin, 3-(4-Amino-3-chlorphenoxymethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-Dihydrochlorid und 3-(4-Acetamido-3-chlorphenoxymethyl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin ED50-Werte von 18,5, 9,8 bzw. 31,5 mg/kg besitzen.

Claims

Patentansprüche

1. 3-[(Halogenphenoxy)-methyl]-as-triazin-Verbindungen der Formel worin A für Acetamido oder Amino steht, R Methyl oder Wasserstoff bedeutet, X Chlor oder Brom darstellt und Xt Wasserstoff, Chlor oder Brom versinnbildlicht, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.

2. 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy-)methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-astriazin-Dihydrochlorid.

3. 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy-)methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-astriazin.

4. 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydroas-triazin.

5. 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-Dihydrochlorid.

6. 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetra hydro-as-triazin.

7. 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin.

8. Verfahren zur Herstellung von, Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin A für Acetamido steht, dadurch gekennzeichnet, dass in einen inerten organischen Lösungsmittel ein Iminoesterhydrohalogenid der Formel worin X und X' die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Z Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einem (2-Aminoäthyl-) hydrazin der Formel worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zur Umsetzung gebracht wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C durchgeführt wird.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin A für Amino steht, dadurch gekennzeichnet, dass in einem inerten organischen Lösungsmittel, das einen bberschuss an einer wässrigen Base enthält, eine Verbindung der Formel gemäss Anspruch 1, worin A für Acetamido steht, hydrolysiert wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolise bei einer temperatur zwischen 50 und 100°C durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die eingesetzte Base ein Alkalihydroxy ist.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete inerte organische Lösungsmittel aus Äthanol besteht.