DE1937961A1 - Triazine derivatives as anti-depressants - Google Patents

Abstract

Therapeutically active comps. contain as antidepressive constituent a 3- (halophenoxy)-methyl -as-triazine of formula: (where A is an acetamido or amino gp; R is hydrogen or methyl; X is chlorine or bromine and X' is hydrogen, chlorine or bromine, or the pharmaceutically active salts). The prepn. of 3- (4-acetamido-3-chlorophenoxy)-methyl -1-methyl-1,4,5,6-tetrahy- dro-as-triazine and other triazines is described.

Description

3-[(Halogenphenoxy)-methyl]-as-triazine und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft 3-[(Halogenphenoxy)-methyl]-as-triazine sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel worin A für Acetamino oder Amino steht, R Methyl oder Wasserstoff bedeutet, X Chlor oder Brom versinnbildlicht und X' Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellt. Unter dem Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" sollen nicht-toxische Salze der Halogenphenoxymethyl-as-triazine verstanden werden. Derartige pharmazeutisch verträgliche Salze sind nicht-toxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, w.e beispielsweise Essigsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die neuen Verbindungen sind kristalline Feststoffe, die in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Estern, wie beispielsweise Äthylacetat, sowie Alkoholen, in wechselndem Ausmaß und in Wasser nur wenig löslich sind. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der neuen Verbindungen, wie beispielsweise 3-[4-amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-Dihydrochlorid, sind in Wasser löslich und in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Aceton, Benzol oder Alkoholen, wenig löslich.3 - [(Halophenoxy) -methyl] -as-triazines and process for their preparation The invention relates to 3 - [(halophenoxy) -methyl] -as-triazines and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds. These compounds correspond to the formula where A stands for acetamino or amino, R stands for methyl or hydrogen, X symbolizes chlorine or bromine and X 'stands for hydrogen, chlorine or bromine. The term “pharmaceutically acceptable salt” is to be understood as meaning non-toxic salts of the halophenoxymethyl-as-triazines. Such pharmaceutically acceptable salts are non-toxic acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with organic acids such as acetic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid or citric acid, or with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. The new compounds are crystalline solids, which in organic solvents such as chloroform, methylene chloride, esters such as ethyl acetate, and alcohols, to varying degrees and are only sparingly soluble in water. The pharmaceutically acceptable salts of the new compounds, such as 3- [4-amino-3-chlorophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine dihydrochloride, are soluble in water and in organic solvents, such as acetone, benzene or alcohols, sparingly soluble.

Beispiele für Verbindungen, die in den Rahmen der Erfindung fallen, sind folgende: 3[(4-Acetamino-3,5-dichlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydroas-triasin 3-[4-Acetamino-3,5-dibromphenoxay)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydroas-triazin 3-[(4-Acetamino-3,5,dibromphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydroas-triazin 3-[(4-Acetamino-3-brom-5-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-1 -me thyl-as -triazin 3-[(4-Amino-3,5-dichlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydroas-triazin-Dihydrobromid 3-[(4-Amino-3-brom-5-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-Hydrochlorid 3-[(4-Amino-3-bromphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-astriazin-Dihydrobromid.Examples of compounds that fall within the scope of the invention, are as follows: 3 [(4-acetamino-3,5-dichlorophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydroas-triasin 3- [4-acetamino-3,5-dibromophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydroas-triazine 3 - [(4-acetamino-3,5, dibromophenoxy) methyl] -1,4, 5,6-tetrahydroas-triazine 3 - [(4-Acetamino-3-bromo-5-chlorophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydro-1-methyl-as -triazine 3 - [(4-amino-3,5-dichlorophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydroas-triazine dihydrobromide 3 - [(4-Amino-3-bromo-5-chlorophenoxy) methyl] -1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine hydrochloride 3 - [(4-Amino-3-bromophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydro-astriazine dihydrobromide.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der obigen Formel lassen sich an Versuchstiere verabreichen, um deren Verhalten zu untersuchen und die Wirkung auf das zentrale und peripherale Nervensystem zu studieren. Sie eignen sich-insbesondere als Antidepressantien. Die Verbindungen, in welchen X' für Wasserstoff steht, sind bevorzugte Antidepressantien. Bei einem derartigen Verwendungszweck besteht die bevorzugte Form der Halogenphenoxymethyl-as-triazin-Verbindungen, in welchen A für Amino steht, in einem pharmazeutisch verträglichen Salz, wobei die Verbindungen vorzugsweise in Form ihrer Dihydrochloridsalze eingesetzt werden. Die Verbindungen, in welchen A für Acetamino steht, eignen sich als Zwischenprodute zur Herstellung der Verbindungen, in welchen A Amino bedeutet. Bei einer Verwendung als Zwischenprodukte werden derartige Verbindungen vorzugsweise in Form der freien Base eingesetzt.The compounds of the above formula according to the invention can be administer to test animals in order to study their behavior and the effect to study the central and peripheral nervous systems. They are particularly suitable as antidepressants. The compounds in which X 'is hydrogen are preferred antidepressants. With such a purpose, there is the preferred form of the halophenoxymethyl-as-triazine compounds in which A is for Amino is in a pharmaceutically acceptable salt, the compounds are preferably used in the form of their dihydrochloride salts. The connections, in which A stands for acetamino, are suitable as intermediate products for the production of the compounds in which A is amino. When used as intermediate products such compounds are preferably used in the form of the free base.

Andere Salze können ebenfalls zur Herstellung und Reinigung der Halogenphenoxymethyl-as-triazine verwendet und in die Dihydrochloridsalze oder in die freie Base umgewandelt werden.Other salts can also be used to prepare and purify the halophenoxymethyl-as-triazines used and converted into the dihydrochloride salts or into the free base.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, in denen A für Acetamido steht, können durch Umsetzung eines Iminoester-Hydrohalogenids der Formel II mit einem 2-Aminoäthylhydrazin der Formel III hergestellt werden: In den verstehenden Formeln II und III besitzen R' X und X' die eben angegebenen Bedeutungen, während HZ Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydrojodid darstellt. Der bevorzugte Iminoester ist ein Äthylacetamidat-Hydrochlorid der Formel II. Das Iminoesterhalogenid-Ausgangsmaterial kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Vermischen eines substituierten Acetonitrils, wie beispielsweise 2-(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-acetonitril, mit Äthanol und überschüssigem Chlorwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, und zwar während einer Zeitspanne von 2 " Tagen bei einer Temperatur von ungefähr 0 - 25°C.The compounds according to the invention in which A stands for acetamido can be prepared by reacting an imino ester hydrohalide of the formula II with a 2-aminoethyl hydrazine of the formula III: In the formulas II and III, R 'X and X' have the meanings just given, while HZ represents hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide. The preferred iminoester is an ethylacetamidate hydrochloride of formula II. The iminoester halide starting material can be prepared by known methods, for example by mixing a substituted acetonitrile, such as 2- (4-acetamido-3-chlorophenoxy) -acetonitrile, with ethanol and excess Hydrogen chloride in an inert organic solvent such as ether for a period of 2 "days at a temperature of approximately 0-25 ° C.

Die Reaktion schreitet dann voran, wein die Reaktanten in einem inerten organischen Lösungsmittel als Reaktionsmedium Kontaktiert und vermischt werden. Repräsentative inerte organiscize Lösungsmittel, die als Reaktionsmedien eingesetztz werden können, sind Methanol, Äthanol und Isopropanol. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 20 - 100°C und wird vorzugsweise beim Siedepunkt der Reaktionsmischung unter Rückfluss durchgeführt.The reaction then proceeds when the reactants are in an inert one Organic solvents are contacted as the reaction medium and mixed. Representative inert organic solvents used as reaction media are methanol, ethanol and isopropanol. The reaction takes place at Temperatures of 20-100 ° C and is preferably at the boiling point of the reaction mixture carried out under reflux.

Die genauen Mengen der verwendeten Reaktanten sind nicht kritisch. Jedoch werden das Iminoesterhydrohalogenid und das 2-Aminoäthylhydrazin in äquimolaren Mengen verbraucht, so dass die Reaktanten vorzugsweise in derartige Mengen eingesetzt werden. Die Reaktion ist im allgemeinen nach ungefähr 4 - 48 Stunden beendet, und zwar je nach der eingesetzten Reaktionstemperatur. Das Produkt kann von der Reaktionsmischung durch Ansäuern der Reaktionsmischung durch Zugabe einer wässrigem säure wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, ten, wie beispielsweise substituierten Acetamiden und Alkylsubstituierten Acetaten-, abgetrennt werden. Eine wässrige Base, wie beispielsweise substituierten Acetamiden und Alkylriges Natriumcarbonat, wird anschliessend zugesetzt, um die Mischung stark basisch zu machen. Das Produkt kann dann durch Extraktion mit einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, abgetrennt werden. Das Extractionslösungsmittel lässt sich durch Verdampfen entfernen.The exact amounts of the reactants used are not critical. However, the iminoester hydrohalide and the 2-aminoethylhydrazine are equimolar Amounts consumed so that the reactants are preferably used in such amounts will. The reaction is generally complete after about 4 to 48 hours, and depending on the reaction temperature used. The product can be obtained from the reaction mixture by acidifying the reaction mixture by adding an aqueous acid such as Hydrochloric acid or sulfuric acid, th, such as substituted acetamides and alkyl-substituted acetates. An aqueous base such as substituted acetamides and alkylriges Sodium carbonate is then added to make the mixture strongly basic do. The product can then be extracted with a halogenated hydrocarbon solvent, such as chloroform, are separated. The extraction solvent leaves remove themselves by evaporation.

Das Produkt kann durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Äthylacetat, Äther oder Pentan, gereinigt werden.The product can be obtained by recrystallization from organic solvents, such as ethyl acetate, ether or pentane.

Eine geeignete Arbeitsweise zur Herstellung der Halogenphenoxymethyl-as-triazine entsprechend der Formel 1, worin A für Acetamido steht, besteht darin, ein Äthyl-2-(substituiertes Phenoxy)-acetimidat-Hydrochlorid der Formel II in Äthenol zu lösen und ein 2-Aminoalkylhydrazin entsprechend der Formel III mit der erhaltenen Lösung zu vermischen. Die Mischung wird anschliessend auf einer Temperatur innerhalb des Reaktionstemperaturbereiehes während einer Zeitspanne von 4 - 4.8 Stunden gehalten. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt@und auf einen pH von ungefähr 1 - 3 angesäuert, und zwar durch Zugabe einer wässrigen Säure, wie beispielsweise einer wässrigen Chlorwasserstoffsäure, worauf ein Waaschen mit einem chlorierten KOhlenwasserstoffösungsmittel, wie - beispielsweise Chloreform, erfolgt. Die IIIischung wird anschliessend d.urch Zugabe einer wässrigen Base, wie beispielsweise eines wässrigen Natriumcarbonats oder eines wässrigen Natriumhydroxyds, stark basisch gemacht. Das Produkt wird in zweckmässiger Weise durch Extraction mit einem chlorierten Koherwasserstofflösungsmittel abgetrennt. Das Produkt kann aus dem Extract durch Eindampfen erhalten werden. Es lässt sich nach üblichen Methoden reinigen, beispielsweise durch Umkristallisation. Ferner kann das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder in ein Halogenphenoxymethyl-as-triazin der formel I umgewandelt werden, wenn A für Amine steht.A suitable procedure for the preparation of the halophenoxymethyl-as-triazines corresponding to formula 1, in which A is acetamido, consists in using an ethyl-2- (substituted Phenoxy) acetimidate hydrochloride of the formula II to be dissolved in ethenol and a 2-aminoalkylhydrazine to mix according to formula III with the resulting solution. The mixture is then at a temperature within the reaction temperature range held for a period of 4 to 4.8 hours. The mixture is made with water diluted @ and acidified to a pH of approximately 1 - 3 by adding a aqueous acid such as aqueous hydrochloric acid, followed by washing with a chlorinated hydrocarbon solvent such as - for example Chloreform, takes place. The mixture is then obtained by adding an aqueous Base, such as an aqueous sodium carbonate or an aqueous sodium hydroxide, made strongly basic. The product is expediently by extraction separated with a chlorinated hydrocarbon solvent. The product can can be obtained from the extract by evaporation. It can be done by common methods clean, for example by recrystallization. Furthermore, the product can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or in a halophenoxymethyl-as-triazine Formula I can be converted if A stands for amines.

Die erfindungsgemässen verbindungen, in welchen A fir Amine steht, werden durch Hydrolyse derjenigen Verbindungen hergestellt, in welchen A Acetamido bedeutet. Die Ilydrolyse wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, das einen Überschuss an einer wässrigen Base, vorzugsweise an einem Alkalyhydroxyd, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, enthält. Repräsentative inerte organische lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Methanol, Äthanol und Isopropanol. Die Reaktion erfolgt dann, wenn ein Halogenphenoxymethyl-as-triazin der formel I, worin A für Acetamido steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst wird, und die LÖsung mit einer überschüssigen wässrigen Base, verzugs weise Natriumhydroxyd, vermischt wird. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von ungefähr 50 bis ungefähr 100°C und wird vorzugsweise beim Siedepunkt der Mischung unter Rückfluss durchgeführt. Das Produkt kann nach üblichen Methoden abgetrennt werden, beispielsweise durch Extraktion unter Verwendung von chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmitteln. Das Produkt lässt sich durch Eindampfen des Extractionslösungsmittels abtrennen und nach üblichen Methoden reinigen, beispielsweise durch Uiniristallisation. Ferner kann es in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umgewandelt werden.The compounds according to the invention in which A fir is amines, are made by hydrolysis of those compounds in which A is acetamido means. The Ilydrolysis is carried out in an inert organic solvent, that has an excess of an aqueous base, preferably an alkali hydroxide, such as sodium hydroxide. Representative inert organic solvents, which can be used are methanol, ethanol and isopropanol. The reaction occurs when a halophenoxymethyl-as-triazine of the formula I, wherein A is Acetamido is dissolved in an inert organic solvent, and the The solution is mixed with an excess aqueous base, sodium hydroxide in default will. The reaction takes place at temperatures from about 50 to about 100 ° C and is preferably carried out under reflux at the boiling point of the mixture. That Product can be separated off by customary methods, for example by extraction using chlorinated hydrocarbon solvents. The product leaves separate by evaporation of the extraction solvent and according to the usual Clean methods, for example through crystallization. It can also be in a pharmaceutically acceptable salt are converted.

££ne geeignete Methode zur Herstellung von Verbindungen, bei denen A für Amino steht, besteht darin, ein Halogenphenoxymethyl-as-triazin gemäss vorliegender Erfindung, in welchem A für Acetamido steht, in Äthanol aufzulösen und die erhaltene LÖsung mit einem Überschuss an wässrigem Natriumhydroxyd zu vermischen. Die Mischung wird ungefähr 1 - 3 Stunden auf eine Temperatur innerhalb des Reaktionstemperaturbereiches erhitzt. Das Produkt wird durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion abgetrennt. Das Produkt lässt sich ferner durch Umkristallisation reinigen oder in ein pharmazeutisch verträglisches Salz umwandeln. Eine geeignete Ausführungsform besteht darin, das Produkt in das Dihydrochloridsalz umzuwandeln und das Salz durch Umkristallisation zu reinigen.££ ne suitable method of making connections where A stands for amino, consists in using a halophenoxymethyl-as-triazine according to the present invention Invention, in which A stands for acetamido, to dissolve in ethanol and the obtained Mix the solution with an excess of aqueous sodium hydroxide. The mixture takes about 1 to 3 hours to a temperature within the reaction temperature range heated. The product is made by diluting it with water and extraction severed. The product can also be purified by recrystallization or convert to a pharmaceutically acceptable salt. A suitable embodiment is to convert the product to the dihydrochloride salt and pass the salt through Purify recrystallization.

Die pharmazeutisch verträglichen Salse der Halogenphenoxymethyl-as-triazin-Verbindungen können durch Auflösen der freien Base in Äther und Zugabe eines Überschusses an Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Apfelsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure, bis die Ausfüllung des entsprechenden Salzes beendet ist, hergestellt werden. Im Falle von Verbindungen, in welchen A für Amine steht, kann das Monosäuresalz durch Zugabe von nur 1 Moläquivalent der Säure hergestellt werden. Das iisäuresalz lässt sich in ähnlicher Weise unter Verwendung von wenigstens 2 Moläquivalenten der Säure pro Moläquivalent der freien Base herstellen. Das Salz kann durch umkristallisation weiter gereinigt oder in die freie Base durch Hydrolyse umgewandelt werden.The pharmaceutically acceptable salts of the halophenoxymethyl-as-triazine compounds can by dissolving the free base in ether and adding an excess Acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, malic acid, Maleic acid or succinic acid until the filling of the corresponding salt finishes is to be produced. In the case of compounds in which A stands for amines, the mono acid salt can be made by adding only 1 molar equivalent of the acid will. The iisäuresalz can be prepared in a similar manner using at least Prepare 2 molar equivalents of acid per molar equivalent of free base. The salt can be further purified by recrystallization or converted to the free base by hydrolysis being transformed.

Das Halogenphenoxymethyl-as-triazin in Form der freien Base kann durch Hydrolyse des Salzes in wässriger Base hergestellt werden. Das Salz wird mit wenigstens 1 Moläquivalent Natriumhydroxyd in einer wässrigen lösung vermischt, worauf die freie Base durch extraktion mit einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel abgetrennt werden kann. Das Lösungsmittel kann nach üblichen Methoden entfernt werden, beispielsweise durch verdampfen oder Destillation, während sich das Halogenphenoxymethyl-as-triazin nach bekannten Methoden, beispielsweise durch eine Umkristallisation, reinigen lässt.The halophenoxymethyl-as-triazine in the form of the free base can by Hydrolysis of the salt can be made in aqueous base. The salt comes with at least 1 molar equivalent of sodium hydroxide mixed in an aqueous solution, whereupon the free base by extraction with a chlorinated hydrocarbon solvent can be separated. The solvent can be removed by conventional methods, for example by evaporation or distillation while the halophenoxymethyl-as-triazine can be purified by known methods, for example by recrystallization.

Die folgenden Beispiele erlautern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1 12 g (0,04 Mol) Äthyl-2-(r-acetamido-3-chlorphenoxy)-acetimidat-Hydrochlorid werden in 400 ml Äthanol gelöst, worauf 3 g (0,04 Mol) 2-Aminoäthylhydrazin der erhaltenen Lösung zugesetzt werden. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml einer wässrigen Lösung vermischt, die -20 ml Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Schwefelsäure cnthC ts und mit 3 getrennten Portionen Chloroform gewaschen, wobei die Waschlösungen verworfen werden. Die Mischung wird durch Vermischen mit einer wässrigen 10 n-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, worauf die basische Mischung 3 x mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-Rückstand wird aus einer Mischung aus Äthanol und Benzol umkristallisiert, wobei man feststellt, dass er bei einer Temperatur von 197 - 199°C unter Zersetzung schmilzt. Die Struktur des Produktes wird durch Infrarotspektroskopie bestätigt.Example 1 12 g (0.04 mol) of ethyl 2- (r-acetamido-3-chlorophenoxy) acetimidate hydrochloride are dissolved in 400 ml of ethanol, whereupon 3 g (0.04 mol) of 2-Aminoäthylhydrazine obtained solution are added. The mixture is left overnight at room temperature held and then evaporated in vacuo. The residue is with 300 ml mixed with an aqueous solution containing -20 ml of hydrochloric acid and 20 ml of sulfuric acid cnthC ts and washed with 3 separate portions of chloroform, with the washing solutions be discarded. The mixture is made by mixing with an aqueous 10 N sodium hydroxide solution made basic, whereupon the basic mixture is extracted 3 times with chloroform. The chloroform extracts are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The 3 - [(4-acetamido-3-chlorophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine residue is recrystallized from a mixture of ethanol and benzene, whereby it is found that it melts at a temperature of 197 - 199 ° C with decomposition. The structure of the product is confirmed by infrared spectroscopy.

Beispiel 2 12 g (0,04 Mol) Äthyl-2-(4-acetamido-3-chlorphenoxy)-acetimidat-Hydrochlorid werden in 400 ml Äthanol gelöst, worauf 3,56 g (0,04 Mol) 1-Methyl-1-(2-aminoäthyl)-hydrazin der erhaltenen lösung zugesetzt werden, Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen und abschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml einer wässrigen Lösung vermischt, die 200 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure und 20 ml einer konzentrierten Schwefelsäure enthält. Die fen werden. Die gewaschene Mischung wird anschliessend durch die Zugabe einer wässrigen 10 n-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, worauf die basische Mischung 3 x mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden kombiniert, über wasberfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-Rückstand wird aus einer Mischung aus Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man feststellt, dass er bei einer Temperatur von 144 -bis 145°C schmilzt. Das Produkt enthält, wie eie Analyse ergibt, Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff in Mengen von 52,4, 5,9 bzw. 18,9 %, und zwar im Vergleich zu den theoreti schen Gehalten-von 52,6, 5,8 bzw. 18,9 %, berechnet für die angegebene Struktur.Example 2 12 g (0.04 mol) of ethyl 2- (4-acetamido-3-chlorophenoxy) acetimidate hydrochloride are dissolved in 400 ml of ethanol, whereupon 3.56 g (0.04 mol) of 1-methyl-1- (2-aminoethyl) hydrazine added to the resulting solution, the mixture is left over at room temperature Left to stand overnight and then evaporated in vacuo. The residue will mixed with 300 ml of an aqueous solution containing 200 ml of concentrated hydrochloric acid and contains 20 ml of a concentrated sulfuric acid. the be fenced. The washed mixture is then by the addition of an aqueous 10 N sodium hydroxide solution made basic, whereupon the basic mixture is extracted 3 times with chloroform. The chloroform extracts are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The 3 - [(4-acetamido-3-chlorophenoxy) methyl] -1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine residue is recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate, whereby one finds that it melts at a temperature of 144-145 ° C. The product contains, as analysis shows, carbon, hydrogen and nitrogen in abundance of 52.4, 5.9 and 18.9%, in comparison to the theoretical contents of 52.6, 5.8 and 18.9%, respectively, calculated for the given structure.

Beispiel 3 4 g (0,014 Mol) 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin werden in 80 ml Äthanol gelöst, worauf 100 ml einer wässrigen 2 n-Natriumhydroxydlösung der erhaltenen Lösung zugesetzt werden. Die Mischung wird unter Riickfluss auf den Siedepunkt während einer Zeitspanne von 3 Stunden erhitzt und anschliessend über iTacht bei einer Temperatur von ungefähr 0°C gehalten. Die Mischung wird anschliessend durch Eindampfen im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 10 ml konzentriert, worauf die konzentrierte Mischung um das 3-fache mit Wasser verd+nnt wird. Die Mischung wird mit 4 Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Eindampfen im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 10 ml konzentriert. Die konzentrierte Lösung von 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin wird mit 400 ml Diäthyläther vermischt, worauf die erhaltene Lösung mit einem Überschuss an gasförmigen Chlorwasserstoff vermischt wird. Die Mischung wird filtriert, worauf der Filterkuchen mit Diäthyläther gewaschen wird. Der Filterkuchen wird im Vakuum getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.Example 3 4 g (0.014 mol) of 3 - [(4-acetamido-3-chlorophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine are dissolved in 80 ml of ethanol, whereupon 100 ml of an aqueous 2N sodium hydroxide solution be added to the resulting solution. The mixture is refluxed on the Boiling point heated over a period of 3 hours and then over It is kept at a temperature of approximately 0 ° C. The mixture is then concentrated by evaporation in vacuo to a volume of approximately 10 ml, whereupon the concentrated mixture is diluted 3 times with water. The mixture is extracted with 4 portions of chloroform. The chloroform extracts are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated by evaporation Concentrated vacuum to a volume of approximately 10 ml. The concentrated solution of 3 - [(4-Amino-3-chlorophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine is with 400 ml of diethyl ether mixed, whereupon the obtained Solution with a Excess of gaseous hydrogen chloride is mixed. The mixture is filtered, whereupon the filter cake is washed with diethyl ether. The filter cake is in Vacuum dried and recrystallized from ethanol.

Das 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydroas-triazin-Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 236 bis 237°C (Zersetzung). Das Produkt besitzt, wie eine Analyse ergibt, einen Kohlenstoffgehält, Wasserstoffgehalt und Stickstoffgehalt von 38,3, 4,8 bzw. 17m9 %, und zwar im Vergleich zu den theoretischen Gehalten von 38,5, 5,1 bzw. 18,0 , berechnet für die angegebene Struktur.The 3 - [(4-amino-3-chlorophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydroas-triazine dihydrochloride has a melting point of 236 to 237 ° C (decomposition). The product has as an analysis shows, a carbon content, hydrogen content and nitrogen content of 38.3, 4.8 and 17m9%, in comparison to the theoretical contents of 38.5, 5.1 and 18.0, respectively, calculated for the specified structure.

Beispiel 4 2 g (0,007 Mol) 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin werden in 25 ml Äthanol gelöst, worauf 50 ml einer wässrigen 2 n-Natriumhydroxylösung der erhaltenen Lösung zugesetzt werden. Die Mischung wird unter Rückfluss auf den Siedepunkt während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden erhitzt und anschlicssend auf ungefähr 400C abgekühlt.Example 4 2 g (0.007 moles) of 3 - [(4-acetamido-3-chlorophenoxy) methyl] -1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine are dissolved in 25 ml of ethanol, whereupon 50 ml of an aqueous 2N sodium hydroxyl solution be added to the resulting solution. The mixture is refluxed on the Boiling point heated over a period of 1.5 hours and then on cooled about 400C.

Die Mischung wird im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 30 ml eingedampft. Die konzentrierte Lösung wird mit 24 ml Äthanol und 50 ml einer wässrigen 2 n-Natriumhydroxydlösung vermischt.The mixture is evaporated in vacuo to a volume of approximately 30 ml. The concentrated solution is mixed with 24 ml of ethanol and 50 ml of an aqueous 2N sodium hydroxide solution mixed.

Die erhaltene Mischung wird unter Rückfluss auf den Siedepunkt während einer Zeitspanne von 2 Stunden erhitzt und anschliessend auf 40°C abgekühlt. Dann erfolgt eine Konzentrierung durch Eindampfen im Vakuum. Die konzentrierte Mischung wird mit 500 ml Diäthyläther vermischt, worauf ein Überschuss an Chlorwasserstoff solange mit der Äthermischung vermischt wird, bis die Ausfällung beendet ist. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft.The mixture obtained is refluxed to the boiling point during heated over a period of 2 hours and then cooled to 40 ° C. then concentration takes place by evaporation in vacuo. The concentrated mixture is mixed with 500 ml of diethyl ether, whereupon an excess of hydrogen chloride it is mixed with the ether mixture until the precipitation has ended. the The mixture is evaporated in vacuo.

Der Rückstand wird aus Isoporpanol umkristallisiert. Das 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as triazin-Dihyd'rochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 217 bis 2180C (Zersetzung) Das Produkt besitzt, wie eine Analyse ergibt, einen Kohlenstoffgehalt, Wasserstoffgehalt und einen Stickstoffgehalt von 40,5, 5,3 bzw. 17,2 so, und zwar im Vergleich zu den theorerischen Gehalten von 40,3, 5,3 bzw. 17,1 %, berechnet für die angegeben Struktur. Die Struktur des Produktes wird durch Infrarotspektroskopie bestätigt.The residue is recrystallized from isoporpanol. The 3 - [(4-amino-3-chlorophenoxy) methyl] -1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as triazine dihydrochloride has a melting point of 217 until 2180C (decomposition) An analysis shows that the product has a carbon content Hydrogen content and a nitrogen content of 40.5, 5.3 and 17.2 so, namely in comparison to the theoretical contents of 40.3, 5.3 and 17.1%, respectively for the specified structure. The structure of the product is determined by infrared spectroscopy confirmed.

Die erfindungsgemässen Halogenphenoxymethyl-as-triazine üben eine Wirlctüig auf das zentrale Nervensystem aus, wie aus ihrem Antagonismus von Reserpin hervorgeht. Es werden verchiedene Tests durchgeführt, wobei an einige getrennte Gruppen aus 10 Mäusen jeweils eines der erfindungsgemässen Halogenphenoxymethylas-triazine durch intraperitoneale Injektion verabreicht wird.The halophenoxymethyl-as-triazines according to the invention practice one Actively on the central nervous system, as from its antagonism of reserpine emerges. Different tests are carried out, some of which are separate Groups of 10 mice each have one of the halophenoxymethylas-triazines according to the invention administered by intraperitoneal injection.

Die Testverbindungen werden in verschiedenen Dosierungen an jede Mäusegruppe verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindungen wird an die Mäuse Reserpin in einer Menge von 5 mg/kg durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Die Mäuse werden anschliessend 45 mInuten lang auf Symptome einer Reserpininduzierten Depression beobachtet.The test compounds are given in various dosages to each group of mice administered. 30 minutes after the administration of the test compounds, the Mice administered reserpine in an amount of 5 mg / kg by intraperitoneal injection. The mice are then examined for symptoms of a reserpine-induced reaction for 45 minutes Depression observed.

Die Verabreichung von 5 mg/kg Reserpin auf intraperitonealem Wege an Mäuse hat ein Fortschreiten der Symptome zur Folge, die mit einem Herabhängen der Augenlider (Ptosis) und einer Piloerektion beginnen, wobei, die Symptome in einer all£e,meinen Depression mit einer heabgesetzten spontanne Nervenaktivität und einem herabgesetzten Anspruchvermögen gegenüber Hör- und Gefühlsnerven-Stimulantien kulminieren. Ein Antagonismus einer Reserpin-induzierten Depression gibt sich durch das Fehlen der obigen Symptome sowie durch eine Beobachtung der normalen spontanen Nervenaktivität sowie des normalen Ansprechvermögens gegenüber Hör- und Gefühlsnerven-Stimulantien zu erkennen. Die Dosierung der jeweiligen erfindungsgemässen Halogen@@@@ methyl-as-triazine, die zur Verbinderung einer Reserpin-induzierten Depression bei 50 % der Mäuse (ED50) wirksam ist, wird berechnet. Dabei stellt man fest, dass 3-(4-Acetamido-3-chlorphenoxymethyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin, 3-(4-Amino-3-chlorphenoxymethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-Dihydrochlorid und 3-(4-Acetamido-3-chlorphenoxymethyl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin ED50-Werte von 18,5, 9,8 bzw. 31,5 mg/kg besitzen.The administration of 5 mg / kg reserpine by the intraperitoneal route on mice results in progression of symptoms with drooping of the eyelids (ptosis) and a piloerection begin, with symptoms in All of them mean depression with an elevated spontaneous nerve activity and a reduced ability to respond to auditory and sensory nerve stimulants culminate. An antagonism of reserpine-induced depression passes the absence of the above symptoms, as well as through an observation of the normal spontaneous Nerve activity and normal responsiveness to auditory and sensory nerve stimulants to recognize. The dosage of the respective halogen according to the invention @@@@ methyl-as-triazine, those for the connection of a reserpine-induced Depression 50% of the mice (ED50) is effective is calculated. It is found that 3- (4-acetamido-3-chlorophenoxymethyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine, 3- (4-Amino-3-chlorophenoxymethyl) -1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine dihydrochloride and 3- (4-Acetamido-3-chlorophenoxymethyl) -1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine ED50 values of 18.5, 9.8 and 31.5 mg / kg, respectively.

Claims (13)

PatentansprücheClaims 1. 3-[(Halogenphenoxy)-methyl]-as-triazin-Verbindungen der Formel worin A für Acetamido oder Amino steht, R Methyl oder Wasserstoff bedeutet, X Chlor oder Brom darstellt und Xt Wasserstoff, Chlor oder Brom versinnbildlicht, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.1. 3 - [(Halophenoxy) methyl] as-triazine compounds of the formula where A is acetamido or amino, R is methyl or hydrogen, X is chlorine or bromine and Xt symbolizes hydrogen, chlorine or bromine, as well as pharmaceutically acceptable salts of these compounds. 2. 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy-)methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-astriazin-Dihydrochlorid.2. 3 - [(4-Amino-3-chlorophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydro-astriazine dihydrochloride. 3. 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy-)methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-astriazin.3. 3 - [(4-Amino-3-chlorophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydro-astriazine. 4. 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydroas-triazin.4. 3 - [(4-Acetamido-3-chlorophenoxy) methyl] -1,4,5,6-tetrahydroas-triazine. 5. 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-Dihydrochlorid.5. 3 - [(4-Amino-3-chlorophenoxy) methyl] -1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine dihydrochloride. 6. 3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetra hydro-as-triazin.6. 3 - [(4-Amino-3-chlorophenoxy) methyl] -1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine. 7. 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin.7. 3 - [(4-Acetamido-3-chlorophenoxy) methyl] -1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine. 8. Verfahren zur Herstellung von, Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin A für Acetamido steht, dadurch gekennzeichnet, dass in einen inerten organischen Lösungsmittel ein Iminoesterhydrohalogenid der Formel worin X und X' die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Z Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einem (2-Aminoäthyl-) hydrazin der Formel worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zur Umsetzung gebracht wird.8. A process for the preparation of, compounds according to claim 1, wherein A is acetamido, characterized in that an iminoester hydrohalide of the formula in an inert organic solvent wherein X and X 'have the meanings given above and Z is chlorine, bromine or iodine, with a (2-aminoethyl) hydrazine of the formula in which R has the meaning given above, is brought to reaction. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C durchgeführt wird.9. The method according to claim 8, characterized in that the reaction is carried out at a temperature between 20 and 100 ° C. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin A für Amino steht, dadurch gekennzeichnet, dass in einem inerten organischen Lösungsmittel, das einen bberschuss an einer wässrigen Base enthält, eine Verbindung der Formel gemäss Anspruch 1, worin A für Acetamido steht, hydrolysiert wird.10. A process for the preparation of compounds according to claim 1, wherein A stands for amino, characterized in that in an inert organic Solvent containing an excess of an aqueous base, a compound of the formula according to claim 1, in which A stands for acetamido, is hydrolyzed. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolise bei einer temperatur zwischen 50 und 100°C durchgeführt wird.11. The method according to claim 10, characterized in that the hydrolise is carried out at a temperature between 50 and 100 ° C. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die eingesetzte Base ein Alkalihydroxy ist.12. The method according to claim 10, characterized in that the used Base is an alkali hydroxy. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete inerte organische Lösungsmittel aus Äthanol besteht.13. The method according to any one of claims 8-12, characterized in that that the inert organic solvent used consists of ethanol.