DE1928518A1 - Pharmazeutische Masse - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE
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zur Patentanmeldung der
Imperial Chemical Industries Limited, London, S.Wd.,

betreffend:
Pharmazeutische Masse

Die Priorität der Anmeldungen in Grossbritannien vom 4.6_O68, 17.10.68 und 24.2.69 ist in Anspruch genommen bau. 2d.^Ll.ou

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Massen, die gegen Tumoren wirksam sind und eine immunosuppressive Aktivität haben, sowie ein Verfahren zur Erzielung eine Antitumorwirkung. Im Sinne der Erfindung soll unter einem Tumor ein maligner Tumor verstanden werden.

Es ist bekannt, dass Mycophenolsäure und die Salze und Niederalkylester davon Mitose unterdrücken oder verhindern, gegen Tumoren wirksam sind und eine immunosuppressive Aktivität haben. Ferner sind pharmazeutische Massen bekannt, die Mycophenolsäure oder ein Salz oder einen Ester (Alkyl) davon enthalten, wobei das Alkylradikal des Esters höchstens 6 C-Atome enthält und der Wirkstoff in Mischung mit einem inerten nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Jedoch bestehen diese Massen lediglich aus a) Mycophenolsäure oder einem Salz davon oder einem Alkylester davon, bei dem das Alkylradikal höchstens 6 C-Atome enthält, und b) mindestens einem inerten, nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger«

Es wurde nun gefunden, dass Mycophenolsäure oder ein Salz davon, z.B. das Dinatriumsalz von Mycophenolsäure, die Umsetzung von Inosinaäure (im folgenden "IMP" genannt) in Guanylsaure (im folgenden "GMP" genannt) zu hemmen vermag. Die Umsetzung von IMP in GMP erfolgt in zwei Stufens zunächst durch die Oxydierung von IMP in Xanthylsäure (im folgenden "XMP" genannt) und dann durch die Aminierung von XMP zu GMP, Wie

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erwähnt, wurde es gefunden, dass Mycophenolaäure oder ein Salz davon die Umwandlung von IMP in GMP hemmt, und es wird vermutet (ohne dass auf diese Vermutung beschränkt wirs), dass dieses durch eine Inhibition der ersten Stufe erfolgt,, Werden Tumorzellen irgendwie an der Synthese von GMP verhindert, so ist eine Folge davon, dass sie an der Synthese von Desoxyribonucleinsäure (im folgenden "DNA" genannt) verhindert werden, womit Mitose unterdrückt oder verhindert wird. Somit führt die Verhinderung von Tumorzellen an der Synthese von GMP schliesslich zu einer erheblichen Reduktion oder völligen Verhinderung der Teilung (d.h. Vermehrung) dieser Zellen. Wie eingangs erwähnt, wurde es gefunden, dass Mycophenolsäure oder ein Salz davon die Bildung von QrMP aus IMP hemmt. Ob die Zellen diese Hemmung überwinden können, hängt scheinbar hauptsächlich davon ab, inwiefern sie ihren Bedarf an GMP über einen anderen Weg erhalten können, Ein wichtiger zweiter Weg besteht aus der Umsetzung von Guanin in GMP, was durch 6-Mercaptopurin unterdrückt oder verhindert werden kann. Somit schafft die Erfindung ein Verfahren sowie Massen zur Unterdrückung dieser beiden alternativen Hauptwege zu GMP, und diese Unterdrückung führt, wie erwähnt, schliesslich zu mindestens einer erheblichen Reduktion der Zellteilung bei Tumorzellen. Die beiden erfindungsgemäss angewandten Wirkstoffe, d.h» a) Mycophenolsäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, und b) 6-Mercaptopurin, sind bekannte Verbindungen. Es war jedoch bisher nicht bekannt und konnte nicht vorausgesagt werden, dass die gleichzeitige Verwendung beider Verbindungen zur Unterdrückung der beiden alternativen Hauptwege zu GMP und somit zu einer erheblichen Reduktion der Zellteilung führen würde. Wird mit anderen Worten entweder Mycophenolsäure (oder ein Salz davon) oder 6-Mercaptopurin einzeln verwendet, so können gewisse Tumorzellen die damit hervorgerufene Unterdrückung eines der Hauptwege zu

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GMP dadurch umgehen, dass sie den anderen Weg benutzen. Werden jedoch Mycopfaenolsäure (oder ein Salz davon) und 6-Mercaptopurin in wesentlichen gleichzeitig verwendet, so sind beide Hauptwege unterdrückt. Kombinationen ans a) Mycophenolsaure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon und b) 6-Mercaptopurin haben somit Eigenschaften, die über die Summe der bekannten Eigenschaften der einzelnen Verbindungen hinausgehen.

Es vurde in im Reagenzglas durchgeführten Versuchen gefunden, dass die Synthese von DNA in L-ZeIlen in Gegenwart von Guanin durch Kombinationen aus dem Dinatriumsalz von Mycophenolsaure und 6-Mercaptopurin unterdrückt vird. Ferner vurde in im lebenden Körper durchgeführten Versuchen an tumorhaltigen Versuchstieren (Ehrlich-Asciteszellen in Mäusern) festgestellt, dass das Tumorvachstum durch die gleichseitige orale Verabreichung von dem Dinatriumsalz der Mycophenolsaure und von 6-Mercapt*parin erheblich gehemmt vird, vährend die Verabreichung nur •iner dieser Verbindungen dieses Wachstum kaum unterdrückt.

Gemüse der Erfindung verdro pharmazeutische Massen geschaffen, die aus a) Mycopiienolsäure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon, b) 6-Mercaptopurin und c) einem inerten, nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger bestehen.

Als Salz von Mycophenolsaure ist z.B. jedes Salz geeignet, das ein pharmazeutisch zulässiges Kation enthält, z.B. ein Natriumsalz oder •in erdalkalisches Metallsalz «der ein Ammoniumsalz. Im Sinne der Erfindung sind die Sals· entweder Salz e, bei denen nur das Carboxyradikal der Mycophenolsäure «in Rolle spielt, z.B. das Mononatriumsalz, •der Sals·, bei denen soveh1 das Carboxy- als auch das Hydroxyradikal •ine Bell· spielt, z.B. das Dinatriumsalz.

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Die Massen nach der Erfindung können 150 bis 500 mg der Verbindung a) und 15 bis 100 mg der Verbindung b) enthalten. Das Gewichtsverhältnis von Verbindung a) zu Verbindung b) in den Massen kann zweckmässig 5:1 bis 20 : 1, z.B. 10 · 1 betragen.

Ausser den Komponenten a), b) und c) können die erfindungsgemässen Massen noch wahlweise eine Substanz enthalten, die bekanntlich die Umwandlung von 6-Mercaptopurin in Thioharnsäure unterdrückt, z.B. Allopurinol oder ojö-Dihydroxy^-methylthiopurin.

Die erfindungsgemässen Massen können eine für orale Verabreichung geeignete Form haben. Die bevorzugten Massen sind feste, oral verabreich— bare Massen in Doseneinheiten, z.B. Tabletten oder Kapseln. Die Massen nach der Erfindung können in an sich bekannter Weise mit herkömmlichen Verdünnungsmitteln oder Trägern hergestellt werden,

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Tumors bei Menschen oder Tieren vorgeschlagen, das darin besteht, dass dem Mensch bzw. Tier eine wirksame Menge von Mycophenolsäure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon und eine wirksame Menge von 6-Mercaptopurin verabreicht werden^ wobei

zusammen

die beiden wirksamen Mengen so gewählt werden, dass sie/eine therapeutische Wirkung auf den Tumor haben.

Vorzugsweise werden die beiden Verbindungen oral verabreicht, jedoch kann nan Mycophenolsäure oder das pharmazeutisch zulässige Salz davon parenteral verabreichen. Die Verbindungen können im wesentlichen gleichzeitig verabreicht werden, und zwar entweder in Form einer Kombinationsmasse der beschriebenen Art, z.B. als eine die beiden Verbindungen enthaltende Tablette oder Kapsel, oder in Form von zwei einzelnen Massen, die jeweils eine der Wirkstoffe enthalten.

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Es ist aber auch möglich, die beiden Verbindungen in zeitlichem Abstand von z.B. 1 Stunde voneinander zu verabreichen.

Die erfindungsgemäss angewandten Dosen und Behandlungskost hängen von den jeweiligen Gegebenheiten, z.B. dem Alter und Zustand des Patienten und der Art des zu behandelnden Tumors, ab. Natürlich bestimmt der den Patienten behandelnde Spezialist die jeweilige Kost und Dosierung. Bei der Behandlung eines Tumors in einem Menschen beträgt im allgemeinen eine zweckmässige Menge von Mycophenolsäure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon bei dem beschriebenen Verfahren jedoch 300 mg bis 2 g Verbindung (ausgedrückt als Mycophenolsäure) pro 70 kg Mensch pro Tag, und zwar oral oder parenteral verabreichte Dabei beträgt eine geeignete Dosierung von 6-Mercaptopurin 100 mg bis 200 mg pro 70 kg Mensch pro Tag, oral verabreicht.

Die beiden Verbindungen a) und b) können in einem Gewichtsverhältnis von 5 bis 20 : 1, insbesondere 10 : 1 verabreicht werden, wobei eine ähnliche Dosierung bei Tieren verwendet werden kann.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Tumors bei Menschen oder Tieren, der mangels des 6-Mercaptopurin in 6-Mercaptopurinribonucleotid umwandelnden Enzyms (d.h. Hypoxanthinguaninphosphoribosyltransferase) gegen die Wirkung von 6-Mercaptopurin beständig ist, vorgeschlagen, das darin besteht, dass dem Menschen bzw. Tier eine wirksame Menge von Mycophenolsäure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon verabreicht wird.

Ein solcher Tumor kann eine natürliche Widerstandsfähigkeit gegen 6-Mercaptopurin haben, oder er kann durch eine frühere Behandlung mit

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dieser Verbindung dagegen widerstandsfähig geworden sein (beide Phenomena) sind bekannt). Die Mycophenolsäure oder das pharmazeutisch zulässige Salz davon wird vorzugsweise oral verabreicht, kann jedoch parenteral verabreicht werden. Als geeignete Dosis dieser Säure bzw. des pharmazeutisch zulässigen Salzes davon kann eine Menge von 300 ng bis 2 g (ausgedrückt als Mycophenolsäure) pro 70 kg Mensch pro Tag oral oder parenteral verabreichte erwähnt werden. Die Verbindung kann in etwa 1 bis 3 Dosen pro Tag verabreicht werden. Die genaue Dosierung sowie Frequenz und Art der Verabreichung ist natürlich bei jeden Patienten unterschiedlich und hängt von dem Alter und Zustand des Patienten und der Art des zu behandelnden Tumors ab₀ Die Mycophenolsäure bzw. das pharmazeutisch zulässige Salz davon kann in jeder zweckmässigen bekannten pharmazeutischen Form verabreicht werden.

Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert:

Beispiel 1

Es wurden 220 g des Dinatriumsalzee von Mycophenolsäure und 30 g 6-Mercaptopurin mit 30 g Calciumphosphat und 30 g Maisstärke vermengt. Die Mischung wurde durch Zugabe einer ausreichenden Menge von 16^-iger wässeriger Maisstärke-Paste granuliert. Die Körnchen wurden bei 40 C getrocknet, durch ein i6er Maschengitter geleitet und mit 12 g Magnesiumstearat gemischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit jeweils 220 mg Dinatriumsalz von Mycophenolsäure und 30 mg 6-Mercaptopurin gepresst.

Beispiel 2 Die getrennten sowie gleichzeitigen Wirkungen von Mycophenolsäure und

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6-Mercaptopurin auf Ehrlich-Aaciteszellen bei Mausern vurden wie folgt miteinander verglichen. Die bei diesem Versuch verwandten Mäuser waren ausschliesalich weiblich und hatten ein durchschnittliches Gewicht von 20 bis 26 g. Die Mauser waren in 4 Gruppen von jeweils 8 Mäusern geteilt. Die Versuchsverbindungen wurden täglich 7 Tage hintereinander oral verabreicht. Das Ergebnis ist der Tabelle zu entnehmen:

Gruppe Verabreichte

Verbindung(en)

Dosis (mg/kg/Tag)	Durchschnitt liches Volum ascitischer Flüssigkeit (.1)	Todesfälle (Anzahl v. toten Mäusern pro urspr. Anzahl in d. Gruppe)
-	11	2/8
250	8,2	1/8
25	8,6	3/8
250	2,3	1/8

Kontrolle

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Dinatriuasalz von Mycophenolaäure (i)

6-Mercaptopurin (il)

Daraus ist klar ersichtlich, dass die Verabreichung von dem Dinatrium- salz von Mycophenolsäure gleichzeitig mit 6-Mercaptopurin eine starke Wirkung auf Ehrlich-Asciteszellen ausübt. Dagegen ist es auch ersichtlich, dass die getrennte Verabreichung dieser Verbindungen nur eine geringe Wirkung auf Ehrlich-Asciteszellen ausübt.

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Claims (1)

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus a) Mycophenolsäure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon, b) 6-Mercaptopurin und c) einem inerten, nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger besteht.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz von Mycophenolsäure ein Alkalimetallsalz, erdalkalisches Metallsalz oder Ammoniumsalz verwendet wird.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 150 bis 500 mg Verbindung a) und 15 bis 100 mg Verbindung b) enthält, derart, daß das Gewichtsverhältnis von Verbindung' a) zu Verbindung b) zwischen 5 : 1 und 20 : 1 liegt.

ή. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Verbindung a) zu Verbindung b) 10 : 1 beträgt.

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5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis ¹J, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer den Komponenten a), b) und c) noch eine Substanz enthält, die bekanntlich die Umwandlung von 6-Mercaptopurin in Thioharnsäure hemmt.

6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine feste oral verabreichbare Doseneinheitsform hat.

7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es die Form einer Tablette aufweist.

8. Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche

1 bis 7 zur Behandlung eines Tumors bei Menschen und Tieren,

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