DE1928518A1 - Pharmaceutical mass - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. H. Fl N CKEPATENT LAWYERS
DR.-ING. H. Fl N CKE

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zur Patentanmeldung der
Imperial Chemical Industries Limited, London, S.Wd.,to the patent application of
Imperial Chemical Industries Limited, London, S.Wd.,

betreffend:
Pharmazeutische Masseconcerning:
Pharmaceutical mass

Die Priorität der Anmeldungen in Grossbritannien vom 4.6_O68, 17.10.68 und 24.2.69 ist in Anspruch genommen bau. 2d.^Ll.ouThe priority of registrations in Great Britain from 4.6 _O 68, 17.10.68 and 24.2.69 has been claimed. 2d. ^L l.ou

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Massen, die gegen Tumoren wirksam sind und eine immunosuppressive Aktivität haben, sowie ein Verfahren zur Erzielung eine Antitumorwirkung. Im Sinne der Erfindung soll unter einem Tumor ein maligner Tumor verstanden werden.The invention relates to new pharmaceutical compositions which are used against tumors are effective and have immunosuppressive activity, as well as a Method of achieving an anti-tumor effect. According to the invention a tumor should be understood to mean a malignant tumor.

Es ist bekannt, dass Mycophenolsäure und die Salze und Niederalkylester davon Mitose unterdrücken oder verhindern, gegen Tumoren wirksam sind und eine immunosuppressive Aktivität haben. Ferner sind pharmazeutische Massen bekannt, die Mycophenolsäure oder ein Salz oder einen Ester (Alkyl) davon enthalten, wobei das Alkylradikal des Esters höchstens 6 C-Atome enthält und der Wirkstoff in Mischung mit einem inerten nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Jedoch bestehen diese Massen lediglich aus a) Mycophenolsäure oder einem Salz davon oder einem Alkylester davon, bei dem das Alkylradikal höchstens 6 C-Atome enthält, und b) mindestens einem inerten, nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger«It is known that mycophenolic acid and its salts and lower alkyl esters of which suppress or prevent mitosis, are effective against tumors and have immunosuppressive activity. Also are pharmaceutical Masses known which contain mycophenolic acid or a salt or an ester (alkyl) thereof, the alkyl radical of the ester at most 6 carbon atoms contains and the active ingredient mixed with an inert non-toxic pharmaceutically acceptable diluent or carrier is present. However, these masses consist only of a) mycophenolic acid or a Salt thereof or an alkyl ester thereof in which the alkyl radical contains a maximum of 6 carbon atoms, and b) at least one inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable diluents or carriers "

Es wurde nun gefunden, dass Mycophenolsäure oder ein Salz davon, z.B. das Dinatriumsalz von Mycophenolsäure, die Umsetzung von Inosinaäure (im folgenden "IMP" genannt) in Guanylsaure (im folgenden "GMP" genannt) zu hemmen vermag. Die Umsetzung von IMP in GMP erfolgt in zwei Stufens zunächst durch die Oxydierung von IMP in Xanthylsäure (im folgenden "XMP" genannt) und dann durch die Aminierung von XMP zu GMP, WieIt has now been found that mycophenolic acid or a salt thereof, e.g. the disodium salt of mycophenolic acid, the conversion of inosine acid (hereinafter referred to as "IMP") in guanyl acid (hereinafter referred to as "GMP") is able to inhibit. The implementation of IMP in GMP takes place in two stages first by the oxidation of IMP in xanthylic acid (hereinafter referred to as "XMP") and then by the amination of XMP to GMP, Wie

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erwähnt, wurde es gefunden, dass Mycophenolaäure oder ein Salz davon die Umwandlung von IMP in GMP hemmt, und es wird vermutet (ohne dass auf diese Vermutung beschränkt wirs), dass dieses durch eine Inhibition der ersten Stufe erfolgt,, Werden Tumorzellen irgendwie an der Synthese von GMP verhindert, so ist eine Folge davon, dass sie an der Synthese von Desoxyribonucleinsäure (im folgenden "DNA" genannt) verhindert werden, womit Mitose unterdrückt oder verhindert wird. Somit führt die Verhinderung von Tumorzellen an der Synthese von GMP schliesslich zu einer erheblichen Reduktion oder völligen Verhinderung der Teilung (d.h. Vermehrung) dieser Zellen. Wie eingangs erwähnt, wurde es gefunden, dass Mycophenolsäure oder ein Salz davon die Bildung von QrMP aus IMP hemmt. Ob die Zellen diese Hemmung überwinden können, hängt scheinbar hauptsächlich davon ab, inwiefern sie ihren Bedarf an GMP über einen anderen Weg erhalten können, Ein wichtiger zweiter Weg besteht aus der Umsetzung von Guanin in GMP, was durch 6-Mercaptopurin unterdrückt oder verhindert werden kann. Somit schafft die Erfindung ein Verfahren sowie Massen zur Unterdrückung dieser beiden alternativen Hauptwege zu GMP, und diese Unterdrückung führt, wie erwähnt, schliesslich zu mindestens einer erheblichen Reduktion der Zellteilung bei Tumorzellen. Die beiden erfindungsgemäss angewandten Wirkstoffe, d.h» a) Mycophenolsäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, und b) 6-Mercaptopurin, sind bekannte Verbindungen. Es war jedoch bisher nicht bekannt und konnte nicht vorausgesagt werden, dass die gleichzeitige Verwendung beider Verbindungen zur Unterdrückung der beiden alternativen Hauptwege zu GMP und somit zu einer erheblichen Reduktion der Zellteilung führen würde. Wird mit anderen Worten entweder Mycophenolsäure (oder ein Salz davon) oder 6-Mercaptopurin einzeln verwendet, so können gewisse Tumorzellen die damit hervorgerufene Unterdrückung eines der Hauptwege zumentioned, it has been found that mycophenolic acid or a salt thereof inhibits the conversion of IMP to GMP, and it is suspected (without We are limited to this assumption) that this takes place through an inhibition of the first stage, tumor cells are somehow involved in the synthesis prevented by GMP, it is a consequence of it that it prevents the synthesis of deoxyribonucleic acid (hereinafter referred to as "DNA") which suppresses or prevents mitosis. Thus, the prevention of tumor cells ultimately leads to the synthesis of GMP to a considerable reduction or complete prevention of the division (i.e. multiplication) of these cells. As mentioned at the beginning, it was found that mycophenolic acid or a salt thereof inhibits the formation of QrMP from IMP. Whether the cells can overcome this inhibition apparently depends mainly depends on the extent to which they can obtain their GMP needs in another way. An important second way consists of the Implementation of guanine in GMP, which is suppressed by 6-mercaptopurine or can be prevented. Thus, the invention provides a method and measures for suppressing these two main alternative routes to GMP, and, as mentioned, this suppression ultimately leads to at least a considerable reduction in cell division in tumor cells. The two active ingredients used according to the invention, i.e. a) mycophenolic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and b) 6-mercaptopurine are known compounds. However, it was not previously known and could not cannot be predicted that the simultaneous use of both connections will suppress the two alternate main routes GMP and thus lead to a considerable reduction in cell division. In other words, it is either mycophenolic acid (or a salt of which) or 6-mercaptopurine is used individually, certain tumor cells can cause the suppression of one of the main pathways

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GMP dadurch umgehen, dass sie den anderen Weg benutzen. Werden jedoch Mycopfaenolsäure (oder ein Salz davon) und 6-Mercaptopurin in wesentlichen gleichzeitig verwendet, so sind beide Hauptwege unterdrückt. Kombinationen ans a) Mycophenolsaure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon und b) 6-Mercaptopurin haben somit Eigenschaften, die über die Summe der bekannten Eigenschaften der einzelnen Verbindungen hinausgehen.Bypass GMP by using the other way. Will however Essentially mycopfaenolic acid (or a salt thereof) and 6-mercaptopurine used at the same time, both main routes are suppressed. Combinations of a) mycophenolic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and b) 6-mercaptopurine thus have properties that are beyond the sum the known properties of the individual compounds.

Es vurde in im Reagenzglas durchgeführten Versuchen gefunden, dass die Synthese von DNA in L-ZeIlen in Gegenwart von Guanin durch Kombinationen aus dem Dinatriumsalz von Mycophenolsaure und 6-Mercaptopurin unterdrückt vird. Ferner vurde in im lebenden Körper durchgeführten Versuchen an tumorhaltigen Versuchstieren (Ehrlich-Asciteszellen in Mäusern) festgestellt, dass das Tumorvachstum durch die gleichseitige orale Verabreichung von dem Dinatriumsalz der Mycophenolsaure und von 6-Mercapt*parin erheblich gehemmt vird, vährend die Verabreichung nur •iner dieser Verbindungen dieses Wachstum kaum unterdrückt.It has been found in tests carried out in the test tube that the synthesis of DNA in L-cells in the presence of guanine by combinations of the disodium salt of mycophenolic acid and 6-mercaptopurine suppressed. Furthermore, in experiments carried out in the living body on test animals containing tumors (Ehrlich ascites cells in Maus) found that tumor growth through the equilateral oral administration of the disodium salt of mycophenolic acid and of 6-Mercapt * parin is considerably inhibited while the administration is only • In any of these compounds this growth is hardly suppressed.

Gemüse der Erfindung verdro pharmazeutische Massen geschaffen, die aus a) Mycopiienolsäure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon, b) 6-Mercaptopurin und c) einem inerten, nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger bestehen.Vegetables of the invention verdro created pharmaceutical masses that from a) mycopiienolic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) 6-mercaptopurine and c) an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Als Salz von Mycophenolsaure ist z.B. jedes Salz geeignet, das ein pharmazeutisch zulässiges Kation enthält, z.B. ein Natriumsalz oder •in erdalkalisches Metallsalz «der ein Ammoniumsalz. Im Sinne der Erfindung sind die Sals· entweder Salz e, bei denen nur das Carboxyradikal der Mycophenolsäure «in Rolle spielt, z.B. das Mononatriumsalz, •der Sals·, bei denen soveh1 das Carboxy- als auch das Hydroxyradikal •ine Bell· spielt, z.B. das Dinatriumsalz.Any salt that contains a Contains a pharmaceutically acceptable cation, e.g. a sodium salt or • in an alkaline earth metal salt «which contains an ammonium salt. In the sense of the Invention are the sals · either salts in which only the carboxy radical of mycophenolic acid «plays a role, e.g. the monosodium salt, • the Sals ·, in which soeh1 the carboxy as well as the hydroxy radical • ine Bell · plays, e.g. the disodium salt.

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Die Massen nach der Erfindung können 150 bis 500 mg der Verbindung a) und 15 bis 100 mg der Verbindung b) enthalten. Das Gewichtsverhältnis von Verbindung a) zu Verbindung b) in den Massen kann zweckmässig 5:1 bis 20 : 1, z.B. 10 · 1 betragen.The masses according to the invention can contain 150 to 500 mg of the compound a) and from 15 to 100 mg of compound b). The weight ratio from compound a) to compound b) in the masses can advantageously be 5: 1 up to 20: 1, e.g. 10 · 1.

Ausser den Komponenten a), b) und c) können die erfindungsgemässen Massen noch wahlweise eine Substanz enthalten, die bekanntlich die Umwandlung von 6-Mercaptopurin in Thioharnsäure unterdrückt, z.B. Allopurinol oder ojö-Dihydroxy^-methylthiopurin.In addition to components a), b) and c), the inventive Masses still optionally contain a substance known to suppress the conversion of 6-mercaptopurine to thiouric acid, e.g. Allopurinol or ojö-dihydroxy ^ -methylthiopurine.

Die erfindungsgemässen Massen können eine für orale Verabreichung geeignete Form haben. Die bevorzugten Massen sind feste, oral verabreich— bare Massen in Doseneinheiten, z.B. Tabletten oder Kapseln. Die Massen nach der Erfindung können in an sich bekannter Weise mit herkömmlichen Verdünnungsmitteln oder Trägern hergestellt werden,The compositions of the present invention may be those for oral administration have suitable shape. The preferred masses are solid, administered orally- physical quantities in units of doses, e.g. tablets or capsules. The masses according to the invention can in a manner known per se with conventional Diluents or carriers are produced,

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Tumors bei Menschen oder Tieren vorgeschlagen, das darin besteht, dass dem Mensch bzw. Tier eine wirksame Menge von Mycophenolsäure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon undAccording to a further feature of the invention, a method for Treatment of a tumor in humans or animals proposed, which consists in giving the human or animal an effective amount of Mycophenolic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and eine wirksame Menge von 6-Mercaptopurin verabreicht werden^ wobeian effective amount of 6-mercaptopurine can be administered ^ whereby

zusammentogether

die beiden wirksamen Mengen so gewählt werden, dass sie/eine therapeutische Wirkung auf den Tumor haben.the two effective amounts are chosen so that they / have a therapeutic effect on the tumor.

Vorzugsweise werden die beiden Verbindungen oral verabreicht, jedoch kann nan Mycophenolsäure oder das pharmazeutisch zulässige Salz davon parenteral verabreichen. Die Verbindungen können im wesentlichen gleichzeitig verabreicht werden, und zwar entweder in Form einer Kombinationsmasse der beschriebenen Art, z.B. als eine die beiden Verbindungen enthaltende Tablette oder Kapsel, oder in Form von zwei einzelnen Massen, die jeweils eine der Wirkstoffe enthalten.Preferably, the two compounds are administered orally, however can administer mycophenolic acid or its pharmaceutically acceptable salt parenterally. The compounds can be administered essentially simultaneously, either in the form of a combination composition of the type described, e.g. as a tablet or capsule containing the two compounds, or in the form of two individual compositions, each containing one of the active ingredients.

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Es ist aber auch möglich, die beiden Verbindungen in zeitlichem Abstand von z.B. 1 Stunde voneinander zu verabreichen.However, it is also possible to administer the two compounds at intervals of e.g. 1 hour from one another.

Die erfindungsgemäss angewandten Dosen und Behandlungskost hängen von den jeweiligen Gegebenheiten, z.B. dem Alter und Zustand des Patienten und der Art des zu behandelnden Tumors, ab. Natürlich bestimmt der den Patienten behandelnde Spezialist die jeweilige Kost und Dosierung. Bei der Behandlung eines Tumors in einem Menschen beträgt im allgemeinen eine zweckmässige Menge von Mycophenolsäure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon bei dem beschriebenen Verfahren jedoch 300 mg bis 2 g Verbindung (ausgedrückt als Mycophenolsäure) pro 70 kg Mensch pro Tag, und zwar oral oder parenteral verabreichte Dabei beträgt eine geeignete Dosierung von 6-Mercaptopurin 100 mg bis 200 mg pro 70 kg Mensch pro Tag, oral verabreicht.The doses and diets used in accordance with the invention depend on the respective circumstances, e.g. the age and condition of the patient and the type of tumor being treated. Of course, the specialist treating the patient determines the respective diet and dosage. at The treatment of a tumor in a human is generally a convenient amount of mycophenolic acid or a pharmaceutical however, the permissible salt thereof in the process described is 300 mg up to 2 g of compound (expressed as mycophenolic acid) per 70 kg of human per day, administered orally or parenterally. A suitable dosage of 6-mercaptopurine is 100 mg to 200 mg per 70 kg Humans per day, administered orally.

Die beiden Verbindungen a) und b) können in einem Gewichtsverhältnis von 5 bis 20 : 1, insbesondere 10 : 1 verabreicht werden, wobei eine ähnliche Dosierung bei Tieren verwendet werden kann.The two compounds a) and b) can be in a weight ratio from 5 to 20: 1, in particular 10: 1, are administered, with a similar dosage can be used in animals.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Tumors bei Menschen oder Tieren, der mangels des 6-Mercaptopurin in 6-Mercaptopurinribonucleotid umwandelnden Enzyms (d.h. Hypoxanthinguaninphosphoribosyltransferase) gegen die Wirkung von 6-Mercaptopurin beständig ist, vorgeschlagen, das darin besteht, dass dem Menschen bzw. Tier eine wirksame Menge von Mycophenolsäure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon verabreicht wird.According to a further feature of the invention, a method for Treatment of a tumor in humans or animals for lack of 6-mercaptopurine to 6-mercaptopurine ribonucleotide converting enzyme (i.e., hypoxanthinguanine phosphoribosyl transferase) against the effect resistant to 6-mercaptopurine, which consists in giving humans or animals an effective amount of mycophenolic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ein solcher Tumor kann eine natürliche Widerstandsfähigkeit gegen 6-Mercaptopurin haben, oder er kann durch eine frühere Behandlung mitSuch a tumor can have a natural resistance to 6-mercaptopurine, or it may be due to previous treatment with

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dieser Verbindung dagegen widerstandsfähig geworden sein (beide Phenomena) sind bekannt). Die Mycophenolsäure oder das pharmazeutisch zulässige Salz davon wird vorzugsweise oral verabreicht, kann jedoch parenteral verabreicht werden. Als geeignete Dosis dieser Säure bzw. des pharmazeutisch zulässigen Salzes davon kann eine Menge von 300 ng bis 2 g (ausgedrückt als Mycophenolsäure) pro 70 kg Mensch pro Tag oral oder parenteral verabreichte erwähnt werden. Die Verbindung kann in etwa 1 bis 3 Dosen pro Tag verabreicht werden. Die genaue Dosierung sowie Frequenz und Art der Verabreichung ist natürlich bei jeden Patienten unterschiedlich und hängt von dem Alter und Zustand des Patienten und der Art des zu behandelnden Tumors ab₀ Die Mycophenolsäure bzw. das pharmazeutisch zulässige Salz davon kann in jeder zweckmässigen bekannten pharmazeutischen Form verabreicht werden.this connection, however, has become resistant (both phenomena are known). The mycophenolic acid or the pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably administered orally, but can be administered parenterally. An amount of 300 ng to 2 g (expressed as mycophenolic acid) per 70 kg human per day administered orally or parenterally can be mentioned as a suitable dose of this acid or the pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound can be administered in about 1 to 3 doses per day. The exact dosage as well as the frequency and type of administration is of course different for each patient and depends on the age and condition of the patient and the type of tumor to be treated ₀ The mycophenolic acid or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in any suitable known pharmaceutical form will.

Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert:The invention is described in more detail below with the aid of exemplary embodiments explained:

Beispiel 1example 1

Es wurden 220 g des Dinatriumsalzee von Mycophenolsäure und 30 g 6-Mercaptopurin mit 30 g Calciumphosphat und 30 g Maisstärke vermengt. Die Mischung wurde durch Zugabe einer ausreichenden Menge von 16^-iger wässeriger Maisstärke-Paste granuliert. Die Körnchen wurden bei 40 C getrocknet, durch ein i6er Maschengitter geleitet und mit 12 g Magnesiumstearat gemischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit jeweils 220 mg Dinatriumsalz von Mycophenolsäure und 30 mg 6-Mercaptopurin gepresst.220 g of the disodium salt of mycophenolic acid and 30 g of 6-mercaptopurine were mixed with 30 g of calcium phosphate and 30 g of corn starch. the Mixture was made by adding a sufficient amount of 16 ^ -iger aqueous corn starch paste granulated. The granules were dried at 40 ° C., passed through a 16 mesh screen and mixed with 12 g of magnesium stearate. The obtained mixture became tablets with each 220 mg disodium salt of mycophenolic acid and 30 mg 6-mercaptopurine pressed.

Beispiel 2Example 2 Die getrennten sowie gleichzeitigen Wirkungen von Mycophenolsäure undThe separate as well as simultaneous effects of mycophenolic acid and

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6-Mercaptopurin auf Ehrlich-Aaciteszellen bei Mausern vurden wie folgt miteinander verglichen. Die bei diesem Versuch verwandten Mäuser waren ausschliesalich weiblich und hatten ein durchschnittliches Gewicht von 20 bis 26 g. Die Mauser waren in 4 Gruppen von jeweils 8 Mäusern geteilt. Die Versuchsverbindungen wurden täglich 7 Tage hintereinander oral verabreicht. Das Ergebnis ist der Tabelle zu entnehmen:6-mercaptopurine on Ehrlich aacites cells in moulting were compared as follows. The mice used in this experiment were all female and had an average weight of 20 to 26 g. The moulting was divided into 4 groups of 8 mice each. The test compounds were administered orally daily for 7 consecutive days. The result can be seen in the table:

Gruppe VerabreichteGroup administered

Verbindung(en)Links)

Dosis
(mg/kg/Tag) dose
(mg / kg / day) Durchschnittaverage
liches Volumbig volume
ascitischerascitic
Flüssigkeitliquid
(.1)(.1) Todesfälle
(Anzahl v.
toten Mäusern
pro urspr.
Anzahl in d.
Gruppe)Deaths
(Number of
dead mice
per original
Number in d.
Group) -- 1111th 2/82/8 250250 8,28.2 1/81/8 2525th 8,68.6 3/83/8 250250 2,32.3 1/81/8

Kontrollecontrol

2 3 2 3

Dinatriuasalz von Mycophenolaäure (i)Dinatriua salt of mycophenolaic acid (i)

6-Mercaptopurin (il)6-mercaptopurine (il)

Daraus ist klar ersichtlich, dass die Verabreichung von dem Dinatrium- salz von Mycophenolsäure gleichzeitig mit 6-Mercaptopurin eine starke Wirkung auf Ehrlich-Asciteszellen ausübt. Dagegen ist es auch ersichtlich, dass die getrennte Verabreichung dieser Verbindungen nur eine geringe Wirkung auf Ehrlich-Asciteszellen ausübt.It is clear from this that the administration of the disodium salt of mycophenolic acid at the same time as 6-mercaptopurine has a strong effect on Ehrlich's ascites cells. In contrast, it can also be seen that the separate administration of these compounds has little effect on Ehrlich's ascites cells.

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Claims (1)

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. PatentansprücheIMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. Claims 1. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus a) Mycophenolsäure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon, b) 6-Mercaptopurin und c) einem inerten, nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger besteht.1. Pharmaceutical agent, characterized in that it consists of a) mycophenolic acid or a pharmaceutically acceptable one Salt thereof, b) 6-mercaptopurine and c) an inert one, not toxic, pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz von Mycophenolsäure ein Alkalimetallsalz, erdalkalisches Metallsalz oder Ammoniumsalz verwendet wird.2. Composition according to claim 1, characterized in that the salt of mycophenolic acid is an alkali metal salt, alkaline earth Metal salt or ammonium salt is used. 3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 150 bis 500 mg Verbindung a) und 15 bis 100 mg Verbindung b) enthält, derart, daß das Gewichtsverhältnis von Verbindung' a) zu Verbindung b) zwischen 5 : 1 und 20 : 1 liegt.3. Composition according to claim 1 or 2, characterized in that it contains 150 to 500 mg of compound a) and 15 to 100 mg of compound b) contains, such that the weight ratio of compound 'a) to compound b) is between 5: 1 and 20: 1 lies. ή. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Verbindung a) zu Verbindung b) 10 : 1 beträgt.ή. Means according to claim 3, characterized in that the weight ratio of compound a) to compound b) is 10: 1. 009838/2072009838/2072 19286181928618 5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis ¹J, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer den Komponenten a), b) und c) noch eine Substanz enthält, die bekanntlich die Umwandlung von 6-Mercaptopurin in Thioharnsäure hemmt.5. Agent according to one of claims 1 to ¹ J, characterized in that it contains, in addition to components a), b) and c), a substance which is known to inhibit the conversion of 6-mercaptopurine into thiouric acid. 6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine feste oral verabreichbare Doseneinheitsform hat.6. Composition according to one of claims 1 to 5, characterized in that it is a solid orally administrable Has unit dose shape. 7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es die Form einer Tablette aufweist.7. Agent according to one of claims 1 to 6, characterized in that it has the shape of a tablet. 8. Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche8. Use of an agent according to one of the claims 1 bis 7 zur Behandlung eines Tumors bei Menschen und Tieren,1 to 7 for the treatment of a tumor in humans and animals, PATENTANWÄLTEPATENT LAWYERS M-INe-H₁FINCKtDIPL-ING-H-BOHH DlPL-INQ. S. STAEGEKM-INe-H ₁ FINCKtDIPL-ING-H-BOHH DlPL-INQ. S. STAEGEK 009838/2072009838/2072