DE3153623C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein synergistisch wirksames Antiprotozoenmittel, insbesondere zur Bekämpfung von Protozoen-Infektionen bei Tieren, auf der Grundlage bekannter Antiprotozoenmittel, welche als Zusatzwirkstoff 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure der Formel (I)

enthalten.

Die Herstellung der Verbindung der Formel (I) und verwandter Amine ist in der DE-OS 31 23 295.7 beschrieben. Sie haben sich als wirksames Antiprotozoenmittel sowohl zur Therapie als auch zur Prophylaxe bei Tieren erwiesen.

Dabei werden die obengenannten Diamine, die zur Klasse der irreversiblen Inhibitoren von Ornithincarboxylase gehören, z. B. in Form ihrer nicht toxischen Säureadditionssalze, wie in der DE-OS 31 23 295.7 beschrieben, in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder als medizinisches Tierfutter zur Hemmung des Wachstums von Protozoen in Säugern, Fischen und insbesondere Geflügel eingesetzt. Der Ausdruck "Protozoen" umfaßt dabei die Glieder der Subphyla Sarcomastigophara und Sprozoa des Phylums Protozoen, jedoch nicht Leishmania, Trypanosoma cruzi und Trypanosoma lewisi.

Als besonders geeignet erwies sich gemäß der DE-OS 31 23 295.7 die Verbindung der Formel (I) bei der Bekämpfung des Erregers der Tsetse-Fliegen-Krankheit oder von Nagana, Eimeria tenella sowie zur Inhibierung des Wachstums von Darmcoccidiose bei kommerziellem Geflügel.

Die Verbindung der Formel (I) kann dabei in einer Dosis von 5 mg/kg bis 7 g/kg verabreicht werden. Aufgrund ihrer ausgesprochen geringen Toxizität kann sie auch über das Trinkwasser angewendet werden.

Verwandte α-Halomethylsubstituierte Amine sind in der US-PS 41 34 918 beschrieben. Diese werden als Inhibitoren der Ornithindecarboxylase bei verschiedenen Mikroorganismen und abnormen Zellwachstumsvorgängen verwendet. Es wird hier jedoch nicht vorgeschlagen, die genannten Amine zur Bekämpfung von Protozoen-Infektionen einzusetzen.

Überraschend wurde nun gefunden, daß die Wirkung von bekannten Mitteln, die gegenwärtig für die Chemotherapie und Chemoprophylaxe von durch parasitäre Protozoen verursachten Krankheiten eingesetzt werden, durch Kombination mit der Verbindung der Formel (I) erhöht oder sogar potenziert wird, d. h. ein synergistischer Effekt erzielt wird, der zur Folge hat, daß die Menge an verabreichtem Wirkstoff herabgesetzt werden kann.

Besonders bevorzugt und synergistisch wirkend ist dabei die Kombination von 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure gemäß Formel (I) mit den Antiprotozoenmitteln Antricid, Chinapyramin, Pentamidin bzw. Diisäthionat und Amincarbalid.

Dabei kann die Konzentration der 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure um etwa das 4fache verringert werden, wenn sie in Kombination mit subcurativen Dosen (weniger als 1,0 mg/kg) dieser Arzneimittel verwendet wird.

Von besonderem Interesse bei der Behandlung von Trypanosomiasis im allgemeinen und insbesondere bei der Behandlung von Nagana bei Rindvieh, ist die Verwendung des Enzyminhibitors 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure in Kombination mit dem Antitumor-Antibiotikum Bleomycin. Dieser besondere Enzyminhibitor scheint mit Bleomycin synergistisch zu wirken. So werden Mäuse, die mit Trypanosoma brucei infiziert worden sind, nach drei Tagen bei täglicher i.p.-Verabreichung von Bleomycin in einer Dosis von 7 mg/kg geheilt. Auf ähnliche Weise werden Trypanosom-Infektionen bei Mäusen durch die Verabreichung von einer 1%igen Lösung 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure im Trinkwasser 3 Tage lang geheilt.

Die Ergebnisse mehrerer Kombinationsversuche zeigen an, daß Heilungen konsequenterweise mit 0,5 mg/kg Bleomycin in Kombination mit 0,5% 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure bei Verabreichung über das Trinkwasser erzielt werden. Wahlweise lassen sich Heilungen mit Konzentrationen von 0,25 mg/kg Bleomycin in Kombination mit nur 0,25% 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure im Trinkwasser erzielen. Eine Kombination von 0,1 mg/kg Bleomycin und 0,1% 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure hat keine Wirkung. Die heilenden Dosierungskombinationen spiegeln eine Reduktion der Bleomycin-Dosierung um 1/2 bis 1/28 der heilenden Dosis des alleine verwendeten Arzneimittels wieder, wenn es in Kombination mit einer subcurativen Dosis von 1/2 bis 1/4 der heilenden Dosis von 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure verwendet wird.

Ausführungsbeispiel

Granulate, die zur Zugabe zum Trinkwasser von Geflügel geeignet sind, wurden wie folgt hergestellt:

Gramm
2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure
33,0
Maisstärke	18,5
Lactose	48,2
Zinkstearat	0,3
	100,0

Die 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure wurde mit etwa 6 bis 9 g Lactose vermischt und durch eine Strahlmühle oder Micronizer-Mühle geführt, um eine Teilchengröße von 1 bis 25 µm zu erzielen. 35 ml Wasser wurden zu etwa 2,5 g Maisstärke zugesetzt und vermischt, um eine 5%ige Stärkepaste zu erzielen. Das mikronisierte 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure-Lactosepulver, die restliche Lactose und die restliche Maisstärke wurden gut vermischt. Die Stärkepaste wurde zugesetzt und vermischt und das dabei entstehende Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,41 mm gegeben. Die dabei entstehenden Granulate wurde bei 38°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 3% getrocknet, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,41 mm gegeben und durch Vermischen mit 0,3 g Zinkstearat gleitend gemacht.

Claims (3)

1. Synergistisch wirksames Antiprotozoenmittel, insbesondere zur Bekämpfung von Protozoen bei Tieren, auf der Grundlage bekannter Antiprotozoenmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Zusatzwirkstoff 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Antiprotozoenmittel Antricid, Chinapyramin, Pentamidin, Amicarbalid oder Bleomycin enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Bleomycin zusammen mit 2-Difluormethyl-2,5-diaminopentansäure enthält.