DE1923620C3

DE1923620C3 - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cyclohexene bzw. von deren Salzen

Info

Publication number: DE1923620C3
Application number: DE19691923620
Authority: DE
Inventors: Satzinger Dr Gerhard; Novack R Michael; Herrmann Dr Wolfgang
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1968-05-08
Filing date: 1969-05-08
Publication date: 1971-06-24
Also published as: ES387849A1; DE1923620B2; DE1923620A1; ES415978A1

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur mit einer Verbindung der uligemeinen Formel Herstellung basisch substituierter Cyclohexene der
allgemeinen Formci Ri Rj

N

CH

j COORj

cn

cti

worin R₁ und R₂ einen niederen Alkylrest, wie Methyl. Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butvi oder Isobutyl, be- is deuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, ^aii das sie gebunden sind, einen heterocyclischen ^Ring. wie einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinring, bilden ujid R₃ einen niederen Alkylrest, wie Methy!, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyi «» oder Isobutyl, bedeutet, bzw. von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 0,5 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel CH₂

umsetzt, bei der R₁, R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung besitzen.

Diese Umsetzung liefe! t ein Produkt, das aus einer Mischung von zwei Isomeren besteht, 3-cis-Dialkylamino - 4 - phenyl - 4 - eis - carbalkoxy - I' - cyclohexen und .i-trans-Dialkyiamino^-phenyM-trans-carbalkoxy-I'-cyclohexen.

Das cis-lsomcre dieser Verbindung kann durch folgende aligemeine Formci dargestellt werden:

R₁

H-N

Il

in der R, und R₂ die vorstehende Bedeutung besitzen, mit i MoI C'rotonaldehyd bei Temperaturen von etwa 3 bis 5 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und einer kalalytisclien Menge eines Chiuons als Aktivator, umset/1, dem Reaklionsgeniisch anschließend 0,45 Mol einer Verbindung des allgemeine» Formel

und da*
Formel:

COOR., Irans-Isomcre durcli folgende allgemeine

Π Ν

COOR₁

CH,

Ii '

C COOK,

III

in der H₁ einen niederen Alkylrest bedeutet, /usel/t, das eili-iltene finnisch mit einer wäßrigen lösung eine-, Alkülibjsulfits wascht und das eiliallette Isogegebenenfalls nadi Trennung, der über die /iiikcbioridkoniplcxvcrbiniliiiiu j-a'WüüsUilenfalK in m sich bekannter Weise πι S.il/i.· mit ,uiorganisdieii Säulen, ausgenommen S,il/-.,iim »del orgi!«iM,JHii Siiuren iilteifülnl.

I ■, .ind bereits Veii.iliren zur Herstellung von li.i-.Si.il .nhsiiiiücrleii ('VLl hl

ii

u. ah Weiden neue b.isi ,Ui -»iihslilinerle (yclii lh tk'i all{.'L'ineineii I miiiel I eili.iflni wenn ni.iii V .IJd ll I l

der .illf-'i'iiieiiK'n I minel

Diese Verbindungen /eigen bei Säugetieren gute iinalgclische higcnschuflen. Wegen ihrer relativ geringen Toxi/iläl und dem Fehlen von Nebenwirkungen stellen sie wertvolle Heilmittel dar. Beispielsweise /eigen sie im Mngeii-Daini-Trakl keine lähmenden

ν» Wirkungen und beeinträchtigen das Atnuingssyslein nicht. Diese Wiikungen werden im allgemeinen beobachtet, wenn man narkotisch wirkende Analgelika, wie I -Methyl-4-phenyl-piperidin-4-earbonsäureälhylehier-hydrochlorid, verabreicht.

¹SS Dm diese Verbindungen als Analgetika /.u verwenden, werden -.ic mit pharnia/etilisciieii Trägern, wie 1 aklose. Wasser oder Alkohol, vereinigt und als fableiten, lnjeklioiislösiingen oiler I-.lixiere verabfolgt Diese Verbiiitliingen können an Siiugelieie. wie

(··■ ,in Kalten. K.iiiiiulien. Kai /en oder Hunde. on;l in einer Dom·» von eiw.i I S ηιμ kg hi> /u elwa SO mg/kg. Mii/111'.wei-.i· ilw.i '.*> nie kg KorneigewiLlil, ν·.τ-.ibiri.lii uiiilin ileispieisweisi; /ομΙ eine Dusis vom i'hv ι Dim kf bi·» -K) mg kg sUnke .ιιυΙμι-ΐΐΗΐκ' ΆιιΙιΐιημ I ).ι. li.iiivlioiueit' /cigl die stiiiksie an.il^e H th·· Wnkim.i

I hu Ιΐιΐιιιιιιιμ iliι ii< uiul Ir₁ItIi Isoiiieien ,in· il.i I .ιιίικΊΐΊΐιιΐΜίΙιιιιιμ kann iiber die IIhIhhIiIhihIi

oder das 1,5-Hydrat des cis-Isomeren erreicht werden. Pa dieses in der Lösungsmittelmischung aus Äthylacetat und Meihylüthylketon geringer löslich ist als das irans-Isomcro, fiilit das eis Isomere aus der Lösung in Form seines 1,5-Hydrat« aus. Das trans-Isomcrc bleibt in Lösung und kann durch Entfernen des Lösungsmitlcls aus der Lösung gewonnen werden.

Es wurde auch schon vorgeschlagen, das Isomerengemisch der basisch substituierten Cyclohexene in einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff* säure, zu lösen (pH-Wert etwa 2,5 bis 3,5) und zu dieser sauren Lösung eine wäßrige Lösung, die etwa 15 bis 40%, vorzugsweise etwa 20% Zinkchiorid enthält, langsam zuzufügen, bis sich Kristalle eines Zinkchloridkomplexsalzes abzuscheiden beginnen. Das cis-lsomerc reagiert spezifisch mit dem Zinkchlorid unter Bildung eines Komplexsalzes, das sich aus der Lösung, die das Isomerengemisch enthält, ausscheidet. Das trans-Lsomcre reagiert nicht mit dem Zinkchlorid und bleibt daher in der sauren Lösung gelöst. Man kann daher das unlösliche Komplcxsalz aus Zinkchlorid und dem cis-!someren durch Filtration von dem trans-lsomeren trennen.

Um das reine trans-Isomcrc aus der sauren Lösung zu isolieren, fügt man zu der Lösung, die diese Isomere enthält, ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, und macht die Lösung alkalisch, vorzugsweise mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak. Man erhält das reine trans-Isomere aus der alkalischen Mischung, indem man den organischen jo Rückstand in einer Mischung von Allylacetat und Diiiiethylketon löst und mit einer konzentrierten Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff einen pH-Wert von etwa .1.5 bis etwa 4 einstellt. Dabei scheidet sich das Hydrochlorid des reinen trans- .»5 Isomeren aus der sauren Lösung ab. Es wird abliltriert und umkristallisierl.

Die vorliegende Erfindung befaßt sich min mit einem /weiten neuen Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cyclohexene der allgemeinen Formcll.

Hei dem bereits vorgeschlagenen Verfahren zur Herstellung der neuen basisch substituierten Cyclohexene wird I-Dimethylaininohutadien-(U) als Ausgangsinaterial verwendet. Diese Verbindung ist nicht handelsüblich und kann nur unter hohen Kosten und mit großer Mühe hergestellt werden. Außerdem besitzt dieses Verfahren den Nachteil, daß bei der Verwendung von Aminobutadien als Ausgangsiualcrial wahrend der Reaktion ein beträchtlicher Anteil 5» einer Propionalverunreinigung gebildet wird, die aus den isolierten eis- und trans-lsomeren nur schwer entfernt werden kann Dadurch wird die Ausbeute au dem wirksamen trans-lsomeren erniedrigt.

Das erfindungsgemäUe Verfahren verwendet dein- 5i gegenüber leicht zugängliche Ausgangsstoffe, und die "gebildete Menge an I'ropionulverunreinigung ist wesentlich geringer als bei dem bereits um geschlagenen Veifahlen Weiterhin ist bei dem eiliiidiingsgeiii.ißeii Veilaliieii die Ausbeule au dem hoi.hwiik-..iitu'U '"' Irans hoiiieien besser.

Die Reaklionsieiliiehmer können [!C(!cl>cni'iil.ills in einem ineilen lösungsmittel, wie Benzol luhiol oder '\lliL-t. gelöst sein, und die erste I Ίιιμ,-Ι/ιιιιι! kann durch /iigalie eines ( hiiioiis. ivic l'luii.iiillm 11 '" ihiiioii imu ( hiysenchiiiuii. kat.iiy-.ici! weiden ί >w eiste Kondensation wird bei Tempel<iItuen von t In. ί ι' ιΙύΐι.ΙψιΙπΙιι! und nach der /uu.il'i' ,k-, letzten Rcaklionsteilnehmers wird die Mischung auf etwa 50 bis etwa 150" C, vorzugsweise auf etwu 90" C erhitzt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden gehalten. Ein wasserentziehendes Mittel, wie Kaliumcarbonat, wird der Reaktionslösung in Mengen, die der molaren Konzentration, der Aminvcrbimjung gleich sind, zugesetzt, Das Entwässerungsmittel entfernt das während der Umsetzung der Verbindung gebildete Wasser und vermindert gleichzeitig die Bildung der Propionatverunrcinigung.

Bei der Reaktion wird ein Produkt gebildet, das

aus einer Mischung der zwei isomeren Verbindungen 3 ■ eis - Dialkylumino - 4 - phenyl - 4 - eis - carballkoxy-

l'-cyclohexen und 3-trans-Dialkylamino-4-phcnyl-

4-trans-carbalkoxy- l'-cyclohexen besteht.

Das erfindungsgemäß erhaltene Isomerengemisch kann dann gegebenenfalls nach Trennung der Stereoisomeren über die Zinkchloridkoinplexe in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden. Die isomerentrennung wird in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bilden nach bekannten Methoden leicht andere Sülze, ζ. B. bei der Umsetzung von stöchiomctnschcn Mengen der Base und der gewünschten Säure in einem üblicher· inerten Lösungsmittel. Beispiele von Säuren, die zur Bildung der Säureadditionssalzc der crfindungsgemäßen Basen geeignet sind, sind anorganische Säuren, ausgenommen Salzsäure, beispielsweise Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und organische Säuren, beispielsweise Benzoesäure, Essigsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Zitronensäure. Die bevorzugten Salze sind solche, die pharmazeutisch brauchbar sind, d. h„ es sind Säureadditionssalze, die nicht toxischer sind als die Basen, ai's denen sie hergestellt werden und die tue nötigen physikalischen Eigenschaften besitzen, die sie für die Verarbeitung zu pharmazeutischen Präparaten geeignet machen.

Beispiel

a) Umsetzung von Crotonaldehyd. Dimcthylamiu und Airopasäureäthylester

In einen 22-l-Dreihalskolben. ausgerüstet mit einem Rührer und einem Thermometer, gibt man I¹Xi) g (42,1 MdI) wasserfreien Crotonaidchyd. 2-120 ml wasserfreies Benzol, 10.6 μ Phenanthrenchinon und 2020 g (21.15MoI) wasserfreies Kaliumcarbonat. In diese Mischung weiden bei 5 C 055 g (21,2MoI) wasserfreies Diniethylainin innerhalb von 2\, Stunden kondensiert. Nach Beendigung der Reaktion wird da. Ucmisch 15 Minuten »erühit und die Apparatur im Stickstoff gespült Danach werden auf einmal U)W) μ(1Κ,')5 Mol)Aliopusaureäth>lesier(^l>|.2% Reinheil durch C/.ischromalogr.iphie) zugegeben und .iiif 75 C Ii Minuten erhitzt Man entfernt die außeie Heizung und läßt die Reaklionstemperalui aiii ¹JO '■' .iiisieigen und koiiliollieil sie durch Kühlung N.uli dem die Re.iklion nullt mehr exotherm veil.mit. und die rempei.itiii !Stunden bei ¹Ht bis <)> ( gehalten

Die Rc.iklionMiiisihuiii· wird in 21 I Was,ei 111 einem it) I Dieili.ilskollien. der mit linen» Rühiir .iiisjxsi.iiiel ist gegeben und mit Hl.5 I llenzol eiti ι Inert. Dk Ikn/nl .lIikIiI wild .ilipclii-nut und dl: wanr^e Schithi vwinwifci! Die !k'H/siiv.hith! winl mit ! !eilen I 11 t hlorwa^erslolfviurc (2.¹ bzw 11) ι·\ΐι,linen D<e ΗιίιλιΙ-.ιΙικΙιΙ wild vctwoifcn Die

Süurccxiraklc werden vereinigt und mit 4,5 I Benzol gewuschen, Die Benzolschicni wird abgetrennt und verworfen.

Die wäßrige Schicht wird mit 1,4 ! 50%igcm wäßrigem Natritimhydroxyd basisch gemacht und mit 2 Teilen Pelrolüther (11,5 bzw, 6 I) extrahiert. Die wiißrigc Schicht wird verworfen, die Pciroläthcrcxtraktc werden vereinigt und mit 31 I S0%igcm wäßrigem Natriumbisulfit l'/₄ Stunden heftig gerührt.

Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 4,7 I Petroläthcr extrahiert. Die wäßrige Schicht wird verworfen. Die Pctroläthcrextraktc werden vereinigt und zweimal mit je 51 Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wird verworfen. Die Pctroläthcrschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, nitriert und im Vakuum (Dampfbad, i 5 mm Hg) zur vollständigen Entfernung des Pctrolälhcrs eingeengt. Man erhält 4135 g Rückstand (80% der Theorie). Gasflüssigkeitschromatographic zeigt an, daß das Gemisch aus 60% cis-lsomercm, 40% trans-Isomcrem und weniger als 0,1% Äthyl-2-phcnyl-3-dimethylaminopropionat besteht.

Auf ähnliche Weise können heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, an Stelle des Dimethylamins verwendet werden, wobei die entsprechenden heterocyclischen Cyclohexenverbindungen gebildet werden.

b) Isomerentrennung

in einen mit einem Rührer und Thermometer "ausgerüsteten 50-1-DreihaIskolbcn gibt man 17,71 1 n-Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt das Gemisch auf 65 C, gibt auf einmal 4,13 kg 3-Dimethylamino-4 - phenyl - 4 - carbäthoxy - I¹ - cyclohexen (60% cis- und 40% trans-Isomeres) hinzu. Die erhaltene Lösung 3s wird bei 70° C Γ/₂ Stunden erhitzt. Man kühlt sie ' auf 35 C ab und extrahiert sie mit 3,151 Pctroläther. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und der Petrolätherextrakt verworfen. Die wäßrige Schicht wird mit 108 g Aktivkohle behandelt und einige Minuten gerührt. Dann wird die Kohle durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird auf 241 verdünnt und in einen 50-1-Drcihalskolben gelullt, der mit einem Rührer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist.

Bei 25 bis 30 C werden auf einmal 5,25 I Zink-Chloridlösung, die aus 2,06 kg Zinkchlorid. 10.41 Wasser und 108 ecm konzentrierter Chlorwasscrstoffsäure hergestellt worden ist, zugegeben. Man impft mit der Zinkchloridkomplexverbindung des cis-lsomercn an und fügt den Rest der Zinkchloridlösung innerhalb von 2 Stunden zu. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 25 C gerührt und bei O bis 5 C über Nacht (i 5 Stunden) gehalten.

Die Zinkchloridkomplexverbindung wird durch Filtration abgetrennt und nicht gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wiegt 3,65 kg und nach dem Trocknen bei 60 bis 65" C 3,4 kg.

In einen 50-1-Dreihalskoiben, ausgerüstet mit einem Rührer, gibt man 4,321 Ammoniumhydroxyd, 1,77 I Wasser und 75 ecm 50%igcs wäßriges Natriumhydroxyd. Dazu gibt man das Filtrat aus der Trennung der Zinkchloridkomplexverbindung und rührt die Mischung bei 25 C V₂ Stunde. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 2 bis 3 I Pcirofüihcr cxtia- r»s hicrt. Die wäßrige Schicht wird verworfen, die vereinigten Petroläthercxiraklc werden :-weimal mit je 4,5 und 2,3 I Wasser gewaschen. Dci Pctroläther wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, IHtricrl und hqi 40 bis 50C/15 mm Hg eingedampft, wobei man 1.63 kg Rückstand erhiilt. Die Gasilüssigkciischromalographie zeigt einen Gehalt von 80% trans-Isomcicn. 20% cis-lsomercn und 0,25% Athyl-2-phcrtyl-3-dimcthylaminopropionat an,

c) Salzbildung

273 g (1 Mol) 3-Dimethylamino-4-phcnyl-4-carbiilhoxy-I¹-cyclohexen (mindestens 80% Irans) werden in 1 I Äthylacetat gelöst und unter Rühren und Kühlung langsam mit einer Lösung von 102 g (1 Mol) 96%igcr Schwefelsäure in 21 Äthylacetat versetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird der kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Athylacclal nachgewaschen und bis zur Gcwicbtskonstanz getrocknet. Ausbeute 342 g: Schmelzpunkt 118 bis 119 C: Wassergehalt nach K. F i s c h e r 0,2%.

Claims

Palentansprüche:

I. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cyclohexene der allgemeinen Forn.cl

COOR₃

worin R₁ und R₂ einen niederen Alkylrcst bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und R₃ einen niederen Alkylresl bedeutet, bzw. von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 0.5 Mol einer Verbindung der aligemeinen Formel

H-N

in der R, und R₂ die vorstehende Bedeutung besitzen, mit 1 Mol Crotonaldchyd bei Temperaturen von etwa 3 bis etwa 5 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und einer katalytischer! Menge eines Chincns als Aktivator, umsetzt, dem Reaktionsgemisch 0.45 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

C -COOR,

in der R₃ einen niederen Aikylrcsl bedeutet, /w™.''/'. this c; i;;:!'.e:ie ί ;c:t!!kc!j auf eine TcKipirnilur von elwa 50 bis etwa 150 C crhit/t. mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalibisiilfils wäscht und

das erhaltene isomerengemisch, gegebenenfalls 2, Verfahren gemäß Anspruch I, dadurch ge-

nach Trennung der Stereoisomeren übet' die Zink- kennzeichnet, daß a*s Chinon Phananthrenchinon

chloridkomplexverbindung» gewünschtenfalls in verwendet wird/

an sich bekannter Weise in Salze mit anorga- 3, Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch genischen Säuren, ausgenommen Salzsaure, oder S kennzeichnet, daß die letzte Stufe der Cycliorganischen Säuren überführt. sierung bei 90 bis 95'^JC ausgeführt wird.