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Verfahren zur Herstellung neuer Aminothiazolsteroide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen3-OR-2'-Aminothiazol- [5', 4'-16, 17]- -östra-l, 3, 5 (10), 16-tetraenen der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 - 8 C-Atomen bedeutet.
Man kennt bereits durch die Arbeiten von K. TAKEDA und T. KEMONO, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo)
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Die Autoren haben jedoch für diese Verbindungen keine physiologische Wirksamkeit angegeben.
Nun wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine bedeutende physiologische Wirksamkeit aufweisen. Insbesondere üben sie auf die Hypophyse eine stark hemmende Wirkung aus und können so für die Behandlung einer Überfunktion der Hypophyse an Faktor FSH (gonadotropes, follikelstimulierendes Hormon), die eine Folge einer Kastration oder der Menopause ist, oder allgemein in allen Fällen, in denen eine Hemmung der gonadotropen Hypophysenfunktion wünschenswert ist, verwendet werden.
Die besondere Bedeutung der neuen Aminothiazolsteroide der allgemeinen Formel I gegenüber den bekannten Verbindungen, die eine Anti-FSH-wirkung entfalten, liegt einerseits in der Tatsache, dass ihre östrogene Wirksamkeit wenig ausgeprägt ist und anderseits darin, dass sie vielmehr noch gegen Störungen während der Menopause verabreicht werden können.
Während der Grossteil der die Hypophyse hemmenden Mittel gewöhnlich gleichzeitig Östrogene sind, wie beispielsweise die Stilbenderivate, oder
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progestomimetisch wirken, wie das Noräthynodrel, und ihre Anwendbarkeit durch das Auftreten uner- wünschter sekundärer Wirkungen, wie von Hämorrhagien oder Übelkeit beschränkt ist, können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen in einem grossen Dosierungsbereich verwendet werden, ohne dass das Auftreten der für die vorher genannten Verbindungen angegebenen i Nachteile befürchtet werden muss.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Aminothiazolsteriode der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem niederen Alkanol ein 3-OR-16a--oder-16ss-X-17-oxo-östra-
1,3, 5(10)-trien der allgemeinen Formel
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wobei R die obige Bedeutung besitzt und X Brom, Jod oder Chlor bedeutet, mit Thioharnstoff umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorteilhafterweise wie folgt ausgeführt : a) als Alkylgruppe wird die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder n-Butylgruppe verwendet ; b) als Aralkylgruppe wird die Benzylgruppe verwendet ; c) als niederes Alkanol wird Methylalkohol, Äthylalkohol und tert.-Butylalkohol verwendet.
Es ist zu bemerken, dass dann, wenn die Kondensation in einem niederen primären Alkanol von ge- ringer sterischer Sperrigkeit durchgeführt wird, wie beispielsweise in Methyl- oder Äthylalkohol, sich eine in Stellung 4'des heterocyclischen Ringes (d. h. in Stellung 17 des Steroidmoleküls) alkoxylierte
Zwischenverbindung bildet, die abgetrennt werden kann und ein 3-0R-2'-AminO-4t-alkoxy-4', 5'-di- hydrothiazolöstra-1, 3, 5 (10)-trien der allgemeinen Formel
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ist.
Es genügt, dieseZwischenverbindung einer alkalischen Behandlung unter Verseifungsbedingungen zu unterziehen, beispielsweise unter Verwendung von Natronlauge in Methylalkohol oder aucheinerWär- mebehandlung unter Vakuum.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
Beispiel l : Herstellung des 3-Methoxy-2'-aminothiazol- [51, 4'-16, 17]-östra-1, 3,5 (10), 16tetraens.
Man löst 100 mg 3-Methoxy-16a-brom-17-oxoöstra-1, 3, 5 (10)-trien, hergestellt nach dem durch W. S. JOHNSONundCOLL. J. A. C. S. 79,2005 [1957], beschriebenen Verfahren, in 6 ml wasserfreiem tert.-Butylalkohol, setzt 45 mg Thioharnstoff zu und erwärmt die erhaltene Lösung 18 h lang zum Rückfluss.
Man engt hernach auf das halbe Volumen ein, neutralisiert durch Zugabe von einigen ml einer wässerigen, gesättigten Natriumbikarbonatlösung und setzt Wasser zu.
Man kühlt, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und löst den Rückstand in wasserfreiem, warmem Tetrahydrofuran.
Man fügt tropfenweise Wasser zu, wobei man die Kristallisation anregt und erhält 57, 5 mg 3-Meth- oxy - 2'-aminothiazol-[5', 4'-16, 17]-östra-1, 3,5 (10), 16-tetraen, F = 289 C.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
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B e i s p i e l 2: Herstellung des 3-Methoxy-2'-aminothiazol-[5',4'-16,17]-östra-1, 3,5 (10), 16-te- traens.
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ein, setzt dann 625 mg Thioharnstoff zu erwärmt unter ständigem Rühren 24 h lang zum Rückfluss.
Hierauf giesst man in eine wässerige Natriumbikarbonatlösung und extrahiert mit Äthylacetat.
Man wäscht die Extrakte mit Salzwasser, trocknet und verdampft zur Trockne.
Man löst den Rückstand in Äther, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und versetzt das Filtrat mit 2 ml einer 4n-Lösung von wasserfreiem, gasförmigem Chlorwasserstoff in Äther, saugt ab und wäscht mit Äther.
Man löst den erhaltenen Niederschlag in 25 ml 25%igem, wässerigem Äthylalkohol, führt dann tropfenweise 4 ml einer 1n-Natronlauge ein, regt die Kristallisation an und rührt bei Raumtemperatur 2 h lang.
Man saugt ab, wäscht mit 60%igem, wässerigem Äthylalkohol, trocknet und erhält 1, 29 g 3-Methoxy-2'-amino-4'-äthoxy-4',5'-dihydrothiazol-[5',4'-16,17]-östra-1, 3,5 (10)-trien, F = 196-1970C.
Die Verbindung ist in Wasser unlöslich und in Chloroform löslich.
UV-Spektrum (Äthylalkohol) :
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<tb>
<tb> Xmax <SEP> 278 <SEP> mg <SEP> e <SEP> = <SEP> 22. <SEP> 200 <SEP>
<tb> Xmax <SEP> 287 <SEP> mil <SEP> e <SEP> =20. <SEP> 200 <SEP>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C22H30O2N2S <SEP> =386, <SEP> 55
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> o <SEP> 68,35, <SEP> H% <SEP> 7,81, <SEP> N% <SEP> 7, <SEP> 25, <SEP> 8% <SEP> 8, <SEP> 30, <SEP> O% <SEP> 8,28;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 8, <SEP> 7,8, <SEP> 7, <SEP> 1, <SEP> 7,9, <SEP> 8, <SEP> 7.
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Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B; 3-Methoxy-2'-aminothiazol-[5',4'-16,17]-östra-1, 3,5 (10), 16-tetraen.
Man löstunter Stickstoffatmosphäre 880 mg 3-Methoxy-2'-amino-4'-äthoxy-4',5'-dihydrothiazol- [5', 4'-16, 17]-östra-1, 3, 5 (10)-trien in 10 ml Äthylalkohol, erwärmt zum Rückfluss, setzt 0,3 ml Natronlauge zu und hält den Rückfluss 1/2 h lang aufrecht.
Man verdünnt hierauf mit einigen ml Wasser, kühlt dann, saugt ab, wäscht mit 20% igem wasseri- gem Äthylalkohol und trocknet.
Man kristallisiert das Produkt in wasserfreiem Tetrahydrofuran um und erhält 675 mg (Ausbeute 850/0)
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(c = 0, 85"po, Pyridin).
Die Verbindung ist farblos, in Äthylalkohol unlöslich, in den Alkoholen sehr wenig löslich und in Chloroform, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid löslich.
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Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> ONS <SEP> = <SEP> 340,48
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 70,55 <SEP> H% <SEP> 7,1 <SEP> N% <SEP> 8,23 <SEP> 8% <SEP> 9,41;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 2 <SEP> 7,0 <SEP> 7,9 <SEP> 9, <SEP> 5.
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Man kann diese Verbindung auch nach folgendem Verfahren erhalten :
Man erwärmt unter Vakuum 1 min lang 50 mg 3-Methoxy-2'-amino-4'-äthoxy-4', 51-dihydrothiazol-[5'-4'-16,17]-östra-, 3, 5 (10)-trien auf eine Temperatur von 2000C und erhält 40 mg (Ausbeute 90%) 3-Methoxy-2'-aminothiazol-[5',4'-16,17]östra-1,3, 5 (10), 16-tetraen, F = 289 C.
Wie vorher angegeben, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wichtige pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere üben sie auf die Hypophyse eine stark hemmende Wirkung aus.
Diese Verbindungen können für die Behandlung einer Überfunktion der Hypophyse an Faktor FSH (gonadotropes, follikelstimulierendes Hormon), die eine Folge einer Kastration oder der Menopause ist, und allgemein in allen Fällen, in denen eine Hemmung der gonadotropen Hypophysenfunktion wünschenswert ist, verwendet werden.
Das 3-Hydroxy-2'-aminothiazol-[5',4'-16,17]-östra-1, 3,5 (10), 16-tetraenundseinÄther, wievorher definiert, können auf oralem, perlingualem, subcutanem oder rectalem Wege angewendet werden.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, abgefüllt in Ampullen oder in Fläschchen für mehrmaligen Gebrauch, als Implants, Tabletten, Dragees, sublinguale Tabletten und Suppositorien dargeboten werden.
Die wirksame Dosis ist abgestuft zwischen 2 und 25 mg/Einzeldosis und zwischen 5 und 50/Tag
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für Erwachsene je nach dem Wege der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Implants, Tabletten, Dragees, sublinguale Tabletten und Suppositorien, werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zurHerstellungneuer3-0R-2'-Aminothiazol-[5', 4'-16, 17]-östra-1, 3, 5 (10), 16-tetra- ene der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 - 8 C-Atomen bedeutet, dadurch
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östra-1,3, 5 (10)-trien der allgemeinen Formel
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wobei R die obige Bedeutung besitzt und X Brom, Jod oder Chlor bedeutet, mit Thioharnstoff umsetzt.