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Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aryl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-dione
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione,
bestehend aus einer Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln
In diesen Formeln bedeuten: R1 Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkylrest
mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaminogruppe
mit a - 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, den AllXylrest, den Cyclohexylrest,
einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe
oder ein Halogenatom substituiert sein kann oder den Benzylrest, R2 den Naphthyl-,
Pyrimidinyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch
eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, die
Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe
mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff, die Trifluormethyl-, Cyano- oder
Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe,
R5 die Cyano- oder eine niedere Acyl- oder Alkoxyearbonylgruppe, R6 die Cyano- oder
Nitrogriippe oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, die R7 Trifluoromethylgruppe
oder ein Halogenatom.
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Die neuen Verbindungen lassen sich herstellen durch Umsetzung eines
entsprechend substituierten 2-Aminodiphenyl-bzw. 2-Aminophenyl-heteroaryl°amins
mit einem Malonsäuredihalogenid und erforderlichenfalls anschließender Alkylierung
in l-Stellung.
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Die Reaktion findet vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten
Lösungsmittels, wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Xylol, Detrahydrofuran,
Dioxan oder Dimethylformamid bei Demperaturen, die je nach Reaktionspartner und
Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des jeweils verwendeten
Lösungsmittels liegen, statt. Im allgemeinen hat sich der Zusatz einer tertiären
organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw. als günstig für den Ablauf der
'aktion erwiesen.
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Solche Endprodukte, worin der Rest Rl Wasserstoff bedeutet, können
gegebenenfalls nachträglich mit Hilfe üblicher Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid
oder einem Alkylschwefelsaureester, beispielsweise Dialkylsulfat, alkyliert werden.
Zu diesem Zweck wird ein Alkalisalz einer in l-Stellung unsubstituierten Verbindung
in einem geeigneten lösungsmittel gelöst, bzw. suspendiert, das Alkylierungsmittel
zugegeben und das Realctionsgemisch erwärmt.
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Besonders günstige Ergebnisse lassen sich erzielen, wenn man die nachträgliche
Alkylierung unter Verwendung von Natriumhydrid oder Natriumamid durchfiihrt.
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Zur Herstellung von Endprodukten, worin der Rest R1 eine Hydroxyalkylgruppe
bedeutet, sei ferner die Umsetzung einer in l-Stellung unsubstituierten Verbindung
mit einem Alkylenoxyd in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Triton 3,
angeführt.
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Bedeutet der Rest R1 eine Dialkylaminoalkylgruppe, ist es möglich,
in den Alkylrest durch Quaternieren und Abspalten von Trialkylamin eine Doppelbindung
einzuführen.
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Ferner kann in einem Endprodukt, worin R1 einen Alkenylrest bedeutet,
dieser Rest in an sich bekannter Weise hydriert werden.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Aminodiphenyl- bzw. 2-Aminophenyl-heteroaryl-amine
können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch katalytische
Reduktion des entsprechenden 2-Nitrodiphenyl- bzw. -phenyl-heteroaryl-amins. Solche
Ausgangstoffe, worin R1 eine Alkylgruppe bedeutet, können erhalten werden analog
den Angaben in Chemische Berichte, Band 34, S. 4204 (1902) und Band 37, S. 552 (1904)
durch Ringschluß eines entsprechenden Amins mit Ameisensäure, Alkylierung am Stickstoffatom
mittels Alkyljodid und anschließende Aufspaltung des Ringes mit Alkali.
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Nach dem vorstehend ;beschriebenen Verfahren können beispielsweise
die folgenden I'ndprodukte erhalten werden:
7-Chlor-1-methyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 7-Chlor-1-methyl-5-(1-napthyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion,
7-Chlor-l-methyl-5-(2 thienyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlorl-methyl-5-(3-pyridyl)-lH-l,
5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(5-chlorpyridyl-(2)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 7-Chlor-methyl-5-(4-methyl-pyridyl-(2))-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 7-Chlor-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion,
7-Chlor-5-(2-cyanophenyl)-1-methyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(2-methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 5-(2-Acetylphenyl)-7-chlor-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion,
7-Methoxyearbonyl-l-methyl-5-phenyl-lH-1, 5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluoromethyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 7-Brom-l-methyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion,
7-Chlor-1-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Cyano-l-methyl-5-phenyl-lH-1,
5-benzodiazepin-2, 4-(3H, 5H)-dion, 1-Äthyl-8-chlor-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 1-Äthyl-7-chlor-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2, (3H, 5H)-dion, l-Äthyl-Y-chlor-5-(3-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 7-Chlor-1-n-propyl-5-(2-propyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion,
1-Butyl-7-chlor-5-(7-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-cyclohexyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 7-Chlor-1-(ß-hydroxyäthyl)-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 7-Chlorl
-dimethylaminoathyl-5-(2-pyridyl)-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 8-Chlor-1-phenyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion,
8-Chlor-1-phenyl-5-thienyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-dimethylaminoathyl-5-(2-nitrophenylplH-1,5-bensodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 7-Brom-5-(2-cyanophenyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion,
7-Brom-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Methyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluormethyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 5-(2-Cyanophenyl)-1-methyl-7-trifluormethyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 5-(2-Cyanophenyl)-7-fluor-1-methyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, SH)-dion,
7-?luor-1-methyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-isopropyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 7-Acetyl-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-cyclohexyl-5-(2.nitrophenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 1-Acetoxyäthyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluoromethyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion, 1-Acetoxyäthyl-7-chlor-5-(2-pyridyl)-1H-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III besitzen
starke psychosedative und antikonvulsive Eigenschaften bei teilweise außerordentlich
geringer Toxizität. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen
erwiesen, worin R1 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen
oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylkette mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen,
R2 einen
Pyridyirest und R3 ein Halogenatom oder die Trifluormethyl-
oder Cyanogruppe in 7-Stellung des Moleküls bzw.
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R4 eine in o-Stellung befindliche Trifluormethyl-, Nitro-oder Cyanogruppe,
ein Halogenatom oder eine niedere Acyl-bzw. Alkoxycarbonylgruppe und X5 die Cyanogruppe
in 7-Stellung des Moleküls bzw.R6-die Cyano- oder Nitrogruppe oder eine niedere
Acyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe und R7 ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe
in 7-Stellung des Moleküls bedeuten.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel
1 7-Chlor-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion 0,01 Mol = 2,1 g
(2-(2-Pyridylamino)-4-chloranilin vom Fp.
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83 - 850 C werden in 50 ml Chloroform gelöst und bei 500 C mit 2 g
Malonylchlorid versetzt. Man rührt 3 - 4 Stunden, gießt auf Eiswasser, trennt und
schüttelt mit verdünntem Ammoniak aus. Die Chloroformphase wird getrocknet, das
Lösung mittel verdampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Isopropylather umkristallisIert.
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Man erhält die Titelverbindung vom Fp.: 268 - 2700 C.
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Beispiel 1 a 7-Chlor-1-methyl-5-(2-pyrid.yl)-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion 0,01 Mol = 3 g 7-Chlor-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, SH)-dion,
hergestellt nach Beispiel 1, werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert
und mit 0,6 g reiner 50 eigen Natriumhydriddispersion 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach gibt man 3 ml Methyljodid hinzu und erwärmt unter Rühren 6 Stunden
auf 700 C. Das Reaktionsgemisch wird ringedampft, der Rückstand mit Eiswasser verdünnt
und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
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Aus der gewaschenen, getrockneten und teilweise eingedampften Lösung
erhält man nach Zusatz von Isopropyläther die Titelverbindung. Sie schmilzt nach
dem Umkristallisieren aus Äthanol oder Isopropanol bei 232 - 2350 C.
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Beispiel 1 b 7-Chlor-1-ß-hydroxiäthyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
SH)-dion 0,01 Mol = 3 g 7-Chlor-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, SH)-dion
werden in 500 ml Methanol und 25 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 10 ml Äthylenoxyd
und 1 ml Triton B wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die entstandene
Lösung eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser ausgeschüttelt,
getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol
erhält man das Endprodukt vom Fp.: 176 - 1780 C.
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Beispiel 2 7-Chlor-l-methyl-5-(2-pyridyl)-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
511)-dion 0,01 Mol = 2,3 g 2-(2-Pydridylamino)-4-chlor-N-methylanilin vom Fp. 115
- 1170 C werden in 50 ml Chloroform gelöst und mit 1,8 g Triäthylamin versetzt.
Die siedende Lösung wird mit 2 g Malonylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches analog Beispiel 1 erhält man die
Titelverbindung vom Fp. : 233 - 2350 C.
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Beispiel 3 7-Brom-l-methyl-5- (2-pyridyl )-lH-1 , 5-benzodiazepin-2
4-(3H, 5H)-dion 0,01 Mol = 2,8 g 2-(2-Pyridylamino)-4-brom-N-methylanilin vom Fp.
110 - 1120 C werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst.
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Nach Zugabe von 2 ml Piperidin wird zum Sieden erhitzt, 2 g Malonylchlorid
zugetropft und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
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Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man das 7-Broml-methyl-5-(2-pyridyl)-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
SH)-dion o vom Fp.: 197 - 198 C.
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Beispiel 4 7-Chlor-1-äthyl-5-(3-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
511)-dion 0,01 Mol = 2,48 g 2-(3-Pyridylamino)-4-chlor-N-äthylanilin vom Fp. 88
- 89O C werden in 50 ml Chloroform gelöst,mit 2 g Malonylchlorid versetzt und bei
500'C 3 Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man farblose
Kristalle vom Fp.: 196 - 1980 C.
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Beispiel 5 7-Chlor-1-methyl-5-(5-chlorpyridyl-(2))-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3E,
SH)-dion 0,01 Mol = 2,68 g 2-(5-Chlorpyridyl)-(2)-amino)-4-chlor-N-methyl anilin
vom Fp.: 117 - 1190 C werden in 50 ml Chlorform gelöst, mit 2 g Malonylchlorid versetzt
und bei 500 C 3 Stunden gerührt.
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Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man farblose Kristalle
vom Fp.: 216 - 2170 C.
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Beispiel 6 7-Chlor-1-methyl-5-(2-pyrimidyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,3H)-dion
0,01 Mol = 2,35 g 2-(2-Pyrimidinylamino)-4-chlor-N-methylanilin vom Fp.: 96 - 980
C werden in 50 ml Chloroform gelöst, mit 2 g Morpholin versetzt und nach Zugabe
von 2 g Nälonylchlorid 4 Stunden bei einer Temperatur von 500 C gerührt. Nach Aufarbeiten
analog Beispiel 1 erhält man farblose Kristalle vom Fp.: 245 - 2460 C.
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Beispiel 7 l-Äthvl-7-trifluormethyl-5- (2-pyridyl )-lH-l. 5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion 0,01 Mol = 2,8 g (2-(1-Piridylamino)-4-trifluormethyl-N-äthylanilin vom
Fp.: 125 -127° C werden in 50 ml Chloroform gelöst, mit 2 g Malonylchlorid versett
und bei 500 C 3 Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man
farblose Kristalle vom Fp.: 153 - 1550 C.
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Beispiel 8 l-Benzy1-7-chlor-5-(2-pyridyl)-lH-1,5-benzodiazePin-2,4-(3H,
5H)-dion 0,01 Mol = 3,1 g 2-(2-Pyridylamino)-4-chlor-N-benzylanilin vom Fp.: 120
- 1210 C werden in 50 ml Chloroform gelöst, mit 2 g Malonylchlorid versetzt und
bei 500 C 3 Stunden gerührt.
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Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man farblose Kristalle
vom Fp.: 216 - 2180 C.
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Beispiel 9 l-Methyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluormethyl-lH-1s5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
0,01 Mol = 3,1 g 2-(2-Nitrophenylamino)-4-trifluormethyl-N-methylanilin vom F.p.:llO
- 1110 C werden in 50 ml Chloroform gelöst, mit 2 g Malonylchlorid versetzt und
bei 500 C 3 Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man farblose
Kristalle vom Fp.: 230 - 2320 C.
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Beispiel 10 7-Chlor-l-methyl-7-(2-thiv*4snyl)-lH-1.5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
0,01 Mol = 2,2 g 2-(2-Thiophenyl)-4-chlor-N-methylanilin vom Kp 0,5 148 - 150° C,
erhalten aus dem entsprechenden Acetat vom Fp.: 140 1420 C,werden in 50 ml Chloroform
gelöst, mit 2 g Piperidin versetzt und bei 500 C 3 Stunden gerührt. Nach Aufarbeiten
analog Beispiel 1 erhält man farblose Kristalle vom Fp.: 173 - 1740 C.
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Nach dem durch die vorstehenden Beispiele näher erlauterten Verfahren
wurden ferner die folgenden Endprodukte erhalten:
Beispiel R1 Rm Rn Fp. |
11 CH3 t O 7-C1 209-211 |
12 CH3 t N 7-C1 164-166 |
CH3 7-C1 225-227 |
13 0113 0113 7-01 225-227 |
14 0113 206-208 7-C1 206-208 |
15 3 t 7-C1 209-210 |
16. 3 ÄCO2CH3 183-184 |
L j 7-1 00113 |
17 CH3 y || 3 7-C1 205-206 |
18 -CH2-CH2-CH3 d - 7-C1 177-178 |
19 0113 06115 7-C02CH3 145-147 |
20 0H3 zu 7-CF3 164-168 |
21 -CH2-CH3 t 8-C1 194-196 |
22 -CH2-CH3 zu 7-C1 194-196 |
23 (CH2)3 H3 a 7-G1 148-149 |
24 -C6H5 t 8-C1 203-204 |
N |
Beispiel R1 Rm Rn Fp. C |
25 ¼ 7-Cl 190 |
C113 N - |
/ CH3 N |
26 -110 ~ CH3 4 7-C1 165-167 |
27 CH3 06115 7-COCH3 134-137 |
28 2 2 < 7-CF3 149-151 |
29 H3C-CO-O-C2H4 < 7-C1 196-198 |
30 H 4 7-CN 270-272 |
N02 |
31 HO-CH2-CH2-CH 4 7-C1 162-163 |
N02 |
32 zu11- 4 7-C1 182-183 |