DE1918073A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione

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DE1918073A1 DE19691918073 DE1918073A DE1918073A1 DE 1918073 A1 DE1918073 A1 DE 1918073A1 DE 19691918073 DE19691918073 DE 19691918073 DE 1918073 A DE1918073 A DE 1918073A DE 1918073 A1 DE1918073 A1 DE 1918073A1
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Zeile Dr Karl
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Danneberg Dr Peter
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aryl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-dione Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione, bestehend aus einer Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln In diesen Formeln bedeuten: R1 Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit a - 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, den AllXylrest, den Cyclohexylrest, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann oder den Benzylrest, R2 den Naphthyl-, Pyrimidinyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff, die Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, R5 die Cyano- oder eine niedere Acyl- oder Alkoxyearbonylgruppe, R6 die Cyano- oder Nitrogriippe oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, die R7 Trifluoromethylgruppe oder ein Halogenatom.
  • Die neuen Verbindungen lassen sich herstellen durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 2-Aminodiphenyl-bzw. 2-Aminophenyl-heteroaryl°amins mit einem Malonsäuredihalogenid und erforderlichenfalls anschließender Alkylierung in l-Stellung.
  • Die Reaktion findet vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Xylol, Detrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid bei Demperaturen, die je nach Reaktionspartner und Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels liegen, statt. Im allgemeinen hat sich der Zusatz einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw. als günstig für den Ablauf der 'aktion erwiesen.
  • Solche Endprodukte, worin der Rest Rl Wasserstoff bedeutet, können gegebenenfalls nachträglich mit Hilfe üblicher Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder einem Alkylschwefelsaureester, beispielsweise Dialkylsulfat, alkyliert werden. Zu diesem Zweck wird ein Alkalisalz einer in l-Stellung unsubstituierten Verbindung in einem geeigneten lösungsmittel gelöst, bzw. suspendiert, das Alkylierungsmittel zugegeben und das Realctionsgemisch erwärmt.
  • Besonders günstige Ergebnisse lassen sich erzielen, wenn man die nachträgliche Alkylierung unter Verwendung von Natriumhydrid oder Natriumamid durchfiihrt.
  • Zur Herstellung von Endprodukten, worin der Rest R1 eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, sei ferner die Umsetzung einer in l-Stellung unsubstituierten Verbindung mit einem Alkylenoxyd in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Triton 3, angeführt.
  • Bedeutet der Rest R1 eine Dialkylaminoalkylgruppe, ist es möglich, in den Alkylrest durch Quaternieren und Abspalten von Trialkylamin eine Doppelbindung einzuführen.
  • Ferner kann in einem Endprodukt, worin R1 einen Alkenylrest bedeutet, dieser Rest in an sich bekannter Weise hydriert werden.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Aminodiphenyl- bzw. 2-Aminophenyl-heteroaryl-amine können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch katalytische Reduktion des entsprechenden 2-Nitrodiphenyl- bzw. -phenyl-heteroaryl-amins. Solche Ausgangstoffe, worin R1 eine Alkylgruppe bedeutet, können erhalten werden analog den Angaben in Chemische Berichte, Band 34, S. 4204 (1902) und Band 37, S. 552 (1904) durch Ringschluß eines entsprechenden Amins mit Ameisensäure, Alkylierung am Stickstoffatom mittels Alkyljodid und anschließende Aufspaltung des Ringes mit Alkali.
  • Nach dem vorstehend ;beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden I'ndprodukte erhalten werden: 7-Chlor-1-methyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-methyl-5-(1-napthyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-l-methyl-5-(2 thienyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlorl-methyl-5-(3-pyridyl)-lH-l, 5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(5-chlorpyridyl-(2)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-methyl-5-(4-methyl-pyridyl-(2))-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(2-cyanophenyl)-1-methyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(2-methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(2-Acetylphenyl)-7-chlor-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Methoxyearbonyl-l-methyl-5-phenyl-lH-1, 5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluoromethyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Brom-l-methyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Cyano-l-methyl-5-phenyl-lH-1, 5-benzodiazepin-2, 4-(3H, 5H)-dion, 1-Äthyl-8-chlor-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Äthyl-7-chlor-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2, (3H, 5H)-dion, l-Äthyl-Y-chlor-5-(3-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-n-propyl-5-(2-propyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Butyl-7-chlor-5-(7-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-cyclohexyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-(ß-hydroxyäthyl)-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlorl -dimethylaminoathyl-5-(2-pyridyl)-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 8-Chlor-1-phenyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 8-Chlor-1-phenyl-5-thienyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-dimethylaminoathyl-5-(2-nitrophenylplH-1,5-bensodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Brom-5-(2-cyanophenyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Brom-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Methyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluormethyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(2-Cyanophenyl)-1-methyl-7-trifluormethyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(2-Cyanophenyl)-7-fluor-1-methyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, SH)-dion, 7-?luor-1-methyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-isopropyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Acetyl-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-cyclohexyl-5-(2.nitrophenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Acetoxyäthyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluoromethyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Acetoxyäthyl-7-chlor-5-(2-pyridyl)-1H-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III besitzen starke psychosedative und antikonvulsive Eigenschaften bei teilweise außerordentlich geringer Toxizität. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen erwiesen, worin R1 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylkette mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen, R2 einen Pyridyirest und R3 ein Halogenatom oder die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe in 7-Stellung des Moleküls bzw.
  • R4 eine in o-Stellung befindliche Trifluormethyl-, Nitro-oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl-bzw. Alkoxycarbonylgruppe und X5 die Cyanogruppe in 7-Stellung des Moleküls bzw.R6-die Cyano- oder Nitrogruppe oder eine niedere Acyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe und R7 ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe in 7-Stellung des Moleküls bedeuten.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 7-Chlor-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion 0,01 Mol = 2,1 g (2-(2-Pyridylamino)-4-chloranilin vom Fp.
  • 83 - 850 C werden in 50 ml Chloroform gelöst und bei 500 C mit 2 g Malonylchlorid versetzt. Man rührt 3 - 4 Stunden, gießt auf Eiswasser, trennt und schüttelt mit verdünntem Ammoniak aus. Die Chloroformphase wird getrocknet, das Lösung mittel verdampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Isopropylather umkristallisIert.
  • Man erhält die Titelverbindung vom Fp.: 268 - 2700 C.
  • Beispiel 1 a 7-Chlor-1-methyl-5-(2-pyrid.yl)-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion 0,01 Mol = 3 g 7-Chlor-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, SH)-dion, hergestellt nach Beispiel 1, werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0,6 g reiner 50 eigen Natriumhydriddispersion 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 3 ml Methyljodid hinzu und erwärmt unter Rühren 6 Stunden auf 700 C. Das Reaktionsgemisch wird ringedampft, der Rückstand mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
  • Aus der gewaschenen, getrockneten und teilweise eingedampften Lösung erhält man nach Zusatz von Isopropyläther die Titelverbindung. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol oder Isopropanol bei 232 - 2350 C.
  • Beispiel 1 b 7-Chlor-1-ß-hydroxiäthyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, SH)-dion 0,01 Mol = 3 g 7-Chlor-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, SH)-dion werden in 500 ml Methanol und 25 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 10 ml Äthylenoxyd und 1 ml Triton B wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die entstandene Lösung eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das Endprodukt vom Fp.: 176 - 1780 C.
  • Beispiel 2 7-Chlor-l-methyl-5-(2-pyridyl)-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 511)-dion 0,01 Mol = 2,3 g 2-(2-Pydridylamino)-4-chlor-N-methylanilin vom Fp. 115 - 1170 C werden in 50 ml Chloroform gelöst und mit 1,8 g Triäthylamin versetzt. Die siedende Lösung wird mit 2 g Malonylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung vom Fp. : 233 - 2350 C.
  • Beispiel 3 7-Brom-l-methyl-5- (2-pyridyl )-lH-1 , 5-benzodiazepin-2 4-(3H, 5H)-dion 0,01 Mol = 2,8 g 2-(2-Pyridylamino)-4-brom-N-methylanilin vom Fp. 110 - 1120 C werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst.
  • Nach Zugabe von 2 ml Piperidin wird zum Sieden erhitzt, 2 g Malonylchlorid zugetropft und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man das 7-Broml-methyl-5-(2-pyridyl)-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, SH)-dion o vom Fp.: 197 - 198 C.
  • Beispiel 4 7-Chlor-1-äthyl-5-(3-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 511)-dion 0,01 Mol = 2,48 g 2-(3-Pyridylamino)-4-chlor-N-äthylanilin vom Fp. 88 - 89O C werden in 50 ml Chloroform gelöst,mit 2 g Malonylchlorid versetzt und bei 500'C 3 Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man farblose Kristalle vom Fp.: 196 - 1980 C.
  • Beispiel 5 7-Chlor-1-methyl-5-(5-chlorpyridyl-(2))-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3E, SH)-dion 0,01 Mol = 2,68 g 2-(5-Chlorpyridyl)-(2)-amino)-4-chlor-N-methyl anilin vom Fp.: 117 - 1190 C werden in 50 ml Chlorform gelöst, mit 2 g Malonylchlorid versetzt und bei 500 C 3 Stunden gerührt.
  • Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man farblose Kristalle vom Fp.: 216 - 2170 C.
  • Beispiel 6 7-Chlor-1-methyl-5-(2-pyrimidyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,3H)-dion 0,01 Mol = 2,35 g 2-(2-Pyrimidinylamino)-4-chlor-N-methylanilin vom Fp.: 96 - 980 C werden in 50 ml Chloroform gelöst, mit 2 g Morpholin versetzt und nach Zugabe von 2 g Nälonylchlorid 4 Stunden bei einer Temperatur von 500 C gerührt. Nach Aufarbeiten analog Beispiel 1 erhält man farblose Kristalle vom Fp.: 245 - 2460 C.
  • Beispiel 7 l-Äthvl-7-trifluormethyl-5- (2-pyridyl )-lH-l. 5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion 0,01 Mol = 2,8 g (2-(1-Piridylamino)-4-trifluormethyl-N-äthylanilin vom Fp.: 125 -127° C werden in 50 ml Chloroform gelöst, mit 2 g Malonylchlorid versett und bei 500 C 3 Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man farblose Kristalle vom Fp.: 153 - 1550 C.
  • Beispiel 8 l-Benzy1-7-chlor-5-(2-pyridyl)-lH-1,5-benzodiazePin-2,4-(3H, 5H)-dion 0,01 Mol = 3,1 g 2-(2-Pyridylamino)-4-chlor-N-benzylanilin vom Fp.: 120 - 1210 C werden in 50 ml Chloroform gelöst, mit 2 g Malonylchlorid versetzt und bei 500 C 3 Stunden gerührt.
  • Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man farblose Kristalle vom Fp.: 216 - 2180 C.
  • Beispiel 9 l-Methyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluormethyl-lH-1s5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 0,01 Mol = 3,1 g 2-(2-Nitrophenylamino)-4-trifluormethyl-N-methylanilin vom F.p.:llO - 1110 C werden in 50 ml Chloroform gelöst, mit 2 g Malonylchlorid versetzt und bei 500 C 3 Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man farblose Kristalle vom Fp.: 230 - 2320 C.
  • Beispiel 10 7-Chlor-l-methyl-7-(2-thiv*4snyl)-lH-1.5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 0,01 Mol = 2,2 g 2-(2-Thiophenyl)-4-chlor-N-methylanilin vom Kp 0,5 148 - 150° C, erhalten aus dem entsprechenden Acetat vom Fp.: 140 1420 C,werden in 50 ml Chloroform gelöst, mit 2 g Piperidin versetzt und bei 500 C 3 Stunden gerührt. Nach Aufarbeiten analog Beispiel 1 erhält man farblose Kristalle vom Fp.: 173 - 1740 C.
  • Nach dem durch die vorstehenden Beispiele näher erlauterten Verfahren wurden ferner die folgenden Endprodukte erhalten:
    Beispiel R1 Rm Rn Fp.
    11 CH3 t O 7-C1 209-211
    12 CH3 t N 7-C1 164-166
    CH3 7-C1 225-227
    13 0113 0113 7-01 225-227
    14 0113 206-208 7-C1 206-208
    15 3 t 7-C1 209-210
    16. 3 ÄCO2CH3 183-184
    L j 7-1 00113
    17 CH3 y || 3 7-C1 205-206
    18 -CH2-CH2-CH3 d - 7-C1 177-178
    19 0113 06115 7-C02CH3 145-147
    20 0H3 zu 7-CF3 164-168
    21 -CH2-CH3 t 8-C1 194-196
    22 -CH2-CH3 zu 7-C1 194-196
    23 (CH2)3 H3 a 7-G1 148-149
    24 -C6H5 t 8-C1 203-204
    N
    Beispiel R1 Rm Rn Fp. C
    25 ¼ 7-Cl 190
    C113 N -
    / CH3 N
    26 -110 ~ CH3 4 7-C1 165-167
    27 CH3 06115 7-COCH3 134-137
    28 2 2 < 7-CF3 149-151
    29 H3C-CO-O-C2H4 < 7-C1 196-198
    30 H 4 7-CN 270-272
    N02
    31 HO-CH2-CH2-CH 4 7-C1 162-163
    N02
    32 zu11- 4 7-C1 182-183

Claims (3)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aryl-111-1,5-benzodiazepin-2,4-dione, bestehend aus einer Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln worin R1 Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2 - 4 Kohlenstolfatomen substituiert ist, den Allylrest, den Cyclohexylrest, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis weifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom suustituiert sein kann oder den Benzylrest, R2 den Naphthyl-, Pyrimidinyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff, die Trifluormethyl-, Cyano- oder Witrogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, R5 die Cyano- oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, R6 die Cyano- oder Nitrogruppe oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, die bedeutet R7 Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminodiphenyl- bzw. 2-Aminophenylheteroaryl-amin mit einem Nalonsäuredihalogenid umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in l-Stellung alkyliert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion unter Zusatz einer tertiären organischen Base durchfUhrt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine nachtragliche Alkylierung unter Verwendung von Natriumhydrid oder Natriumamid durchführt.
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