DE1906000B2 - Neue benzazocinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

R₄

-CH₂CH₂N-CH₂CH₂X' (II)

worin R₁, R₄ und m die obengenannte Bedeutung haben und X' für den Rest

-C-R₂

i!
O

in dem R₂ die obengenannte Bedeutung hat oder für den Rest

-C-A

45

welche eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete funktionell Gruppe darstellt, steht, mit Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel R₂MgX, worin R₂ die obengenannie Bedeutung hat und X für Halogen steht, umsetzt, die erhaltenen Phenylalkylaminoalkoholderivate in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels einer Ringschlußreaktion unterwirft, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, in denen für R₁ die Hydroxylgruppe steht, in üblicher Weise zum Methyläther veräthert oder die erhaltenen Verbindungen, in denen fur R, die Methoxygruppe steht, durch Behandlung mit einem sauren Katalysator oder durch reduzierende Spaltung unter Verwendung eines Alkalimetalle in- flüssigem Ammoniak in Verbindungen des Anspruchs 1, in denen für R₁ die Hydroxygruppe steht, überführt.

3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einem Wirkstoff nach Anspruch Ί in Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft neue wertvolle Benzazocinderivate der allgemeinen Formel

worin R₁ eine Methoxy- oder Hydroxygruppe, m 1 oder 2, jeder der Reste R₂ eine Methylgruppe und R₄ Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkylaminocarbonylalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe, worin der Alkylrest bis zu 2 Kohlenstoffatome aufweist, die Cyclopropylmethylgruppe oder die Tetrahydrofurfurylgruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der allgemeinen Formel (I) kann R₁ an jede beliebige Stellung des Benzolrings gebunden sein.

Die Verbindungen sind wertvolle Analgetika. hustenstillende Mittel. Diuretika und hypotensive Mittel.

Von den bisher bekannten Analgetika werden narkotische Mittel, wie Morphin und Pethidin, als die wirksamsten angesehen. Diese Analgetika haben jedoch auf Grund ihrer narkotischen Eigenschaft den großen Nachteil, daß sie eine Gewöhnung hervorrufen, so daß bei ihrer Anwendung sehr große Vorsicht notwendig ist. Es ist somit seit langem erwünscht, ein sehr wirksames, nichtnarkotisches Analgetikum zu entwickeln.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken synergistisch mit Nalorphin und sind daher als nichtnarkotisch anzusehen. Sie zeigen Synergismus auch iiiit Morphin und eine höhere oder wenigstens die gleiche analgetische Wirkung wie die bisher bekannten narkotischen Analgetika, wie Pethidin und Morphin. Die analgetische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung ist höher als die der bekannten nichtnarkotischen Analgetika einschließlich Pentazocin, das kürzlich entwickelt wurde.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf Grund der vorstehend genannten charakteristischen Merkmale (Synergismus nicht nur mit Nalorphin, sondern auch Morphin sowie starke analgetische Wirksamkeit) als neuartige Analgetika eines von den bekannten Analpetika völlig verschiedenen Typs angesehen werden.

Die Benzazocinderivate der allgemeinen Formel (I). in denen R₄ kein Wasserstoffatom ist, sind als Analgetika den Derivaten vorzuziehen, in denen R₄ Wasserstoff ist, während die letztgenannten Verbindungen auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung der ersteren dienen können.

Von den N-substituieiten ^erbindungen (in denen R₄ kein Wasserstoff ist) werden solche, in denen R₄ ein Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methyl- oder Benzylrest ist, bevorzugt für die Praxis verwendet.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

Phenylalkylaminoderivate der allgemeinen Formel 11 funktioneile Gruppe darstellt, steht mit Grignard-

n Reagenz der allgemeinen Forme! R₂MgX, worin

ι⁴ R₂ die obengenannte Bedeutung hat. und X für Halogen

S—ΓΗ γη N ru rw X' im steht, umsetzt, die erhaltenen Phenylalkylaminoalko-

² * ' s holderivate in Gegenwart eines dehydratisieren den Mittels einer Ringschlußreaktion unterwirft, und ge-

worin R₁, R₄ und m die obengenannte Bedeutung gebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, in denen für haben und X' für den Rest R₁ die Hydroxylgruppe steht, in üblicher Weise zum

P ο Methyläther veräthert oder die erhaltenen Verbin-

Il ² ίο düngen, in denen für R₁ die Methoxygruppe steht,

Q durch Behandlung mit einem sauren Katalysator

oder durch reduzierende Spaltung unter Verwendung in dem R₂ die obengenannte Bedeutung hat oder für eines Alkalimetalles in flüssigem Ammoniak in Ver-

den Rest bindungen des Anspruchs 1, in denen für R, die Hy-

|T ^A 15 droxygruppe steht, uberHih-.t.

Il Die Reaktion kann durch die folgenden Gleichun-

⁰ ' gen dargestellt werden (Verfahren 1):

welche eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete

(R₁

<T V-CH₂CH₂N-CH₂CH₂-C-R₂ + R₂MgX

(Ri

CH₂CH₂N-CH₂CH₂-C-OH > (R,)_m-f Y

-f Y J R₂ R₂

¹U^-.

<^ ^-CH₂CH₂N-CH₂CH₂-C-A + 2R₂MgX

1 R4 R₂ (Ri \ e~~S—CH₂CH₂N-CH₂CH₂-C-OH »

^₂₂₂₂

R,

(worin haben und R₄ die gleiche Bedeutung wie R₄. mit Aus-

nähme von Wasserstoff hat) werden hergestellt durch

V Einführung des Restes R₄ am Stickstoffatom des Benz-

j!. 55 azocinderivats der Formel IV

eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete funktioneile

Gruppe ist). (RiL
2. Benzazocinderivate der allgemeinen Formel Γ

[ I I (I)' (in der R₁, R₂ und m die obengenannten Bedeutungen

\/\/ haben).

/\ 65 3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

R₂ R₂ werden auch hergestellt, indem das Benzazocinderi-

vat (Γ) einer Reaktion zur Entfernung des Restes R₄

(worin R,. R-> und m die bereits genannte Bedeutung unterworfen wird.

4. In Fällen, in denen einer oder mehrere der Reste R₁, die an den Benzolring der allgemeinen Formel (I) gebunden sind, Metho/iygruppen sind, kann der Rest in eine OH-Gruppe umgewandelt werden.

5. In Fällen, in denen eine oder mehrere der an den Benzolring der allgemeinen Formel (?) gebundenen Gruppen Hydroxylgruppen sind, kann die Gruppe in üblictr;;· Weise in eine Methoxygruppe umgewandelt werden.

Die vorstehend zusammengefaßten Verfahren gemäß der Erfindung werden nachstehend näher erläutert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach dem Verfahren (1) hergestellt werden.

In der allgemeinen Formel (II) steht X' Tür einen Rest der Formel

Il ο

oder eine von einer Carbonylgruppe abgeleitete funktionell Gruppe, z. B. Carbonsäurehalogenide (z.B. —COCl, -COBr), Carbonsäureester (z.B. -COOR', wobei R' ein Alkylrest, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl, oder ein Aralkylrest, z. B. Benzyl oder Phenyläthyl ist) und Carbonsäureanhydride (z. B.

-CO

R"CO

35

wobei R' COOH eine Carbonsäure ist).

In der ersten Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung wird das Phenylalkylaminderivat (II) mit einer Grignard-Verbindung (III) zum entsprechenden Phenylalkylaminoalkciiolderivat umgesetzt. Diese Reaktion wird wie die übliche Grignard-Reaktion durchgeführt, beispielsweise durch Mischen des Phenylalkylaminderivats (II) und der Grignard-Verbin dung (III) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter wasserfreien Bedingungen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich für das Verfahren beispielsweise Diäthyläther, Diisopropyläther, Diisobutyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran und Gemische von Diäthyläther und Benzol. Die Reaktior.stemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0 bis 150 C, vorzugsweise im Bereich von etwa 30 bis 100" C.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der X' für

-C-R₂

Il ο

steht, als Ausgangsmaterial verwendet wird, reagiert 1 Mol der Grignardverbindung mit 1 Mol der Ver- ^₀ bindung (!I). Wen si dagegen eine Verbindung verwendet wird, in der X' eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete funktionell Gruppe ist, reagieren 2 Mol der Grignardverbindung mit 1 Mol der Verbindung (II).

Das auf diese Weise gebildete Phenylalkylamino· alkoholderivat wird anschließend der Ringschlußreaktion unterworfen.

Die Ringschlußreaktion gemäß der Erfindung wird in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels durch geführt. Als dehydratisierende Mittel eignen sich beispielsweise Fluorwasserstoff, Bortrifiuorid, Arsentrifluorid, Phosphorpentafluorid, Titantetrafluorid, konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und Polyphosphorsäureester, wobei Polyphosphorsäure besonders vorteilhaft ist. Das Dehydratisierungsmittel wird vorzugsweise im Überschuß gegenüber dem Phenylalkylaminoalkoholderivat verwendet. Die Ringschlußreaktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 60 bis 150⁰C einige Minuten oder mehr. Die hierbei gebildete Benzazocinverbindung kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden. Die Isolierung kann beispielsweise erfolgen, indem das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, die erhaltene Suspension neutralisiert und die wasserlösliche Substanz isoliert wird.

Wenn bei der Ringschlußreaktion ein flüchtiges Dehydratisierungsmittel, wie Fluorwasserstoff, verwendet wird, ist es zweckmäßig, die Reaktion unter erhöhtem Druck oder bei niedriger Temperatur durchzuführen.

Das Benzazocinderivat (Γ) gemäß der Erfindung kann auch nach dem obengenannten Verfahren (2) hergestellt werden, d. h. durch Einführung der Gruppe R; am Stickstoffatom des Benzazocinderivats (IV). Die Einführung des Restes R^ erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung des Benzazocinderivats (IV) mit dem entsprechenden Halogenid der Formel R^X, wobei Ri die obengenannte Bedeutung hat und X für Halogen steht. Als Halogenide der vorstehenden Formel eignen sich beispielsweise Methylchlorid. Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Isopropylbromid, Propylbromid, Butylchlorid, Butylbromid. Vinylchlorid. Propargylbromid, Allylbromid, 2-Butenylchlorid und 3-Methyl-2-butenylchlorid. Bcn?)lchlorid. Benzylbromid und Phenyläthylchlorid und Tetrahydrofurfurylhalogenide.

Die Einführung des Restes R4 kann auch unter Verwendung von z. B Dimethylsulfat und Diätrnlsulfat. Dimethylsulfit und Diäthylsulfit, Essigsäure. Propionsäure. Essigsäureanhydrid und Propionsäureanhydrid erfolgen. Die vorstehende Reaktion zur Einführung der Gruppe Ri wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich zu diesem Zweck Wasser, Methanol, Äthanol. Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Petrolänher, Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Pyridin, Aldehyd-Cholidin, Dimcthylsulfoxyd und Gemische dieser Lösungsmittel. Wenn vorstehend genannte Halogenide bei der Reaktion verwendet werden, wird vorzugsweise ein Entsäuerungsrnittel verwendet. Geeignet sind beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriumhydrid, metallisches Natrium, metallisches Kalium, metallisches Lithium und organische Oasen (2.. B. Pyridin, Aldehydchßüdin, Dimethylanilin und Triethylamin). Es ist jedoch auch möglich, einen Überschuß des eingesetzten Benzazocinderivats als Entsäuerungsmittel zu verwenden. Das Benzazocinderivat (Γ) kann auch durch Umsetzung des Benzazocinderivates (IV) mit Diazomethan oder Fonnaldehyd-Ameisensäure hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können

7 ^ 8

iuch nach dem oben beschriebenen Verfahren (3) hydrid) oder eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls hergestellt werden, bei dem das Benzazocinderivat in flüssigem Ammoniak unterworfen,
der allgemeinen Formel (Γ) einer Reaktion zur Ent- Wenn R₄ ein Aralkylrest ist, kann der Aralkylrest fernung der R₄-Gruppe unterworfen wird. Diese R₄ durch Hydrierung des Benzazocinderivats (Γ) Reaktion wird durchgeführt, indem man zunächst 5 entfernt werden. Die Hydrierung wird vorzugsweise das Benzazocinderivat (Γ) mit Phosgen oder einem durchgeführt, indem man Wasserstoff in Gegenwart Ester von Chlorkohlensäure umsetzt und das erhaltene eines üblichen Hydrierkatalysators (z.B. Palladium-Produkt der Hydrolyse oder destruktiven Hydrierung kohle und Platinoxyd) unter einem Druck von etwa unterwirft. Als Ester der Chlorkohlensäure eignen sich 1 bis 50 Atm in Gegenwart eines Lösungsmittels für die Reaktion zur Entfernung des Restes R₄ bei- 10 (z.B. Wasser. Methanol, Äthanol und Essigsäure) spielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl- oder bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur auf Benzylchlorcarbonat. Die Umsetzung des Benzazo- die Verbindung einwirken läßt,
cinderivats (Y) mit Phosgen oder einem Ester der Gemäß der Erfindung kann das N-substituierte Chlorkohlensäure wird im allgemeinen in Gegenwart Benzazocinderivat, d. h. die Verbindung der allgeeines inerten Lösungsmittels, wie Benzol. Toluol. ,₅ meinen Formel (Γ), nach dem obengenannten Ver-Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydro- fahren (1) hergestellt werden, und das hierbei erhaltene furan, bei einer Temperatur von etwa 15 bis 110 C Benzazocinderivat (Γ) kann nach dem vorstehend durchgeführt. Das Phosgen oder der Ester der Chlor- beschriebenen Verfahren (3) in das nicht mit Stickkohlensäure wird in äquimolarer Menge oder im stoff substituierte Benzazocinderivat, d. h. die Verbinleichten Überschuß über die Verbindung (Γ) verwen- 20 dung der allgemeinen Formel (IV) umgewandelt werdet. Das erhaltene Produkt wird nach Abtrennung den. Es ist ferner möglich, das nicht N-substituierte und Reinigung oder ohne Abtrennung anschließend Benzazocinderivat nach dem Verfahren (2) in das der Hydrolyse oder destruktiven Hydrierung unter- N-substituierte Benzazocinderivat umzuwandeln. Die worfen. Die Hydrolyse des Produkts wird im allge- nicht N-substituierte Verbindung kann auch direkt meinen durchgeführt, indem es mit Alkali (z.B. 25 nach dem Verfahren (1) hergestellt werden. Die Ver-Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Bariumhy- bindung der Formel (Y). in der R₄ die obengenannte droxyd) in Gegenwart eines Lösungsmittels (z. B. Bedeutung mit Ausnahme von Benzyl hat, läßt sich Äthylenglykol, Diäthylenglykol. Äthylenglykolmono- besonders einfach in einer Reihe von Stufen herstellen, methyläther und Butanol) bei einer Temperatur von nämlich (a) durch Herstellung der Verbindung der etwa 150 bis 200 C oder mit einer Mineralsäure 30 allgemeinen Formel (1), in der R₄ ein Benzylrest ist. (z.B. Salzsäure und Schwefelsäure) unter Erhitzen nach dem Verfahren (1). (b) Umwandlung der hierbei behandelt wird. Die destruktive Hydrierung des Pro- erhaltenen Verbindung in die Verbindung der allgedukts, das durch die Umsetzung des Benzazocin- meinen Formel (IV) nach dem Verfahren (3) und (c) derivats (Y) mit Phosgen oder einem Chlorkohlen- Einführung der gewünschten Gruppe RJ in die N-Stelsäureester gebildet wird, wird im allgemeinen durch- 35 lung des auf diese Weise umgewandelten Produkts geführt, indem man Wasserstoff auf das Produkt in nach dem Verfahren (2).

Gegenwart eines Hydrierkatalysators (z. B. Palladi- Wenn der Rest R₁ des Produkts ein Methoxyrest umkohle und Platinoxydi oder in Gegenwart eines ist, können diese Reste außerdem in Hydroxylgruppen organischen Lösungsmittels, z. B. eines niederen Al- umgewandelt werden. Diese Umwandlung der Methkanols (z. B. Methanol. Äthanol und Propanol) ein- 40 oxygruppe in eine Hydroxylgruppe wird im allgewirken läßt. Die destruktive Hydrierung wird unter meinen unter Verwendung eines sauren Katalysators, Verwendung pines Katalysators, wie Palladiumkohle wie Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Aluminiumchlo- oder Platinoxyd, in Gegenwart eines Lösungsmittels. rid und Aluniiriiiirnbromid. oder durch reduzierende wie Methanol. Äthanol Essigsäure und Wasser, unter Spaltung unter Verwendung eines Alkalimetalls (z. B. einem Druck von 1 bis 50 Atm. durchgeführt. Wenn ₄₅ metallische« Natrium. Kalium und Lithium! in flüsbei dieser Reaktion Benzylchlorcarbonat mit dem sigem Ammoniak durchgeführt. Die Umwandlung Benzazocinderivat (Y) umgesetzt wird, ist es zweck- der Acyloxygruppe in eine Hydroxylgruppe wird im mäßig, das Zwischenprodukt der destruktiven Hy- allgemeinen unter Verwendung einer Säure (z. B. drierung und nicht der Hydrolyse zu unterwerfen. Salzsäure. Bromwasserstoff und Schwefelsäure) oder Wenn R₄ ein Alkyirest ist. kann seine Entfernung 50 einer Alkaliverbindung (z. B. Natriumhydroxyd. Kalivorgenommen werden, indem das lÖenzazocinderi- umhydroxyd. Natriumcarbonat und KaHumca?bonat) vat (Γ) mit einem Halogencyanid (z. B. Bromcyanid. durchgeführt.

Chlorcyanid) umgesetzt wird, wodurch der Alkyirest Wenn andererseits der Rest R, im Produkt eine

durch die Cyangruppe ersetzt wird, worauf das er- Hydroxylgruppe ist, kann diese in üblicher Weise zu

haltene Produkt einer üblichen Reaktion zur Ent- 55 einer Methoxygruppe verethert werden. Die Ver-

fernung der Cyangruppe unterworfen wird. ätherung wird beispielsweise durch Behandlung des

Die Reaktion des Benzazocinderivats (Π. in dem Benzazocinderivats mit Dimethylsulfat. Methylhalo-

R₄ ein Alkyirest ist, mit einem Halogencyanid wird geniden (z. B. Methyljodid und Methylbromid) oder

im allgemeinen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Diazomethan vorgenommen.

Lösungsmittels (z.B. Chloroform) unter Erhitzen ho Da die Benzazocmderivate (Il jeweils ein Stickstoffdurchgefuhrt, wodurch der Alkyirest durch die Cyan- atom im Molekül enthalten, können sie Säureaddigruppe ersetzt wird. Das hierbei gebildete Zwischen- tionssalze bilden, z. B. mit anorganischen Säuren produkt wird zur Entfernung der Cyangruppe mit (? B. Salzsäure. Brom wasserst offsäure. Jodwasserstoffeiner Säure (z.B. Salzsäure und Bromwasserstoff- säure. Schwefelsäure. Phosphorsäure. Salpetersäure, säure) oder einem Alkali (z. B. Natriumhydroxyd und f,₅ Kohlensäure. Thiocyansäure und Perchlorwasserstoff-Kaliumhydroxyd! unter Erhitzen behandelt oder einer säure) oder mil organischen Carbonsäuren (z. B. üblichen milden Hydrierung unter Verwendung bei- Ameisensäure. Essigsäure. Propionsäure. Ghkolsäurc. spielsweise eines Hydrids (z.B. Lithiumaluminium- Malonsäure. Bernsteinsäure. Maleinsäure. Fumar-

säure, Hydroxyfumarsäure, Apfelsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Zimtsäure, Diaminosalicylsäure, 2-Phenoxydbenzosäure, 2-Acetoxybenzoesäüre, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Capronsäure, Palmitinsäure und Gerbsäure), mit organischen Sulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Äthan-l,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsuifonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Laurylsulfonsäure) und mit organischen Phosphorsäuren (z. B. Cytidylsäure, Guanylsäure und Inosinsäure).

Die pharmakologischen Eigenschaften werden nachfr

10

stehend für die als Beispiele gewählten typischen Ver bindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieber

I. Akute Toxizität

Die LD₅₀ wird an Mäusen vom dd-Stamm, die ji etwa 15 bis 20 g wiegen, ermittelt.

II. Analgetische Wirkung

Die analgetische Wirkung wird nach der Essigsäure Streckmethode an Mäusen ermittelt.

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I und 2 dargestellt.

Tabelle 1

Verbindung*)

N-Substiluenl

CH₃O

CH₃O /

CH₃ CH,

it

-CH₂CH₃
-CH(CH₃J₂

Analgetische Aktivität Therapeutischer

ED₅₀ (mg/kg) LD₅,, (mg kg) Index subkutan, Ml'Us subkutan. Maus (LD_n, ED₅₀)

1,50 2,30 1,00

1,84

227

123

-CH₂

HO

HO

HO

CH₃ CH₃

CH₃ CH₃

Vergleichsverbindung
Pentazocinhydrochlorid
Pethidin

-CH₂CH₂N(CH₃), -CH₂CONHCH₃

-CH₃ (Hydrobromid)

-CH₂CH=C(CH₃J₂

(Oxalat)

1,90

1,42 1,43

1,10 0,90

2,00

0,40 1,50

2,50 3,65

100

125 225

250

50 61

·) Als Testverbtndungen werden die Hydrochloride verwendet, wenn nichts Anderweitiges gesagt ist

Tabelle 2

Verbindung*)

CH₃O

CH,O

N-Subslitueni

Analgetische Aktivität Therapeutischer

ED₅₀ (mg/kg) LD₅₀ (mg/kg) Index subkutan. Maus subkutan. Maus (LD_5nZED₅₀)

N-

CH₃ CH₃

0,36

0,68

0,94

245

680

165

0,88 > 500

CH₃O

N —

0,5

314

HO

CH₃ CH₃

Vergleichsverbindung

Pentazocinhydrochlorid 1.95 325

Pethidin 3,65 225

*) Als Testverbindungen werden die Hydrochloride verwendet, wenn nichts Anderweitiges gesagt ist.

175

>568

628

166 61

Infolge der niedrigen Toxizität und der starken Wirkung als nichtnarkotische Analgetika können die Benzazocinderivate (1) gemäß der Erfindung und il>re pharmazeutisch unbedenklichen Salze ohne weiteres und unbedenklich als solche als analgetische Medikamente oder in Form von pharmazeutischen Präparaten in Mischung mit einem geeigneten und üblichen Träger oder Hilfsstoff oral oder durch Injektion ohne Nachteile für den Empfänger verabfolgt werden. Mögliche pharmazeutische Zubereitungen sind Tabletten, Granulat. Pulver. Kapseln und Injektionslösungen. Die Verabfolgung kann oral, subkutan oder intramuskulär erfolgen. Die üblichen Tagesdosen der Benzazocinderivate (I) oder deren Salze liegen im Bereich von etwa 5 bis 100 mg. vorzugsweise etwa 10 bis 60 mg beim Erwachsenen.

In der. folgenden Beispielen sind die Teile Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich hierbei zu Raumteilen wie Gramm tu Kubikzentimeter.

Beispiel 1

Einer Lösung von 2,6 Teilen 3.6.6-Trimeth>l-8.9-dimethoxy - 1.2.3,4.5.6 - hexyhydro - 3 - benzazocm in 15 Raumteilen Benzol werden 1.1 Teile Äthylchlorcarbonat in 5 Raumteilen Benzol unter strömendem Stickstoff zugetropft, worauf die Reaktion unter leichler Entwickhing von Wärme stattfindet. Zur Vollendung der Reaktion wird anschließend 3.5 Stunden am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Das Filtrat wird mit 2n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und ^;iber Magnesiumsulfat getrocknet. Das getrocknete Filtrat wird eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert, wobei 2,1 Teile 3-Äthoxycarbonyl-6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxy -1,2,3,4,5.6 - hexahydro-3-benzazocin als ölige Substanz vom Siedepunkt 200 bis 204 C/4mmHg erhalten werden. 2,5-Teile der öligen Substanz werden mit 5,5 Teilen Natriumhydroxyd und lSRaumteilen Äthylenglykolmonoäthyläther gemischt. Das Gemisch wird etwa 6 Stunden auf 180 bis 190" C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, worauf etwa 70 Raumteile Wasser zugesetzt werden. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 2 η-Salzsäure im Überschuß extrahiert. Die Salzsäureschicht wird durch Zusatz einei konzentrierten wäßrigen Ammoniumlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeeingt, wobei 1,3 Teile o^Dimethyl-S^-dimethoxyl,2,3,4,5,6-hexyhydro-3-benzazocin als ölige Substanz erhalten werden. Die ölige Substanz wird in 10 Raumteilen 15%iger äthanolischer Salzsäure gelöst. DU Lösung wird eingeengt. Das Konzentrat wird au; einem Gemisch von Methanoi und Äthylacetat um kristallisiert, wobei farblose Kristalle des Hydro Chlorids vom Schmelzpunkt 212 bis 213C erhaltei werden.

Eiementaranalyse Kr Q₅H₂₁NO₂ · HCl:

Berechnet ... C 63,03, H 8,46, N 4,90; gefunden .... C 62,83, H 8,45, N 4,96.

Beispiel 2

In 2.3 Teile 3,6,6-Trimethyl-8,9-dimethoxy-1,2.3 4.5,6-hexahydro-3-benzazocin in 20 Raumteilen Ber zol wird Phosgen 3 Stunden bei einer konstante Temperatur von 50⁰C unter Rühren eingeführt Da erhaltene Produkt wird auf Raumtemperatur geküh und filtriert. Das Ffltrat wird mit kalter 2n-Salzsäui und dann mit Wasser gewascheai, über Magnesiun

55

60

sulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1,4-Teile 3 - Chlorcarbonyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin erhalten werden. Ein Gemisch von 3,3 Teilen des erhaltenen Produkts, 4.0 Teilen Kaliumhydroxyd und 20 Raumteilen Äthylengiykolmonoäthyläther wird 3 Stunden bei etwa 160'C gehalten. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit etwa 80 Raumteilen Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschi;ht wird mit einer überschüssigen Menge 2 n-SalzsäLre extrahiert. Die Salzsäureschicht wird mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei 0,9 Teile 6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy-l^.SAS^-hexahydro-S-benzazocin als ölige Substanz erhalten werden. Die ölige Substanz wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in das. Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 212 bis 213 C umgewandelt.

Beispiel 3

15 Raumteile einer Lösung, die 2,6 Teile 3,6.6-Trimethyl - 8.9 - dimethoxy - 1,2.3,4,5,6 - hexahydro-3-benzazocin in wasserfreiem Benzol enthält, werden zu einer Lösung von 3,0 Teilen Benzylchlorcarbonat in 10Raumteilen wasserfreiem Benzol gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 60 C gehalten, aul Raum-Temperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit kalter 2 η-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei 3 - Benzyloxycarbonyl - 6.6 - dimethyl - 8.9 - dimet hoxy-l,2,3,4.5.6-hexahydro-3-benzazocin als ölige Substanz erhalten wird.

1 Teil dieser Substanz wird in einem Gemisch von 20 Raumteilen Methanol und 0,5 Raumleilen Eisessig gelöst. Zur Lösung wird 1 Teil Palladiumkohle (Palladiumgehalt 5%) gegeben. In dieses Gemisch wird kontinuierlich W&sserstoffgas unter Bewegung eingeführt, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufhört. Das erhaltene Gemisch wird zur Entfernung der Palladiumkohle filtriert und dann unter vermindertem

Hierbei werden 1,7 Teile 6.6-Dimethyl-8,9-dimethoxy- !,Z3.4,5,6-hexahydro-3-benzazocin als ölige Substanz erhalten. Diese ölige Substanz wird iuf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in das bei 212 bis 213 C scnmelzende Hydrochlorid umgewandelt.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 4,6 Teilen 3-Benzyl-6.6-di- methyl - 8.9 - dimethox y -1 ,2,3,4,5,6- hexahydro - 3 - benzazocin. das auf die in Beispiel 19(2) beschriebene Weise hergestellt worden ist, in 20 Raumteilen Benzol wird langsam eine Lösung von 1,8 Teilen Äthylchlorcarbonat 5 Raumteilen Benzol gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann der Wasserdampfdestillation unterworfen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit 2n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4,7 Teile S-Äthoxycarbonyi-o.ö-dimethyl-S.Q-dimethoxy-l^,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin erhalten werden.

1.6 Teile dieses Produkts werden mit 3.2 Teilen Bariumhydroxyd, das 8 Mol Kristall wasser enthält, und 25 Raumteilen Äthylenglykol IX Stunden am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird in Eiswassei" gegossen und das Gesamtgemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mil Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1.1 Teile 6,6-Dimcthy]-8,9-dimelhoxyl,2,3.4,5,6-hexahydro-3-benzazocin erhalten werden. Dieses Produkt wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in das bei 212 bis 213 C schmelzende Hydrochlorid umgewandelt.

Das ö.ö-Dimethyl-S^-dimethoxy- 1.2,3,4.5.6-hcxahvdro-^-benzazocin kann auch ausgehend von 3-Äthoxycairbonyl - 6.6 - dimethyl - 8,9 - dimelhox\ - 1.2.3,4-5.6-he\ahydro-3-benzazocin wie folgt hergestellt werden: !!Teile des Ausgangsmaterials werden 20 Stunden in 20 Raumteilen konzentrierter Salzsäure am

is Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Wassermenge gelöst. Die wäßrige Lösung wird durch Zusatz einer 10%igen wäßrigen Nalriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mil Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,7 Teile der geu ünschten Verbindung erhalten werden.

B e i s ρ i e 1 5

1.9 Teile 3.6.6 - Trimeth}! - 8,9 - dimethyl - 1.2.3.4-5.6-hexahydro-3-benzazocin werden in 10 Raumteilen Chloroform gelöst. Zur Lösung wird tropfenweise innerhalb von etwa 15 Minuten eine Lösung von 0.95 Teilen Bromcvanid in 10 Raumteilen Cliloroforrn gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Chloroform abdestilliert wird. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird der Äther aus der Ätherlösung abdestilliert, wobei 1.5 Teile 3-Cyan-6.6 - dimethyl - 8.9 - dimethoxy -1,2,3,4,5.6 - hexahydro-3-benzazocin erhalten werden. 0,9 Teile des Produkts werden mit 20 Raumteilen 10%iger Salzsäure 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird

ι iviaunuMüin.->unai getrocknet und zur Entfernung des Äthers destilliert, wobei 0.6 Teile 6.6-Dirnethy!-8,9-dimethoxy-1.2.3.4-5.6-hexahydro-3-benzazocin als ölige Substanz erhalten werden. Diese Substanz wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in das bei 212 bis 213 C schmelzende Hydrochlorid umgewandelt, das die Form von farblosen Krislallen hat.

Beispiel 6

1 Teil 3 - Benzyl - 6,6 - dimethyl - 8.9 - dimethoxy-].2.3,4.5.6-hexahydro-3-benzazQcin wird in 15 Raumteilen Methanol gelöst. Zur Lösung werden 1.2 Teile 5%ige Palladiumkohle, die 50% Wasser enthält.

gegeben.

In das Gemisch wird Wasserstoff bei 20 C unter Normaldruck eingeleitet. Nach beendeter Aufnahme des Wasserstoffs wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, worauf 10%ige äthanolische

h5 Salzsäure zugesetzt wird. Die Lösung wird eingeengt und das Konzentrat aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0.7 Teile Kri stalle von 6.6 -Dimelhvl- 8.9 - dimelhnxv -1.2A4-

'-f

15 ;

5.6 - hexahydro - 3 - benzazocinhydrochlorid
Schmelzpunkt 212 bis 213'C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₁₅H₂₁NO₂ - HCl:

Beirechnet ... C 63,03, H 8.46, N 4,82;
gefunden C 63,11, H 8,59, N 4.82.

vom acetat kristallisiert, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 197 bis 198,5' C erhalten werden.

Elementaranaiyse für C₂₃H₃₁NO₂ - HCl:

Berechnet ... C 70,84, H 8,27, N 3,59;
gefunden .... C 70,88, H 8,10, N 3,60.

35

Beispiel 7

1 Teil 3 - Benzyl - 6,6 - dimethyl - 8 - methoxy -1,2,3,4-5,6-hexahydro-3-benzazocin wird in 15 Raumteilen Methanol gelöst. Zur Lösung werden 1,2 Teile 5%ige Palladiumkohle gegeben, die 50% Wasser enthält (gleiches Handelsprodukt wie in Beispiel 6). Das Gemisch wird auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise behandelt, wobei 0,67 Teile farblose Kristalle von 6.6 - Dimethyl - 8 - methoxy - 1,2,3,4,5,6 - hexahydro-3-benzazocinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 242 bis 244 C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₁₄H₂₂NO · HCl:

Berechnet ... C 65.73. H 8.67. N 5.47;
gefunden .... C 65.60. H 8.57. N 5,36.

Beispiel 8

1 Teil 3 - Acetyl - 6.6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxyl,2..M,5,6-hexahydro-3-benzazocin wird in 20 Raumteilen einer 2%igen alkoholischen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann eingeengt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen., getrocknet und eingedampft, wobei 0.6 Teile 6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy - ',2,3A5,6 - hexahydro - 3 - ben;tazocin als ölige Substanz erhalten werden. Diese Substanz wird auf die in Beispiel I beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, das die Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 212 bis 213 C hat.

Elementaranalyse für C₁₅H₂₁NO₂ · HCl:

Berechnet ... C 63,03. H 8,46, N 4.90;
gefunden .... C 63,29. H 8.78, N 4.93.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 2,0 Teilen 6,6-Dimethyl-8,9-dimeihoxy-l^AS^-hexahydro-S-benzazocin, 2,0 Teilen Phenyläthylbromid und 60Teilen Natriumbicarbonat wird in 150Raumteilen Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgernisch wird filtriert und das Filtrat mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck destilliert, um das organische Lösungsmittel abzudampfen. Zum Rückstand wird Äther gegeben und das Gemisch zur Entfernung unlöslicher Bestandteile filtriert. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Satasäure extrahiert. Der ^ Extrakt wird durch Zusatz einer verdünnten wäßrigen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der erhaltene Rückstand wird in einem ^₀ Gemisch von Methanoi und Äthyiaceiai gelöst und die Lösung zur Entfernung von Verunreinigungen durch eine Kieselgelsäule geleitet. Das erhaltene Eluat wird zur Abdampfung des Lösungsmittels destilliert, wobei 3-Phcnäthyl-6,6-dimethyl-8.9-dimeth- <s_s oxy-l,2,3A5,6-hexahydro-3-benzazoc:in als öliges Produkt erhalten wird. Das Hydiochlorid dieses Produkts wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthyl-

40

Beispiel 10

1. Ein Gemisch von 3,5 Teilen 6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy -1,2,3,4,5,6 - hexahydro - 3 - benzazocin und 7,5 Teilen Kaliumcarbonat wird in einem Gemisch von 25 Raumteilen Wasser und 75 Raumteilen Methanol gelöst. Zur Lösung werden 5 Teile Phenylacetylchlorid gegeben. Eine Stunde nach dem Zusatz werden 300 Raumteile Wasser dem Gemisch zugesetzt, das anschließend mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird zur Entfernung von Verunreinigungen mit verdünnter Salzsäure weiterextrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei 3 - Phenykcetyl - 6,6- dimethyl - 8.9 - dimethoxy -1,2,3.4-5,6-hexahydro-3-benzazocin erhalten wird. Dieses Produkt zeigt im Infrarotspektrum ein Absorptionsmaximum bei 1690cm'¹, das Für eine Säureamidbindung charakteristisch ist.

Elemenlaranalyse für C₂,H_;WNO_S:
Berechnet ... C 75.17. H 7.96. N 3.81:
gerunden.... C 75.46. H 7.75. N 3.99.

2. 2Teile .^-Phenylacetyl-ö.ö-dimethyl-S^-dimethoxy-l,2,3A5,6-hexahydro-3-benzazocin als Lösung in 5 Raumteilen Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer Suspension von 1,5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 20 Raumteilen Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird dem Gemisch Älhylacetal im Überschuß über das Lithiumaluminiumhydrid und anschließend eine gesättigte Ammoniumsulfatlösung zugesetzt. Die gebildete Tetrahydroiuranschicht wird entfernt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Diehlormethanextrakte werden vereinigt und; über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Dichlormethanlösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei das gewünschte .l-Phenylathyl-M-dimethyl-e^-dimethoxy-l,2,3.4,5,6-hexahydro-3-benzazocin als öliges Produkt erhalten wird. Das Produkt wird unter Verwendung von Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacelat umkristallisiert, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 197 bis 198 C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂,H„NO₂ HCl:

Berechnet ... C 70.84. H 8.27. N 3.59:
gefunden .... C 70.65. H 8.19, N 3.62.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 2 Teilen 6,6-nime!hy!-«.9-dimethoxy-l,2,3A5,6-hexahydro-3-benzazocin, 20 Rauinteilen Ameisensäure und S Raumtcilen einer etwa 35gewichtspro/.entigeiii wäßrigen Lösung von Formaldehyd wird 8 Stunden auf dem Ölbad am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck deslil-

609 585/476

18

lien. Zum erhaltenen Rückstand werden Wasser und Äther gegeben. Das Gerrisch wird gerührt. Die wäßrige Schicht wird entfernt und mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei 3,6,6-Trimetiliyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6 - hexah ydro-3-benzazociri als öliges Produkt erhalten wird.

Das Hydrochlorid dieses Produkts wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei farblose Kristalle vorn Schmelzpunkt 215 bis 216° C erhalten werden.

Elementaranalyse Tür C₁₆H₂₅NO₂ · HCl:

Berechnet ... C 64,09, H 8,74. N 4.67: gefunden.... C63,74, H9,04. N4.39.

Beispiel

Auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise wird - Isopropyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxy -1,2.3.4-5.6 - hexahydro - 3 - benzazocin als öliges Produkt aus 6,6 - Dimethyl - 8,9 - dimethoxy -1,2,3,4,5.6 - hexahydro-3-benzazocin, Isopropylbromid und Natriumcarbonat erhalten. Das Hydrochlorid dieses Produkts schmilzt bei 245 bis 246° C. ίο Elementaranalyse für C₁₈H₂₉NO₂ · HCl: Berechnet ... C65,yZ H9.22. N4,27: gefunden .... C 65,59, H 9.52. N 4,32.

Beispiel

Die folgenden Verbindungen werden auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise hergestellt:

Ausganiismaten.il

Produkt Schmelzpunkt und Elemcntaranalysc

Verfahren

o.o-Dimethyl-S^-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benazocin + Cyclopropylcarbonsäurechlorid

6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin + Benzoylchlorid

3-Cyclopropyl-carbonyl-6,6-dimethyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin

6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin + Dimethylallylbromid

3-Benzoyl-6,6-dimethyl-

8,9-dimethoxy-

1,2,3,4,5,6-hexahydro-

3-benzazocin

6,6-DimethyI-8,9-dimethoxy-1.2,3.4,5.6-hexahydro-3-benzazocin + Benzylchlorid

6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-
3-benzazocin + Tetrahydrofurfurylbromid

6,6-Dimethyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin + Monochioressigsäuremonomethylamid

6,o-Dimethyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin + Monochloressigsäuremono-
methylamid

3-CyclopropyI-carbonyl o.o-dimethyl-S^-dimethoxy-1,2.3.4,5,6-hexahydro-3-ben;tazocin

3-Benzoyl-6,6-dimethyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benjuizocin

S-Cyclopropyl- methylo.o-dimethyl-S^-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-be:nzazocin

3-Diinothylullyl-6,6-dimcth} !-8.9-dimcthoxy-1,2,3,4,,5,6-hexahydro-3-ben2azocin

3-Benzyl-6,6-dimethyl-

8,9-dimethoxy-

1,2,3,4.5,6-hexahydro-

3-benzazocin

3-Benzyl-6,6-dimethyl-

8,9-dimethoxy-

1,2,3,4,5,6 -hexahydro-

3-benzazocin

3-Tetrahydrofurfuryl-6,6-dimethyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin

3-Monomethylcarbamoylmethyl-6,6-dimethyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin

3-Monomethylcarbamoyl-

methyl-6,6-dimethyi-

8,9-dimethoxy-

1,2,3,4,5,6-hexahydro-

3-benzazocin Schmelzpunkt C₁₉H₂₇NO., bor. C" 71.89, H 8,58, N 4,41 gef. C 71.72, H 8,65, N 4.53

Schmelzpunkt C₂₂H₂₇NO₃ ber. C 74,76, H 7,70, N 3,96 gef. C 74,50. H 7,83, N 3,81

Hydrochlorid

Schmelzpunkt 193—194^ÜC C₁₉H₂₉NO₂ · HCI ber. C 67,14, H 8,90, N 4,12 gef. C 67,34, H 9,03, N 4,12

Hydrochloric!

Schmelzpunkt 198—199=C C₂₀H₃₁NO₂ HCl ber. C 67,87, H 9,11, N 3,96 gef. C 67,71, H 9,07, N 3,87

Hydrochlorid

Schmelzpunkt 209—210⁰C C₂₂H₂₉NO₂ · HCl ber. C 70,29, H 8,04, N 3,73 gef. C 70,38, H 8,20, N 3,66

Hydrochlorid
Schmelzpunkt 209—210^c C

Hydrochlorid

Schmelzpunkt 221-222^CC C₂₀H₃₁NO₃ HCl ber. C 64,93, H 8,72, N 3,79 ger. C 64,94, H 8,68, N 3,86

Schmelzpunkt 92--93⁰C C₁₈H₂₈N₂O₃

ber. C 67,47, H 8,81, N 8,74 gef. C 67,44, H 8,85. N 8,60

Hydrochlorid
Schmelzpunkt

212—213⁰C

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(2)

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(2)

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(1)

C₁₈H₂₈N₂O₃ HCl 1/2 H, O ber. C 59,08, H 8,26, N 7,66 gef. C 58,94, H 8,14, N 7,61

Fortsetzung

Aussiunusmaterial

Produkt

Schmelzpunkt und Elcmcntaranalyse

Verfahren

1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin + Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid

6,6- Dimethyl-8-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin + Dimethylallylbromid

1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin ■+■ Äthylbromid

3-DimethylaminoäthyI-6,6-dimethyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin

3-Dimethylallyl-6,6-dimethyl-8-methoxy-1,2,3,4,5,6-hcxahydro-3-benzazocin

3-Athyl-6,6-dimethyl-

8,9-dimethoxy-

1,2,3.4,5.6-hexahydro-

3-benzazocin

Beispiel 14

1 Teil Lithiummetall wird allmählich in 250 Raumteilen flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur von -40 bis -35 C gelöst. Der Lösung wird eine Lösung von 1 Teil 3-Benzyl-6 6-dimethyl-8,9-dimethoxy - 1,2,3,4,5,6 - hexahydro - 3 - benzazocin in 15 Raumleilen Dioxan tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 7 Stunden bei -40 bis - 35 C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, wobei das flüssige Ammoniak abgedampft wird.

Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und in Wasser gelöst, worauf mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wird durch eine Aluminiumoxydsäule geleitet und mit Benzol eluiert, wobei 3-Benzyl-6,6-dimethyl-S-hydroxy^-methoxy-l^AS.ö-hexahydro-3-benzazocin als öliges Produkt erhalten wird. Das Hydrochlorid dieses Produkts hat die Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 217 bis 219 C.

Neben der obengenannten Verbindung wird aus dem Konzentrat des Reaktionsgemische 3-Benzyl-6.6-dimethyi-8-methoxy-9 -hydroxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzoazocin durch Säulenchromatographie gewonnen. Das Hydrochlorid dieses Produkts (Äthanoladdukt) besteht aus farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 172 bis 174C.

F.iementaranalyse für C₂₁H₂₇NO₂ · HCl

Berechnet ... C 66,39. H 7,96, N 3,69; gefunden .... C 66,40, H 7,96, N 3,75.

H₂O:

Hydrochlorid

Schmelzpunkt 245—247"C
C₁₉HpNUO:,-2HCl
ber. C58,0i, H 8,71, N 7,12
gef. C 57,75, H 8,93, N 7,20

Hydrochlorid

Schmelzpunkt 170—172"C
C₁₉H₂₉NO HCl
ber. C 70,45, H 9,33, N 4,32
gef. C 70,38, H 9,41, N 4,29

Hydrochlorid

Schmelzpunkt 175—177 C
C₁₇H₂₇NO₂ HCl
ber. C 65,05, H 8,99, N 4,46
gef. C 65,11, H 9,04, N 4,29

BeispiellO(l)

Beispiel 10(1)

Beispiel 10(1)

durch eine mit Kieselgel gefüllte Säule geleitet, die mit Älhylacetat eluiert wird. Das Eluat wird eingedampft.

wobei 3-B°nzyl-6,6-dirnethyl-8,9-dihydroxy-l,2,3,4-6,6-hexahydro-3-benzazocin als wachsartiges Produkt erhalten wird. Dieses Produkt zeigt irn Infrarotspektrum ein Absorptionsmaximum bei 3200 cm'¹, das für die OH-Gruppe charakteristisch ist. Imkernmagnetischen Resonanzspektrum wird das Verschwinden der Absorption von Wasserstoff aus dem Methoxyrest beobachtet.

Auf die vorstehend beschriebene Weise wird 3,6,6-Trimethyl - 8,9 - dihydroxy -1,2,3,4,5,6-hexahydro - 3 - benzazocin aus 3,6,6 -Trimethyl -8,9- dimethoxy-1,2,3,4-5,6 - hexahydro - 3 - benzazocin hergestellt. Schmelzpunkt 223 bis 224 C (als Bromwasserstoff).

40 Elementaranalyse für C₁₄H₂₁NO₂ · KBr H₂O:
Berechnet ... C 50,30, H 7,24, N 4,19;
gefunden .... C 50,43, H 7,34, N 4,16.

Beispiel 15

2 Teile 3 - Benzyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin wird zu 20 Raumteilen 48%iger Bromwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Zusatz von Wasser löst sich der Rückstand. Die Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird Auf die vorstehend beschriebene Weise wird 3.6,6 - Trimethyl - 8 - hydroxy -1,2,3,4,5.6 - hexahydro- - benzazocin aus 3,6,6 - Trimethyl - 8 - methoxy-1,2.3,4,5.6 - hexahydro - 3 - benzazocin hergestellt. Schmelzpunkt 241 bis 242" C (Zers., als Hydrogenphosphat).

Elementaranalyse fur C₁₄H₂₁NO · H₃PO₄:
Berechnet ... C 52,99, H 7,62, N 4,41;
gefunden ... C 52,73. H 7,88, N 4,44.

Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:

Ausgangsverbindung:

50

60 S-Dimethylallyl-^ö-dirnethyl-S-methoxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocirii.

Reaktionsprodukt:

S-Dimethylallyl-o.o-dimethyl-S-hydroxyl,2,3,4,5,6-hexähydro-3-benzazocin.

Schmelzpunkt 93 bis 100⁰C (Hydrochlorid).
Elementaranalyse für C₁₈H₂₇NO · HCl · '/₂ H₂O:

Berechnet ..
gefunden ...

C 67,80, H 9,17, N 4,39;
C 67,94, H 9,19, N 4,18.

Ausgangsverbindung:
3-Benzyl-6,6-dimethyl-8-methox y-

Reaktionsprodukt:

S-Benzyl-o.o-dimethyl-S-hydroxy-Sbi

yy
Schmelzpunkt 103 bis 105'C (Oxalat).

Elementaranalyse für C₂₂H₂₇NO₅ '/4H₂O

Berechnet ... C 67,76, H 7,11, N 3,59:
gefunden C 67,73, H 7,19, N 3,59.

Ausgangsverbindung:

S-Benzyl-o^-dimethyW-methoxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazr>cin.

Reaktionsprodukt:

3-Benzyl-6,6-dime'hyl-9-hydroxyl,2.3.4,5.6-hexahydro-3-benzazocin.
Schmelzpunkt 135 C (Hydrochloride

Elementaranalyse für C₂₀H₂₅NO ■

HCl:

Berechnet ... C 72,38. H 7,90, N 4.22:

gefunden .... C 72,10, H 8.00, N 4.10.

Beispiel 16

Zu einer Grignard-Verbindung, die aus 4.8 Teilen Magnesiummetall, 100 Raumteilen wasserfreiem Äther und 28,4 Teilen Methyljodid hergestellt worden ist. wird tropfenweise innerhalb einer Stunde einer Lösung von 29,6 Teilen N - (3,4 - Dimethoxyphenyläthyl)-N-isopropyl-/i-aIaninmethylester in 100 Raumteilen wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und nach Abkühlung mil 120 Raumteilen 10%iger Salzsäure versetzt, um die überschüssige Grignard-Verbindung zu zersetzen. Das Gemisch trennt sich in eine Ätherschicht und eine wäßrige Schicht. Die wäßrige Schicht wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 17,0 Teile eines öligen gelblichen Produkts als Rückstand erhalten werden.

Das ölige Produkt wird mehrmals der Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel unterworfen. Hierbei werden 6.5 Teile 4-[N-Isopropyl-N-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)amino] - 2 - methyl - 2 - butanol erhalten so werden.

Elementaranalyse für C_lgH₃|NO₃:
Berechnet ... C69,86, H 10,10, N4,53:
gefunden .... C 69,59, H 9.98, N 4,67.

Zu 60 Teilen Polyphosphorsäure werden 4.2 Teile des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Produkts gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren auf 60 bis 70 C erhitzt und dann mit400Raumtcilen Wasser versetzt. Dieses Gemisch wird mit einer wäßrigen N:itriumhydroxyd!ösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei 3,5 Teile eines gelblichen öligen Produkts erhalten werden. Dieses Produkt wird der Säulcnchromatographic an Kicselgel unterworfen, wobei 3.1 Teile eines gelblichen öligen Produkts

55 erhalten werden. Dieses Produkt wird unter Verwendung von äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanoll umkristallisiert, wobei weiße Kristalle von 3-Isopropyl-6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxy -1,2,3,4,5,6 - hexahydro-3-benzazocinhydrochlorid voin Schmelzpunkt 245 bis 246 C (Zers.) erhalten werden.

Elementaranalyse für C₁₈H₂₉NO₂ - HCl:

Berechnet ... C65,93. H9,22, N4.27:
gefunden .... C 65,59. H 9,32, N 4,32.

Beispiel 17

Zu einer Grignard-Verbindung, die aus 4,9 Teilen Magnesiummetall, 150 Raumteilen wasserfreiem Äther und" 29,1 Teilen Methyljodid hergestellt worden ist. wird tropfenweise eine Lösung von 30 Teilen N-Cyclopropylmethy I - N - (3,4 - dimethoxyphenyläthyl) -,; - alaninmethylesler in 30 Raumteilen wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden im Wasserbau am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird einc gesä'tigte Ammoniumchloridlösung zum Gemisch gegeben. Die Ätherschicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschichien werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei als gelbliches öliges Produkt 25 Teile 4-[N-Cyclopropylmethyl-N-(3.4-dimethoxyphenyläthyl)amino]-2-methyl-2-butanol erhalten werden.

Zu 200 Teilen Polyphosphorsäure werden 21 Teile des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Produkts gegeben. Das Gemisch wird 50 Minuten bei 80 bis 90 C gerührt. In das Gemisch werden 1200 Raumteile Eiswasser gegossen, wodurch der Überschuß der Polyphosphorsäure zersetzt wird. Das Gemisch wird durch Zusatz einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlung neutralisiert und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei 14.0 Teile 3 - Cyclopropylmethyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxyl,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin vom Schmelzpunkt 193 bis 194 C als gelbliches öliges Produkt erhalten werden. Dieses Produkt wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei ein gelbliches öliges Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird unter Verwendung von äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol umkristallisiert, wobei 3-Cyclopropylmethyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimelhoxy -1,2,3.4,5.6 - hexahydro-3-benzazocin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen von. Schmelzpunkt 193 bis 194 C erhalten wird.

Elemenlaranalyse für ^ΐ)

Berechnet ... C 67,14,
gefunden .... C 67,34,

H 8,90,
H 9,03,

18

HCl:

N 4,12;
N 4,12.

Beispiel

1. Ein ähnlicher Versuch, wie in Beispiel 17 beschrieben, wird unter Verwendung von 16,8 Teilen N - Methyl - N - (3,4- dimethoxy - phenylälhyl)amino-//-alaninmethylester und einer aus 3,1 Teilen Mugncsiummelall und 18,6 Teilen Melhyljodid hergestellten Grignard-Verbindung durchgeführt. Hierbei werden

13 Teile 4 - [N - Methyl - N - (3,4 - dimethoxyphenyläthyl)-amino]-2-methyl-2-butanol als gelbliches öliges Produkt erhallen. Dieses Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Methanol (Volumenverhältnis 1:1) gereinigt.

Elementaranalyse für C_lhH₂₇NO₃: Berechnet ... C 68.29. H 9,67. N 4.98: gefunden .... C 68.51. H 9.53. N 5.09.

^C

2. Ein Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird unter Verwendung von 60 Teilen Polyphosphorsäure und 7,6 Teilen 4-[N-Methyl-N - (3,4 - dimethoxyphenyläthyl)amino] - 2 - methyl - 2-butanol durchgeführt, wobei 5,8 Teile 3,6,6-Trimethyl-8,9 - dimethoxy -1,2.3.4,5.6 - hexahydro - 3 - benzazocin als gelbliches öliges Produkt erhalten werden. Das Produkt wird auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise in das bei 215 bis 216 C schmelzende Hydrochlorid umgewandelt.

Elementarynalyse für C₁₁₁H₂₅NO₂ ■ HCl:

Berechnet ... C 64,09. H 8,74. N 4,67: gefunden .... C 63,82. H 9,04, N 4,49.

Beispiel 19

1. Ein Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird durchgeführt, wobei einerseits eine aus 10,6 Teilen Magnesiummetall, 500 Raumteilen wasserfreiem Äther und 62,5 Teilen Methyljodid hergestellte Grignard-Verbindung und andererseits eine Lösung von 71,5 Teilen N-Benzyl-N-(3,4-dimethoxyphenyiäthyl)-/i-alaninmethylester in 100Raumteilen wasserfreiem Äther verwendet werden. Hierbei werden 60.2 Teile 4 - [N - Benzyl - N - (3,4 - dimethoxyphenyläthyl)amino]-2-methyl-butano! als gelbliches öliges Produkt erhalten. Dieses Produkt wird als solches ohne weitere Reinigung in der anschließenden Ringschlußreaktion verwendet.

2. Ein Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird unter Verwendung von 400 Teilen Kuyphosphoisäure ur.d 16.7 Teilen 4-fN-BenzvI-

N - (3.4 - dimethoxyphenyläthyl)amino] - 2 - methylz-buianoi durchgeführt, wobei 30Teile 3-Benzyl-6,6-dimethyl - 8.9 - dimethoxy - 1,2,3 4,5,6 - hexahydro-3-benzazocin als gelbliches öliges Produkt erhalten werden. Das Produkt wird auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, das die Form von farblosen Kristallen hat. Die Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol umkristallisiert, wobei Kristalle vom Schmelzpunkt 209 bis 210 C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₂H_nNO₂ · HCl:

Berechnet ... C 70.38. H 8.20. N 3.66: „

gefunden .... C 70.29. H 8.04. N 3.73

Beispiel 20

Ein Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird unter Verwendung von Methylmagnesi- e,₀ umjodid und N-Tetrahydrofurfur>l-N-(3.4-dimethoxyphenyläthyl|-,»-alaninmethyiester durchgeführt, wobei 4 - [N - Tetrahydrofurfuryl - N - (3.4 - dimethoxyphenyiäthyJ) - ammo] - 2 - methyl - 2 - butanol erhalten wird. Dieses Produkt wird auf die in Beispiel 17 be- ^₅ schriebene Weise aufgearbeitet, «vofaei 3-Tetrahydrofurfui^l-W-dimethyl-S^-dimethoxy-i.AjAS.ö-hexa-Vivdro-3-bcnza7oari als gelbliches Ol erhalten wird Das ölige Produkt wird auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, das die Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 221 bis 222° C hat.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₁NO₃ · HCl:

Berechnet ... C 64,93. H 8,72, N 3,79; gefunden .... C 64,98, H 8,58, N 3,96.

Beispiel 21

Ein Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird unter Verwendung von Methylmagnesiumjodid und N-Methylcarbamoylmethyl-N-(3,4-dimethoxyphenyläthyl) - /< - alaninmethylester durchgeführt, wobei rohes 4 - [N - Methylcarbamoylmethyl-N - (3,4 - dimethoxyphenyläthyl)amino] - 2 - methyl-2-butanol als gelbliches öl erhalten wird. Das ölige Produkt wird als solches ohne Reinigung der Ringschlußreaktion ähnlich der in Beispiel 17 beschriebenen unter Verwendung der lOfachen Gewichtsmenge Polyphosphorsäure unterworfen. Hierbei wird 3-Methylcarbamoylmethyl - 6,6 - dimethyl - 8,9 - dimethoxyf,2,3,4,5.6-hexahydro-3-benzazocin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 92 bis 93 C erhalten.

Elementaranalyse für C₁₈H₂₈N₂O₃:

Berechnet ... C 67,47, H 8.81, N 8,74: gefunden .... C 67,44, H 8,84. N 8.59.

Beispiel 22

Ein Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird unter Verwendung von Methylmagnesiumjodid und N - Dimethylaminoäthyl - N - (3,4 - dimethoxyphenyläthyl) - (i - alaninmethylester durchgeführt, wobei 4-[N-Dimethylaminoäthyl-N-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-amino]-2-methyl-2-butanol als rohes Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird als solches einer Ringschlußreaktion auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise unter Verwendung der lOfachen Gewichtsmenge Polyphosphorsäure unterworfen, wobei 3 - Dimethylaminoäthyl - 6,6 - dimethyl - dimethoxy-1.2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin als gelbliches öligo> Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise in da* Hydrochloric! umgewandelt, das aus einem Gemisch von Methylacetat und Methanol umkristallisiert wird, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 245 bis 246 C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 23

Ein Versuch ähnlich dem in Beispiel 17 beschriebenen wird unter Verwendung von Methyimagnesiumjodid und N-Benzyl-N-(3-methoxy-4-hydroxyphenyläthyl) - (t - alaninmethylester durchgeführt, wobei 4-[N-Benzyi-N-(3-dimethoxy-4-hydrophenyfäthyl)-amino]-2-methyl-2-butanol als rohes Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird einer Ringschlußreaktion auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise unter Verwendung der lOfachen Gewichtsmenge Polyphosphorsäure unterworfen, wobei 3-BenzyI-6»6-difnethyl-8-hydroxy-9-melhoxy-l,Z3A5.6-hexahydro-3-benzazocin als öliges Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird auf die in Beispiel 17 besenriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt, das die Form von farhlosen Kristallen vom Schmelzpunkt 217 his 219 Chat

Beispiel 24

Zu Polyphosphorsäure, hergestellt durch 1 stündiges Erhitzen eines Gemisches von 75 Teilen Phosphorpentoxyd und 75 Teilen Phosphorsäure auf 120 C, werden tropfenweise unter Rühren und Erhitzen auf 80 C 18 Teile 4-[N-Benzyl-N-(m-methoxyphenyläthyl)amino]-2-methylbutanol (2) gegeben. Das Gemisch wird 50 Minuten bei 8O⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in 500 Raumteile Eiswasser gegössen und dann mit 200 Raumteilen Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit einer 50%igen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dreimal mit je 600 Raumteilen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wird in eine mit Kieselgel

gefüllte Säule geleitet, die mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat eluiert wird. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 Raumteilen 10%iger alkoholischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkris'tallisiert, wobei 9,2 Teile 3-Benzy 1 - 6,6 - dimethyl - 9 - methoxy -1,2.3,4.5,6 - hcxahydrobenzazocinhydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 202 bis 204 C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂, H₂₇NO ■ HCl:

Berechnet ... C 72,92, H 8,16, N 4,05;
gefunden.... C 72,90, H 8,18, N 4.14.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Benzazocinderivate der allgemeinen Formel I

(D

worin R₁ eine Methoxy- oder Hydroxygrappe, m 1 oder 2, jeder der Reste R₂ eine Methylgruppe und R₄ Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkylaminocarbonylalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe worin der Alkylrest bis zu 2 Kohlenstoffatome aufweist, die Cyclopropylmethylgruppe oder die Tetrahydrofurfurylgruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzazocinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenylalkylaminoderivate der allgemeinen Formel II