DE1901262A1 - 2,3,4,4 a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]chinoline,deren pharmazeutisch vertraegliche Additionssalze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DlPL-CHEM. WALTER BEIL

ALFRED HOEPFENER

DR. JUR. DIPL.-CH'../.. H.-J. WOLFF

DR. jUR. HANS Ciiii. UEiL

FRANKFURT AM MAIN -HÖCHST ADaONSIiiASSfc 58

Unsere Nr. 15 336

10. Januar 1969

Pfizer Corporation Colon, Panama VStA.

2,3»4,4a, 5, 6-Hexahydro-1 H-pyrazino-/T, 2-»a7-chinoline , deren phargaaeutiacfa verträgliche Additionssalze und Verfahren zu deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino/T,2~a7-chinoline der allgemeinen Formel

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_ ρ —

in der P. ein Viasserstoffatom₃ einen niederen Alkyl- _s niederen Hydroxyalkyl-, niederen Cycloalkyl-, nieder, arylsubstituierten Alkyl-, Acyl-, niederen Alkoxycarbonyl-j Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder niederen Carboxyalkylrest oder ein Amid, Thiamid, Nitril_a niederen Alkylester oder pharmazeutisch verträgliches Salz dieses Carboxyalkylrestes oder einen Rest der Formel:

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂-

2 3

R einen Methyl-, Hydroxymethyl- oder Formylrest, R einen Nitro- oder Cyanorest oder ein Halogenatom entweder in 7- oder 9-Stellung und R und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten^ wobei die niederen Alkanoy!ester dieser Verbindungen freie Hydroxylgruppen enthalten, die N-Oxyde dieser Verbindungen, in denen R kein Wasserstoffatom bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säurealditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung,

Diese Verbindungen besitzen antischistosome Wirkung und sind doshalb zur Behandlung von Schistosomiasis geeignet.

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Unter "Acylgruppe" ist ein Carbonsäurerest, der von einer ein- oder mehrbasischen Carbonsäure stammt, einschließlich niederer aliphatischer gesättigter und ungesättigter Säuren, wie beispielsweise Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, und Maleinsäuren, aromatischer und heterocyclischer Carbonsäuren, wie beispielsweise Benzoe-, Phenylessig-, Phthal- und Pyr-idincarbonsäuren, Hydroxy-, Oxa-, Thia- und Aminederivate dieser Sä^uren, wie beispielsweise Wein-, Diglycol- und Thiodiglycolsäuren und die alpha-Aminosäuren und die niederen aliphatischen Teilester, Amide, Thioamide, Nitrile, und pharmazeutisch verträglicher Salze dieser Polycarbonsäuren, zu verstehen.

Unter dem Ausdruck "nieder", wie er hier zur Bezeichne vor. "Alkyl" oder "Alkanoyl" verwendet wird, bedeutet 1 bis 6 C-Atome enthaltend, während unter dem Ausdruck ■'Halogen" Fluor , Chlor, Brom und Jod verstanden werden soll.

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R ein Wasser-

2 λ

stoffatom, R ein Methylrest und R^J einen Nitrorest oder ein Halogenatom bedeuten, lassen sich aus dem 2-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylchinolin oder dessen 4- oder 8-Alkyl und/oder 5- oder 7-Halogenderivate dadurch herstellen, daß man(A) mit Äthylchl-racetat, Chloracetylchlorid, Dimethylox&lat oder Oxalylchlorid cyclisiert, wobei sich 8-Methyl-2 ,3 A-.■'''^ 5,( -hexahydro-iH-pyrazino-/T,2-a7-chinolin-2-on oder

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1,2-dion bilden, (B) die Ketogruppe oder Gruppen mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und (C), wenn R einen Nitrorest darstellen soll, nitriert.

D&e 2-Aminomethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin läßt sich durch katalytische Hydrierung des entsprechenden 1-Benzoyl-2-eyano-1^-dihydro-ö-methylchinolin unter Bildung des 2-Benzoylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylchinolin herstellen, welches anschliessend unter Bildung der entsprechenden 2-Aminomethylverbindungen hydrolisiert wird. Außerdem läßt es sich durch katalytische Reduktion des entsprechenden 6-Methylchinolin-2-aldehyds in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung von 2-Aminomethyl-6-methylchinolin herstellen, mit anschließender katalytischer Hydrierung des Chinolinheterorings.

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R ein Wasser-

2 ■}

stoffatom, R einen Methylrest und R^J einen Nitrorest oder ein Halogenatom bedeuten, lassen sich außerdem aus dem 2-Aminomethyl-6-methylchinolin oder dessen 4- oder 8-Alkyl und/oder 5- oder 7-Halogenderivatenherstellen, indem man (A) mit Bromacetylchlorid, unter Bildung von 8-Methyl-2-oxo-2,3,4-trihydro-IH-pyrazino-/T,2-a7-chinolinbromid cyclisiert, (B) den Chinolinheteroring katalytisch reduziert und anschließend die Ketogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und (C), wenn R-⁵ einen Nitrorest darstellen soll, nitriert. Sie lassen sich außerdem aus Äthyl-6-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbqxylat, oder dessen

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_ 5 —

4- oder 8-Alkyl und/oder 5- oder 7-Halogenderivate dadurch herstellen, daß man (A) mit Äthylenimin unter Bildung von 8-Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-iH-pyrazino-/T,2-a7-chinolin-4-on cyclisiert, (B) die Ketogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und (C), wenn R^ einen Nitrorest darstellen soll, nitriert.

Sie' lassen sich außerdem aus dem 2-(2-Hydroxyäthylamino)-methyl-6-methyl-1,2,3>4-tetrahydrochinolin oder dessen 4- oder 8-Alkyl und/oder 5- oder 7-Halogenderivafendadurch herstellen, daß man mit Phosphorpentachlorid oder Phosphor-V-oxyd cyclisiert, und wenn R^ einen Nitrorest darstellen soll, nitriert. In sämtlichen Fällen lassen sich die 7-Nitro- und 9-Nitroverbindungen, falls erforderlich, durch fraktionierte Kristallisation eines geeigneten Salzes abtrennen.

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R kein Wasserstoff atom darstellt, lassen sich aus solchen Verbindüngen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch bekannte Verfahren zur Substituierung des Wasserstoffatoms" eines sekundären Amins herstellen, wozu beispielsweise (I) Acylierung, (H) Acylierung und Reduktion der Carbonylgruppe unter Bildung eines Alkyl- oder Aralkylsubstituenten, (Hl) direkte Alkylierung oder Aralkylierung, (IV) Umsetzung mit ungesättigten .oder halogensubstituierten niederen Alkansäuren oder deren Ester, Amide, Thioamide oder Nitrile, (V) Umsetzung mit niederen Alkylchlorformiaten oder mit Cyanaten, Thiocyanaten, Carbamoylhalogeniden oder Thiocarbamoyl-

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halogeniden und (VI) Umsetzung mit Divinylsulfon gehören. Derartige Reaktionen lassen sich in Fällen in denen R^ einen Nitrorest darstellen soll, vor der Endnitrierungsstufe durchführen, vorausgesetzt, daß sich die Nitrierung nicht mit R stört.

Außerdem lassen sich Verbindungen, in denen R einen Alkyl-, HydroxjeLkyl-, Cycloalkyl- oder arylsubstituierten Alkylrest bedeutet, dadurch herstellen, daß man einen solchen Rest in die 2-Aminomethyl- oder 2-(2-Hydroxyäthylamino)methylchinoline oder Tetrahydrochinoline, wie sie oben beschrieben sind, vor der Cyclisierung und ggf. Nitrierung einführt. Es lassen sich daher geeignete N-substituierte 2-Aminomethyl- oder 2-(2-Hydroxyäthylamino)methylchinoline und Tetrahydrochinoline durch das in der deutschen Anmeldung P 17 70 595 beschriebene Verfahren aus der entsprechenden 6-Methylchinolin-2-carbonsäure oder aus dem 2-Halogenmethyl-6-methylchinolin oder 6-Methyl-chinolin-2-aldehyd herstellen.

2 Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R einen Hydroxymethyl- oder Pormylrest bedeutet, lassen sich durch fermentative Oxydation von Verbindungen herstellen, in denen R einen.Methylrest bedeutet, wobei man einen entsprechenden Mikroorganismus verwendet, um die Oxydation des Methylrestes zu bewirken, wie es in der deutschen Anmeldung P 17 70 595 beschrieben wird.

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— Ύ —

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R-⁵ einen Cyanorest oder ein Halogenatom bedeutet, lassen sich außerdem aus den entsprechenden Verbindungen, in denen R einen Nitrorest bedeutet, dadurch herstellen, daß man zu einem Amin reduziert, diazotiert (nachdem man das 3-Stickstoffatom, falls es nicht substituiert ist, beispielsweise durch Acetylierung, entsprechend geschützt hat) und Umwandlung in die 7- oder 9-Halogen- oder Cyanverbindung durch bekannte Verfahren.

Die II-Oxydverbindungen, in denen R kein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich durch bekannte Verfahren herstellen, wie beispielsweise durch Oxydation mit Wasserstoffperoxyd, wobei sich die Ester dieser Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen auf die gleiche t-e herstellen lassen.

Zu den Säuren, aus denen sich pharmazeutisch verträgliche Additionssalze herstellen lassen, gehören solche, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden und die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, wie z.B. Hydrochlorid, Hydrobroiaid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulf at, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat,. Methansulf onat, Paratoluolsulfonat und Pfwiioat.

aktiven

Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in den optisch ^/ i 'cir.eren D- undL-Pormen vor und zwar auf Grund des yr.motrischen Kohlenstoff atoms in der 4a-Stellung

BAD

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des Pyrazino-Chinolinringsystems und die Erfindung schließt sowohl die Verbindungen der getrennten D- und L-Formen als auch die racemischen DI-Gemische, die durch vorstehende Verfahren, hergestellt wurden, ein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich allein verabreichen, werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit pharmazeutischen Trägern verabreicht, die je nach dem beabsichtigten Verabreichungsweg und nach pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt werden. Sie lassen sich beispielsweise oral verabreichen in Form von Tabletten, die solche Träger- oder Hilfsstoffe in Form von Stärke oder Lactose enthalten oder aber in Form von Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Hilfsstoffen, oder in Form von Elexieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung eines loslichen Salzes verabreicht, wobei die Lösung andere lösliche Stoffe enthalten kann, wie beispielsweise Salze oder Glucose in einer Menge, die eine isotonische Lösung liefert. Viele der pharmazeutisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Wasser unlöslich, jedoch erwiesen sich die Methansulfonate als höchst wasserlöslich.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindungι

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— Q —

Beispiel 1;

(A) 200 g 1-Benzoyl-2-cyano-6-methyl-1,2-dihydrochinolin (hergestellt nach dem Verfahren von Beissert aus 6-Methylchinolin,· Benzoylchlorid und Kaliumcyanid) wurden in 1000 ml Äthylacetat gelöst und in einem Autoklaven bei 90⁰C und 105,6 kg/cm in Gegenwart von Rstiey-Nickel 4 Std. lang hydriert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum unter Bildung von 2-(N-Benzoylaminomethyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin destilliert, welches aus Äther auskristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 130-132 C.

(B) Das Produkt von (A) wurde in einem Gemisch aus 90 VoI ·# 5n-Salzsäure und 10 Vol.$ Äthanol suspendiert, 18 Std. lang unter Rückfluß behandelt und abgekühlt. Nachdem es mit 5n Natronlauge stark alkalisch gemacht worden war, wurde die Lösung mit Äther extrahiert und filtriert. Die Ätherschicht wurde vom Fiitrat abgetrennt und die wässrige Schicht wurde weiter mit Äther extrahiert. Der unlösliche Stoff auf dem Filter wurde in 2n Salzsäure gelöst, wieder mit Alkali behandelt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, wobei man 2-Aminomethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als Öl erhielt (Siedepunkt 126~14O°C/O ,4· mm), welches anschließend alo Feststoff auskristallisierte. ochmelzpunkt 57-61⁰G.

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(C) EiKL fehp ulverisiertes inniges Gemisch aus 8,8 g (0,05 Mol) des Produktes von (B) und 11,8 g (0,1 Mol) Dimethyloxalat wurde in einem offenen Gefäß auf dem Dampfbad 18 Std. lang erhitzt. Das dabei entstehende dünnflüssige braune Öl ließ man abkühlen, behandelte es mit 20 ml Aceton und kochte es, wonach der dabei entstehende weiße Peststoff filtriert, mit etwas kaltes Aceton gewaschen und im Vacuum getrocknet wurde. Der rohe Peststoff wurde danach aus Aceton umkristallisiert und ergab 2,5 g 8-Methyl-2,3t4,4a,5»6-hexahydro-1H-pyrazino-₍/T,2-a7-chinolin~1 ,2-dion als farblose Nadeln. Schmelzpunkt 213-216⁰C. Analyse für C₁^H₁4N₃O₂ Gefunden; C 67,7O₇ H 6,10, N 12,20 <jt> Berechnet: C 67,80, H 6,10, N 12,15 $>.

(D) Das Produkt von (C) wurde portionsweise einer Aufschlämmung von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Dioxan bei 75-83°C zugesetzt und das Gemisch 8 Std. lang heftig gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf etwa 35⁰C abkühlen und setzte vorsichtig Wasser hinzu, um überschüssiges Hydrid zu zersetzen. Das Rohprodukt wurde in Wasser gegeben und 3 mal mit Äther extrahiert, die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum abgedampft, wobei man 8-Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-^/T^-aZ-chinolin als braunes dünnflüssiges Öl erhielt. Rohausbeute 1,8 g. Bei der Vakuumdestillation erhielt man ein rotes viscoses Öl mit einem Siedepunkt von 150°C/1 mm, Ausbeute 1,15 g, welches als

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Maleat mit einem Schmelzpunkt von 157-158⁰C analysiert wurde.

Analyse für ^c-j 7HpO¹^⁰A

Gefunden; C 64,15, H 6,80, N 8,75 $> Berechnet: C 64,15, H 6,90, N 8,80 $>.

(S) Eine Lösung von 0,315 g konzentrierter Salpetersäure (S.g. 1,5) in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde über einen Zeitraum von einer Stunde unter Rühren einer eiskalten Lösung des Produktes von φ) in 25 cm^J konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt und das Gemisch bei 0,5 ⁰C weitere 4-5 Stunden gerührt. Das Rohprodukt wurde in EiDwasser gegossen, mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, filtriert und das Piltrat mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknern über Magnesiumsulfat wurde die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft und ergab 1,0 g eines orangeroten Öles, das in 5 ml Äthylacetat aufgenommen wurde, und mit einer warmen Lösung von 0,5 g Maleinsäure in 5 ml Äthylacetat behandelt wurde, Der sich bildende kanariengelbe Feststoff wurde filtriert und aus heißem Methanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g 8-Methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-//T.,2-a7-chinolinmaleat als %oldgelbe Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 203-204°C erhielt. Analyse für C^Hg^N-^Og

Gefunden; C 56,45, K 5,80, N 11,85 5& Dor-chriet: C 56,20, H 5,80, N 11,60 $>.

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Beispiel 2;

'(A) 42 g 2-Formyl-6-methylchinolin wurden 200 ml Ätlianol zugesetzt und durch Erwärmen aufgelöst. 15 g Äthanolamin wurden vorsichtig zugesetzt (exotherme Reaktion) und das Gemisch 2 Std. lang unter Rückfluß gehalten. Es wurden 1 g Aktivkohle zugesetzt, das Gemisch weitere 5 Minuten unter Rückfluß gehalten und heiß filtriert. Beim langsamen Abkühlen des Filtrats auf O⁰C erhielt man 4-8,6 g 2-(beta-Hydroxyäthyliminomethyl)-6-methylchinolin als kleine weiße Nadeln. Schmelzpunkt T47-H9°C.

(B) 45 g des Produktes von (A) in 500 ml absolutem Äthanol wurde--über 5 g Raney-Nickel bei 52,7 kg/cm und 75⁰C 7 Std. lang hydriert. Nach Filtration und Eindampfen im Vakuum erhielt man ein blaßgelbes Öl, das sich beim Stehen verfestigte. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat erhielt man 32,5 g 2-(beta-Hydroxyäthylaminomethyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als weißen Feststoff. Schmelzpunkt 88-88,5⁰C.

(C) 23j4 g des Produktes von (B) wurden in 250 ml trockenem Xylol gelöst und die Lösung schnell und heftig bei Raumtemperatur gerührt, während 48 g Phosplior-V-Oxyd zugesetzt wurden und im Reaktionsgefäß mit einer weiteren Menge an 150 ml trockenem Xylol gewaschen. Die gerührte Lösung wurde während eines Zeitraums von 2 1/2 Stunden allmählich auf 135⁰C erhitzt und bei dieser !Temperatur weitere 24 Std. unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde abgekühlt und daß Xylol abdekantierli, Nach Verdampfen des Xylols

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erhielt man eine kleine Menge eines Rückstandes.- Die in dem Kolben zurückbleibende halbfeste Masse wurde mit 5n Salzsäure kontinuierlich extrahiert, bis die Extrakte nicht mehr farbig waren. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5n Natronlauge alkalisch gemacht und 3 mal mit je 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Rückstand aus einem dunklen, sehr viskosen Öl bildete. Dieses Öl wurde mit dem Rückstand vom Xylol vereinigt und das Ganze unter verringertem Druck fraktioniert. Eine ■ kleine Menge Vorlauf wurde verworfen und die Hauptfraktion bei 122-124°C/0,25 mm Hg destilliert, wobei man 10,6 g 8-Methyl-2,3?4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-/T,2-a7-chinolin al3 farbloses Öl, das sich beim Stehen verfestigte, erhielt.

(D) 5,0 g des Produkts aus (C) wurden in einem Gemisch aus 50 ml Benzol und 50 ml Toluol gelöst, danach wurden 4 ml Ameisensäure zugesetzt und das Gemisch 18 Std. lang unter Rückfluß gehalten. Das sich dabei bildende Wasser wurde in einem Dean-Stark Abscheider aufgefangen. Eine weitere Menge von 4 ml Ameisensäure wurde zugesetzt und das Gemisch weitere 24 Std. unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 2 Portionen von je 50 ml 2n Salzsäure extrahiert und die kombinierten Extrakte mit Äther gewaschen, mit 2n Natronlauge alkalisch gemacht und 2mal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein fast weißer Peststoff zurückblicb. Dieser wurde- in 20 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung mit

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Potroläther (Siedebereich 40-60⁰C) verdünnt, worauf man 4?4 g 3-Pormyl-8-methyl-2,3,4,4a,5_s6-hexa]iydro-1H-pyrazino-/T,2-a7-chinolin als weißen Feststoff erhielt. Schmelzpunkt 115-116⁰C.

(E) 4,2 g des Produktes von (D) wurden in 100 ml trockenem Dioxan gelöst und die Lösung über einen Zeitraum von 45 Minuten einer schnell gerührten Suspension von 5j0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem Dioxan zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 1/2 Std. lang gerührt, abgekühlt und die überschüssigen Reagentien durch Zugabe von Wasser vorsichtig zersetzt. Das Gemisch wurde durch eine Hyfloschicht filtriert und C.ü^ri Piltrat im Vakuum eingedampft. Die letzten Spuren von Wasser wurden durch azeotrope Destillation mit Benzol entfernt. Beim Abkühlen verfestigte sich der Rückstand und nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40-60⁰C) erhielt man 2,9 g .3,8-Dimethyl-2 „3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino~_</T_?.2-a7-chinolin als farblose Prismen. Schmelzpunkt 92-93°C.

(F) 2,5 g des Produkts aus (E) wurden über einen Zeitraum von einer Stunde 30 ml konzentrierter Schwefel- fsKu.ro svigesötst und das Gemisch bei 0⁰C so lange gerilhrt, bis alles aufgelöst war. Die Lösung wurde bei 0-5°C gerührt, während eine Lösung von 0,715 g in. 0,48 ml Salpetersäure (sp.gr. 1,5) in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure über einen Zeitraum von 20 Min. zugesetzt wurde. Nach weiterem 3-stündigem Rühren bei 0-5°C wurde die Lösung in Eis gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das Produkt schied sich

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zusammen mit Natriumsulfat als orangerotes Öl ab und wurde durch Filtrieren und Waschen mit Chloroform aufgefangen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit einer weiteren Menge an Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformfraktionen . wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein orangerotes Öl als Rückstand erhielt. Dieses Öl wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat aufgenommen und die Lösung einer heißen Lösung von 1,5g Maleinsäure in 30 ml Äthylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde ε-bgekühlt und es wurden 50 ml trockener Äther zugesetzt, um die Fällung zu vervollständxgen. Der Feststoff wurde aufgefangen und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol (4s 1) unücristallisiert, worauf man 1 ,8 g 3,8-Dimethyl-7-nitro-2, 3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-Pyrazino-^T,2-a7-chinolinmaleat als gelben Feststoff erhielt. Schmelzpunkt 182-185°C. Analyse für C₁₄H₁₉N₃O₂-C₄H₄O₄:

Gefunden: C 57,16; H 6,21, N 10,46 ?S Berechnet: C 57,31 j H 6,00, N 11,14 %

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Beispiel 3

A Das Produkt von Beispiel 2 C (5,0 g) wurde 2,5 Stunden mit 2 5 ecm Essigsäureanhydrid am Rückfluß erhitzt und die dunkle Lösung wurde auf 2 50 ecm Eiswasser gegossen. Nach einstündigem Stehen wurde der ausgefallene rosa Feststoff 2-mal mit 200 ecm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10 %±gev Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und eingedampft., wobei ein rosa Feststoff zurückblieb. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 - 80⁰C) erhielt man 3,92 g 3 -Acetyl-8-methyl-2 .3 4 . 4a. 5 6-hexahydro-1H-pyrazino~_;i/~1 , 2-a_7-chinolin als weiße Prismen mit einem Schmelzpunkt von 127-128°C.

B 3 5g des Produktes aus Stufe A wurden wie in- Beispiel 2 E reduziert. Das Produkt wurde durch Destillation bei 130°C und 0 30 mm Hg gereinigt, wobei man 2.,0g 3-Äthyl-8-methyI-2,3,4 4a.5 6-hexahydro-1H-pyrazino-/~",2-a_7~chinolin als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 56 - 57°C erhielt.

C 1,98 g des Produktes aus Stufe B wurden wie in Beispiel 2 F nitriert und das Produkt wurde in gleicher Weise in das Maleatsalz umgewandelt. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch vDn Äthylacetat und Methanol (10:1) erhielt man 1.0 g 3-Äthyl-8-methyl-9-nitro-2_> 3ΛΛ&>Ϊ > 6-hexahydro-iH-pyrazino- l_ 1 , 2-a_7-chinolinmaleat in Form gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 172 - 173⁰C.

Analyse gefunden C_; 58,54; H, 6,50; N,. 11,26 %

berechnet für C₁₅H₂₁N₃O₂-C₄H₄O₄ S.. 58,30; H. 6 44; N, 10,74 %

*-■ Λ M-:: ■ ':,

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- 17 Beispiel 4

A 10 g 2-Chlormethyl-6-methylchinolin und 16,2 g N-Iso— propylamirxoäthanol in 100 ecm absoluten Alkohol wurden 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, das ölige Produkt wurde mit 2n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wobei ein schwarzes viskoses öl zurückblieb das nach Destillation 2-N-(ß-Hydroxy~ äthyl)-N--isopropylaminomethyl-6-methylchinolin als dickes rotes öl mit einem Siedepunkt von 155 - 158°C/O,25 mm Hg in einer Ausbeute von 9 4g ergab.

B 8,0 g des Produktes aus Stufe A wurden in 100 ecm absolutem Alkohol 3.5 Stunden bei 7 5°C und 52,7 kg/cm über 3 g Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und der Alkohol im Vakuum abgezogen, wobei man 7,2 g 2-N-(fi-Hydroxyäthyl)-N-isopropylamiriomethyl-6~methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin als grünes viskoses öl erhielt.

C 6,1 g des Produktes aus Stufe B wurden in 100 ecm trockenem Xylol gelöst und bei Raumtemperatur heftig gerührt, während 10,6 g Phosphoroxyd zugesetzt wurden. Das gerührte Gemisch wurde im Verlauf von 2 5 Stunden auf Ruckflußtemperatur gebracht und weitere 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, das Xylol abdekantiert und die halbfeste Masse in 5n Chlorwasserstoffsaure gelöst, mit 5n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das ölige Produkt wurde mit Diäthylather extrahiert, Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft, wobi.i oin schwarzes öl zurückblieb, aus dem man durch Destillation 1 i g 3-Isopropyl-3-methyl-2. 3 4-, 4a, 5 , 6-hexahydro-/_""i ~Η_/-

BAO OBiQ)NAt 909835/1535

1^0:262

pyrazino-^i _;2-a_J7-chinolin als ein farbloses öl mit einem Siedepunkt von 156 - 160°C / 1,0 mm Hg erhielt.

D 1.05g des Produktes aus Stufe C wurden in 20 ecm konzentrierter Schwefelsäure gelöst, auf 0⁰C abgekühlt und unter Rühren mit einem Gemisch aus 1,18 ecm rauchender Salpetersäure und 2_v0 ecm konzentrierter Schwefelsäure im Verlauf von 1 5 Stunden bei 0 - 3°C behandelt. Das Gemisch wurde 4 weitere Stunden bei 0 - 3°C gerührt, auf zerkleinertes Eis gegossen, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, und das ölige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft, wobei man 1_;5 g eines braunen Öles erhielt, die in 5 ecm "Äthylacetat aufgenommen und mit einer warmen Lösung von 0.6g Maleinsäure in 5 ecm äthylacetat behandelt wurden. Der kanariengelbe Feststoff, der ausfiel,wurde aus einem heißen Gemisch aus Äthylacetat und Methanol (10:1) umkristallisiert wobei man 0,7 g 3-Isopropyl-8-methyl-9-nitro-2,3 4.4a 5. 6~hexahydro-/~1-H_7-pyrazino- £~1 > 2~a_7-chinolinrnaleat als goldgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 149 150°C erhielt.

Analyse berechnet für C. ,-H₀-N-O₀-C, H. 0,

16 23 32 444

C. 66.60; H, 7,77; N, 7_;83 % gefunden C, 66.41; H/. 7>44; N, 7,83 %

Beispiel 5

5 0g des Produktes von Beispiel 1C wurden wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Pröpionsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid in der ersten Stufe in 8-Methyl-9-nitro-3-n-propyl-2_> 3,4_;4a,5,6-hexahydro-IH-pyrazino-

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£~1 2-a_7~chinolin umgewandelt, wobei man 0,9 g des Maleats als ein gelbbraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 1*9 - 170 C erhielt.

Analyse berechnet für C₁6^H ₂3^N2°2*^C4^H4°4

C, 59_;24; H, 6,71; N, 10,37 % gefunden C, 59,39; H, 6,69; N, 10,41 %

Beispiel 6

0,8 g des Produktes von Beispiel 2 wurden in 150 ecm Äthanol gelöst und 3.5 Stunden bei 2 5°C/7,O3 kg/cm über 80 mg eines Katalysators aus 10 % Palladium auf Holzkohle hydriert. ,Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgddampft wobei man ein braunes viskoses öl von 7-Amir.o-3 8-dimethyl-2. 3 4 4a, 5, o-hexahydro-IH-pyrazino-^"¹ . 2-a_7chinolin erhielt. Dies wurde in 1,3 ecm konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 1 'kg Eis gelöst und bei 0,5 C mit einer Lösung von 180 mg Natriumnitrit in 1 ecm Wasser behandelt. Diese Lösung des Diazoniumsalzes wurde dann bei 0_;5 C zu einer Lösung von frisch hergestelltem Kupfer (i)chlorid in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1 3 ecm) gegeben. (Das Kupfer (I)chlorid war durch Mischen heißer Lösungen von 0,84 g Kupfer (II)sulfat und 0,22 g Natriumchlorid in 3 ecm Wasser und 0,18 g Natriummet:rabisulfit und 0_;12 g Natriumhydroxyd in 1 ecm Wasser und Maschen des blaß-grünen Niederschlages unter Dekantieren hergestellt worden.) Die erhaltene braune Suspension wurde gerührt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt, dann wurde sie auf dem Dampfbad auf 60°C erxtörnit und abgekühlt. Sie wurde dann mit 5n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, mit Äther extra-

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hiert und die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet* ■ tyach. Eindampfen des Äthers im Vakuum erhielt man 0,4 g eines braunen , Öles. Das öl wurde über neutraler Tonerde unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei -15Q.mg eines blaß-gelben Öles erhalten wurden. Das öl wurde in üblicher Weise mit einem Äquivalent Maleinsäure in warmem Äthylacetat behandelt und das weiße Maleatsalz wurde 3-mal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 100 mg kleine weiße Kristalle von 9-Chlor-3 . 8-dimethyl--2, 3,4,4a, 5, 6~hexahydro-1 H-pyrazino~/_^T1 , 2-a_/-chinolinmaleat mit einem Schmelzpunkt von 170 - 171 C (Zer-Setzung) erhielt. ■

Analyse berechnet für C.. H._OC1N_O,C.H.0,

14 ι y 2 4 4 4

C₁ 58.94; H, 6,27; N, 7,64 % ..... gefunden , _ . C,-.59,11.; R, 6,42; N, 7,41 %

Beispiel 7 · ., ■

A 70 g 5-Chl6r-2_/6-r-dimethylchinolin in 600 ecm Dioxan wurden schnell zu einer gerührten Lösung von.60 g Silendioxyd in einem Gemisch von 50,0 ecm Dioxan und 24 ecm Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, gekühlt und erschöpfend, mit.Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und eingedampft und der feste Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert., : wobei entfärbende Holzkohle zugesetzt wurde.

Man erhielt 55 g 5-ChlQr-6-methylchinolin-2-aldehyd in Form

orange-farbiger Nadeln.mit.einem Schmelzpunkt von_:172 —.173 C.

3 . 53 _:g. des Prpduk.tqs aus Stuf e A. wurden in 7 50. ecm, sie,-' dendem absoluten Alkohol, gelöst und mit 16 g. Äthano.lamin be-

handelt, und die dunkle Lösung wurde 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und der Niederschlag abfiltriert-. Durch Umkristallisation aus 1500 ecm wässrigen 95 %igen Äthanol erhielt man 5-Chlor-2-(ß-hydroxyäthyliminomethyl-6-methylchinolin mit einem Schmelzpunkt von 176 -177 C.

C Eine Lösung des Produktes aus Stufe B in 2 1 Äthanol

wurde unter Rühren und Erhitzen am Rückfluß mit 40 g Natriumborhydrid _t behandelt, wobei das Natriurnborhydrid im Verlauf von 15 Minuten nach und nach zugesetzt wurde. Die Lösung wurde weitere 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Das überschüssige Natriumborhydrid wurde durch Zusatz von 250 ecm 5n Chlorwasserstoffsäure zersetzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum zur Trockene destilliert. Der feste Rückstand wurde in Wasser suspendiert, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht; und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 1 1 Äthanol gelöst und mit 50 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das Produkt kristallisierte aus und wurde gesammelt mit wenig frischem Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 43 g 5-Chlor-2-(ß-hydroxyäthylaminomethyl)-6-methylchinolin in Form des Dihydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 193 - T96°C erhielt.

D Eine Lösung von 5 g des Prodxikteo aus Stufe C in 2 50 ecm Wasser wurde mit dein Katalysator nach Adam (0,2 g PtO_?) behandelt und bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2,11 kg/cm 5,5 Stunden hydriert. Die Lösung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und durch Zusatz von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das Produkt trennte sich

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als klebriger Peststoff ab, der mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Petroläther (Siedebereich 80 - 100⁰C) umkristallisiert_; wobei man 3,2 g 5-Chlor-2-(ß-hydroxyäthylaminomethyl)-6-methyl-1 ,2., 3, 4-tetrahydrochinolin mit einem Schmelzpunkt von 119 - 122 C erhielt.

Ώ Eine'Lösung von 2 g des Produktes aus Stufe D in 40 ecm trockenem Xylol wurde mit 3,5 5 g Phosphorpentachlorid und 2g einer Filterhilfe "Hyflo" behandelt. Das Gemisch wurde dann 24 Stunden heftig gerührt und am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und mit 500 ecm 2n Chlorwasserstoffsäure versetzt. Als sich der gesamte schwarze,teerartige Rückstand gelöst hatte, wurde das Gemisch filtriert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wurde dann mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann in das Maleatsalzumgewandelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,3 g 7-Chlor-8-methyl~2_> 3 ,4,4a,. 5, 6-hexahydro-1H-pyrazinoj~\ ,2-a_7-chinolinmaleat mit einem Schmelzpunkt von 189 - 190°C erhielt.
Analyse berechnet für C H „Cl^.C.H.O,

C, 57,9; H, 6,0; N_; 7_?94 % gefunden C, 57,7 5; H, 5,94; N, 7,66 %

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Beispiel 8

0,78 g des Produktes von Beispiel -1 gelöst in 20 ecm trockenem Benzol mit: einem Gehalt von 0,29 g Triäthylamin wurden bei 0⁰C auf einem Eiswasserbad gerührt, während eine Lösung von 03 g Äthylchlorformiat in 5 ecm trockenem Benzol im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt (während dieser Zeit ließ man es sich auf Raumtemperatur erwärmen) _m durch eine Schicht einer- Filterhilfe "Hyflo" filtriert, und der Rückstand wurde mit trockenem Äther gewaschen und das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl verfestigte sich und wurde aus P&troläther (Siedebereich 80 - 100⁰C) umkristallisiert, wobei man 0,60 g S-ÄthOxacarbönyl-e-methyl-^-nitro-^,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-/_~~1 , 2-*ä_7~chinolin als leuchtend-gelbe Rosetten mit einem Schmelzpunkt von ^;99 C erhielt.

Analyse berechnet für Cj₆H₂₁N₃O₄ C,' 60,64; H, 6,55; N, 13y04 % gefunden C₇ 6o,2O; H, 6,8?'; N, 12,77 %

3eispiel 9

5 0g des Produktes von Beispiel 2 wurdennach der"Arbeitsweise von Beispiel 3 unter Verwendung von Buttersäureanhydrid an-' stelle von Essigsäureanhydrid in 3^un-Butyi-8-methyl-9-nitro-2,3 4.4a 5 6-hexahydro-1H-pyrazino-/~1 ,2-a_7--chinolin ; umgewandelt wobei man Ό,7 g des Maleates als ein gelbbraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 183 - 184°C (nach'ümkristal-Iisation ά\\β einem Gemisch aus 9 Teilen Äthylacetat und einem Teil Äthanol) erhielt.

909835/1635,. - -,

Analyse berechnet für C.-,Η ,.N^O C, H, O,

C, 60,13; H, 6,97; N_; 10,02 % gefunden C, 60,16; H, 7,05; N., 9,98 %

Beispiel 10

1.6g des Produktes von Beispiel 1 in 20 ecm trockenem Benzol wurden mit Ο.,.? g Maleinsäureanhydrid in 20 ecm trockenem Benzol behandelt.Nachdem die Lösung etwa 2 Minuten bei Raumtemperatur gestanden hatte, bildete sich eine geringe Menge eines dunkel-grünen Öls, und die Lösung wurde davon abgegossen. Bald danach konnte die Bildung von gelben Kristallen beobachtet werden und nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurden diese Kristalle abfil±riert und im Vakuum getrocknet> wobei man 1,56 g 4~(8~Methyl~9-nitro-2_?3,4;4a,5?6-hexahydrolH-pyrazino-^~1, 2~a_7-chinolin-3~y:l)-4-HXOcrotonsäure mit einem Schmelzpunkt von 1.50 - 1 52°C erhielt.
Analyse berechnet für C₁₇H₁₉N₃O C₁ 59,12; H/ 5> 55; N, 12,17 %.

gefunden C, 58₇8O; H, 5-, 61; N, ¹I₇??- %

Beispiel 11

Λ 2 0g des Produktes von Beispiel 2 C in 100 ecm absolutem Alkohol wurden mit 2 ecm 1-Brom-3-methylbutan und 2 g Natriumcarbonat behandelt und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatür wurden 200 ecm trockener Äther zugesetzt und das Gemisch durch Filterhilfe "Hyflo" filtriert. Das FiItrat wurde im Vakuum eingedampft und das als Rückstand erhaltene öl wurde in

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50 ecm Äthylacetat aufgenommen, filtriert, und das Filtrat wurde mit einer heißen Lösung von 1,2 g Maleinsäure in Äthylacetat behandelt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wobei man 3,4 5 g 3-(3~Methylbutyl)-8~methyl~2.34,4a,5 6~hexahydro~1H-pyrazino-/~1,2-a_7~chinolinmaleat mit einem Schmelzpunkt von 169 - 170 C erhielt.

B 3-,i4 g des Produktes aus Stufe A wurden zwischen 2n Natriumhydroxydlösung (200 ecm) und Äther (100 ecm) geschüttelt, die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die freie Base als ein farbloses öl erhielt. 2,0 g dieses Öls wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 F nitriert und in gleicher Weise in das Maleat von 3-(3-Methylbutyl)-8-methyl-9-nitro-2, 3,4-, 4a, 5, 6-hexahydrolH-pyrazino-/~1,2-a_7-chinolin umgewandelt, das man in einer Ausbeute von 1 60 g als flockige hellgelbe Nadeln erhielt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus 9 Teilen Äthylacetat und einem Teil Äthylcellusolve hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 213 - 214°C.

Analyse berechnet für C._oH_oON„0„.C.H₁0.

la ii/ j 2 Zj.Zf.4

C, 60,95; H₁ 7,21; N, 9.69 % gefunden C, 60,75; H, 7,16; N_r 9_;48 %

Beispiel 12

Eine Lösung von 11,5g des Produktes von Beispiel 1 in 100 ecm Essigsäureanhydrid wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und auf 500 g Eis gegossen. Das Produkt kristallisierte beim Stehen axis und wurde durch Vakuumfiltra-

BAD 909835/1S3S

tion gesammelt und anschließend sorgfaltig mit Wasser gewaschen , um die überschüssige Essigsäure zu entfernen. Das Produkt wurde dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 10, 5 g 3-Acetyl-8-methyl-9-nitro~2,3,4;'^!f-a./5., 6-hexahydro-1H-pyrazino-^i , 2-a_J7-chinolin mit einem Schmelzpunkt von Ml 139°C erhielt.
Analyse berechnet für C₁₅H₁₉N₃O₃ Z₁ 62,26; H₇ 6,62; N, 14,52%

gefunden C₃ 62,15; H, 6,55; N, 14,39 %.

Beispiel 13

A Eine Lösung von 9,0 g des Produktes von Beispiel 12 in 3 50 ecm Äthanol wurde mit einer S$spension von Raney-Nickel (3 ecm gefälltes Nickel) behandelt und bei 50⁰C und einem Druck von 52 7 kg/cm 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde zur Trockene destilliert. Der Rückstand wurde dann aus Äthanol umkristalLfeiert, wobei man 6 5g 3-Acetyl-9-amino-8-methyl-2, 3 , 4 , 4a., 5, 6~hexahydro-

iH-pyrazino-/_1 ,2-a_/-chinolin mit einem Schmelzpunkt von 197-

199°C erhielt.

B 5g des Produktes aus Stufe A wurden nach der Arbeitsweise von 3eispiel 6 B und C diazotiert und mit Kupfer(l)chlorid behandelt. Nachdem das Produkt mit 5n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht worden war. wurde es mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofiormlösung wurde dann mit Wasser gewaschen,, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das als Rückstand erhaltene öl wurde in einer geringen Menge Äthylacetat 'gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in

35835/1535

Äthylacetat behandelt, um 9-Chlor-8-methyl-2,3 Λ,4a,5,6-hexahydro-iH-pyrazino-/~1₇2-a_7-chinolinmaleat auszufallen; das mit frischem Äthylacetat unter Dekantieren gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert wurde_; wobei man 0,5 g eines Produktes erhielt, das beim Erhitzen über 2 5O°C langsam zersetzt wurde jedoch unter 325°C nicht schmolz. Dieses Salz wurde in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Äthanol umkristallisiert. Dieses Salz zersetzte sich oberhalb 260 C, schmolz jedoch nicht unter 32 5°C.
Analyse berechnet für C₁₃H₁₈Cl₂N₂ C, 57,1; H, 6,64; N, 10-25 %

gefunden C₅ 57,0?; H, 6,90; N, 9,82 %.

Beispiel 14

800 mg des Produktes von Beispiel 13 in 60 ecm absolutem Alkohol wurden mit 800 mg Kaliumcarbonat und 0,46 ecm n-Propylbromid behandelt und 3 Tage am Rückfluß erhitzt. In Intervallen von 3 Tagen wurden 2 weitere Mengen von je 0,2 ecm n-Propylbromid in 2 ecm absolutem Äthanol zugesetzt und am Ende der Tage wurde mit Hilfe der Dünnschicht-Chromatographie festgestellt daß die. Umsetzung vollständig war. Das Kaliumcarbonat wurde abfiltriert und das Äthanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser und anschließend mit einigen ecm 5n Natriumhydroxydlösung versetzt, um sicher-zu-stellen, daß das Produkt vollständig alkalisch gemacht war. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert der Äther wurde getrocknet und abgedampft wobei man 0 4g eines braunen Öles erhielt. Unter Verwendung von 0 25 g Maleinsäure in Äthylacetat wurde,das Maleatsalz hergestellt, das nach Urnkristallisation .aus Äthylacetat in Form -weißer Platten von 9-Chlor-8-methyl-3-n-propyl-2 , 3 , 4 _; 4a, 5 6-hexahydro-lH-pyrazino-/_ 1,2-a_7~chinolinmaleat mit einem

BAD ORlGINAU 909835/153b

Schmelzpunkt von 149 - 150⁰C in einer Ausbeute von 200 rag erhalten wurde.
Analyse berechnet für C ,H CIL.C.H.O, ^:

C, 60,83; H, 6,84; N, 7,10% gefunden C. 60,82; H, 6,73; N, 6_;94 %.

Beispiel 15

7-Chlor-2,. 6. 8-trimethylchinolin wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 A in 7-Chlor-2-formyl~6₇8-dimethylchinolin umgewandelt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der nach Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 147 -150C hatte. Dieses Produkt wurde dann nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 B mit Äthanolamin behandelt, wobei man 7-Chlor-2-(ßhydroxyäthyliminomethyl}-6,8-dimethylchinolin in Form bisterbrauner Platten erhielt, die nach Umkristallisation aus-Methanol einen Schmelzpunkt 122 - 123°C hatten. 3,6 g dieses Produktes wurden 0.7 5 Stunden bei 7 5°C und 52,7 kg/cm über ein ecm Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch die Filterhilfe"Hyflo^!t entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, der aus Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 2_;4 g 7-Chlor-2-(ß~hydroxyä'thylaminoäthyl-6, 8~dimethyl-1,2, 3,4-tetrahydrochinolin in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 109 - 111 C. Dieses Produkt wurde dann nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 E mit Hilfe von Phosphorpentachlorid in 40 %iger Ausbeute in 9-Chlor-8,10-dimethyl~2,3,4,4a,5,6-hexahydro-iH-

9 0 9835/15 3B

pyrazino-/^² -a_/-chinolin umgewandelt. Die freie Base wurde aus Methanol in Form eines weißen Pulvers mit einem SchmelzT-punkt von 94 - 96°C isoliert.
Analyse berechnet für C₁₄H₁₉ClN₂ C. 67,06; H₇ 7,59; N, 11,18%

gefunden C, 66.76; H 7,39; N, 11,20%.

Beispiel 16

2.47 g des Produktes von Beispiel 1 wurden in 2,5 ecm Essigsäure gelöst und in einem Ölbad auf 120 - 125°C erhitzt. Im Verlauf von 2 Stunden wurden 1,06 g /'-rylnitriV.tropfenweise zugesetzt und die erhaltene dunkle Lösung wurde 3 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von etwa 134°C am Rückfluß erhitzt. Man ließ das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und machte es dann mit Hilfe einer gesattigten Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser alkalisch. Das organische Material wurde 2-mal mit je 7 5 ecm Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft., wobei man ein dunkelrotes öl erhielt. Das öl wurde in Äthanol aufgenommen und man erhielt dann einen gelben Feststoff. Dieser wurde filtriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g 3-(ß-Cyanoäthyl)-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a*5,6-hexahydro-1H-pyrazino-£~1, 2-a_/'-chinolin in Form gelbbrauner Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 111 - 112°C (Erweichungspunkt 110⁰C) erhielt,
Analyse berechnet für C₁£^H ₂0°2^N4 ^C' 64,00; H, 6,67; N₇ 18,67 %

gefunden C, 64.. 15; H, 6,73; N, 18,75 %·

909835/153b

Beispiel 17

2~Chlormethyl-6-methylchinolin wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 A mit N-Cyclohexyläthanolamin in 2-N-Cyclohexyl-N-ß-hydroxyathylaminomethyl-6-methylchinolin umgewandelt, das aufgrund der Zersetzung nicht destilliert werden konnte, jedoch nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 B mit Raney-Nickel zu 2-N~Cyclohexyl-N-ß-hydroxyäthylaminomethyl~6-rnethylr-1,2,3,4-tetrahydrochinolin reduziert wurde, das als Maleatsalz mit einem Schmelzpunkt von 170 - 172°C isoliert wurde. Dieses wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 C mit Phosphoroxyd in 3-Cyclohexyl~8-methyl-2j 3.4,4a,5_;6-hexahydro-iH-pyrazino- ^~1 _f 2-a_7-chinolinmaleat mit einem Schmelzpiinkt von 172,4 174°C in einer Ausbeute von 50 % umgewandelt. Dieses Produkt wurde dann nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 F nitriert und in das Maleat umgewandelt, wobei man 1,2 g 3-Cyclohexyl-8-methyl--9-nitro~2_i 3 ,· 4,4a, 5, 6-hexahydro-iH-pyrazino-^~1 , 2~a._J-chinolinmaleat als gelblich-braune Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 213 - 214°C (nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus 20 Teilen Äthanol und einem Teil Äthylcellusolve) erhielt.
Analyse berechnet für C₁₉H₂₇N O₃.C^H^O^

C, 62,00; H, 7,01; N, 9,43 % gefunden C, 61,72; H, 7,04; N, 9,Ä8 %.

Beispiel 17

2;0 g 8-Methyl-9-chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-iH-pyrazino-/ 1. 2-a_7-chinolinhydrochlorid (äquivalent 1,36 g der freien

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organischen Base) wurden unter Anwendung der in Beispiel 21 der deutschen Patentanmeldung P 17 70 59 5· 2 beschriebenen Arbeitsweise einer fermentativen Oxydation in Gegenwart von Aspergillus sclerotiorum Huber unterworfen, wobei jedem der 4 dort beschriebenen Fermentationsgefäße 0,5 g des Ausgangsmaterials zugesetzt wurden. Nach Eindampfung des trockenen Methylenchloridextraktes erhielt man schließlich 1,738 g eines schwach gelben festen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 155 - 16O°C. ■

Dieses Pulver wurde dann in 85 ecm Isopropanol bei 60 C gelöst, und die erhaltene Lösung wurde anschließend 3 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag, der sich zu dieser Zeit gebildet hatte wurde anschließend durch Saugfiltration gewonnen und bei Raumtemperatur (2 5°C) im Vakuum getrocknet, wobei man 0,4 g 8-Hydroxymethyl-9-chlor-2_y 3,4,4a, 5-, 6-hexahydro-1H-pyrazino-/~1 2~a_7-^cnin°lⁱⁿ als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 168 - 169°C erhielt. Aus der Mutterlösung wurden beim Eindampfen des Filtrates bei Raumtemperatur weitere 0.15 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 168-169 C erhalten, so daß insgesamt eine Umwandlung von 44 % erreicht wurde.
Analyse berechnet für C₁₃H₁₇ClN₂O C, 61,77; H, 6,78; N, 11,09

gefunden C₅ 61,99; H, 6,55; N, 10-,

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Schistosomenmittel wurde durch einen Versuch festgestellt, der von.der

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Bewegung ausgewachsener Schistosomen. von ihrem normalen Sitz :. in den mesenterischen Venen zur Leber,. die durch chemotherapeutisch wirksame Verbindungen hervorgerufen wird, abhängt» Dieser Versuch wurde im Journal of Tropical Medicine 6 Hygiene, Bd. 71. Seiten 139-145 (Juni 1968) beschrieben.

Im vorliegenden Fall wurden 3 bis 4 Wochen, alte weiße Mäuse . percutan mit 120 Xarven (cercariae) von Schistosoma mansoni (•ostafrikanischer Stamm) infiziert.: 8 Wochen nach der Infektion wurde die zu prüfende Verbindung oral oder" !»traperi- : toneal in einer Grunddosierung von25 mg/kg täglich für 4 Tage oder in einer-Einzeldosis von 50.mg/kg verabreicht. Die-Wirksamkeit wurde 24 Stunden nach der letzten Dosis bei mehrfacher Dosierung oder 72 Stunden nach einer einfachen Dosis geprüft. Die Mäuse wurden post mortem durchströmt, um die· Würmer getrennt von den mesenterischen Venen, der hepätitischenPfortader und von den Venen innerhalb der lieber zu'erhalten. Die ·. proportionale Bewegung der Würmer von der Pfortader und den mesenterischen Venen zur Leber bildete die Grundlage für die Prüfung, - * (perfused.) - - ,_:. -.. "■■...-■

Verbindungen, die eine Erfolgversprechende Wirksamkeit in Mäusen zeigten wurden außerdem in Vervet—Affen ^geprüft, die percutan mit 500 Larven des ,gleichen Stammes von Schistpsoma mansoni etwa 3 Monate zuvor infiziert worden waren,- - . bei · denen der fäcale.Eierausstoß stabilisiert worden war» Die zu - ■ ■ prüfende Verbindung wurde oral, intramuskulär oder iⁿtrayenös verabreicht und die* Wirkung auf den...gesamten täglichen fäcalen Eierausstoß wurde beobachtet,. Rektale Probeexciisionen: Tiurden

90983 5/1 S3

in verschiedenen Entwicklungsstadien und bei abgestorbenen Eiern auf die Gegenwart von Eiern untersucht. Schließlich wurde in Fällen einer scheinbaren Genesung post mortem eine Durchströmung (perfusion) durchgeführt; um ggf. aus den Butgefäßen Würmer zu erhalten.

Es wurde gefunden, daß die Produkte der Beispiele 4, 5, 6, 7, 13, 14 und 15 besonders wirksam in Mäusen waren, darüberhinaus wurde festgestellt; dass die Verbindungen der Beispiele 1 _} 2, 3, S_; 9j 10 und 16 ebenfalls wirksam waren, wenn auch in geringerem Ausmaß. Verbindungen,- bei denen R eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acetylgruppe ist; d.h. die Produkte der Beispiele 11, 12 und 17 hatten eine ziemlich geringe Wirksamkeit.

Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind

1
daher solche, in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-

2 gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R eine Methyl-

3
gruppe ist, R eine Nitrogruppe oder ein Chloratom in der 7- oder 9-Stellung darstellt, R ein Wasserstoffatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Viele Zwischenprodukte, die die gleiche Formel wie die als Schistosomenmittel wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben., bei denen jedoch R ein Wasserstoff atom oder eine Amir^ruppe darstellt, sind ebenfalls neue Verbindungen. Diese Verbindungen haberikeine antischistosomenEigenschaften, sind jodoch als ^chemische Zwischenprodukte für die Herstellung

909835/153S

pharmazeutisch wirksamer Verbindungen brauchbar. Erfindungsgemaße neue Verbindungen sind daher auch solche, in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellt und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Cycloalkylgruppe, eine arylsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine aryl- oder heterocyclisch substituierte niedere Alkanoylgruppe darstellt, wobei R keine Aminogruppe sein kann, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt.

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Claims (1)

1. Patentansprüche;

   . 2,3,4»4a, 5, o-Hexahydro-iH-pyrazino^ ? 2-_a7-chinoline der allgemeinen Formel

   in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Hydroxyalkyl-, niederen Cycloalkyl-, niederen arylsubstituierten Alkyl-, Acyl'-, niederen Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder niederen "t-?'bo--yalkylrest oder ein Amid, Tliiamid, Nitril, niederer Alkylester oder pharmazeutisch verträgliches Salz dieses Carboxyalkylrestes oder einen Rest der Formel 4

   BAD

   909835/15^5-

   ρ "i

   R einen Methyl-, Hydroxymethyl- oder Formylrest, R^J einen Nitro- oder Cyanorest oder ein Halogenatom, entweder in 7- oder 9-Stellung, und R -und B? jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei die niederen Alkanoylester dieser Verbindungen freie Hydroxylgruppen enthalten, die N-Oxyde dieser Verbindungen, in denen R kein Wasserstoff bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säure— additionssalze.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.

   4 5

   3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R und R jeweils

   ein Wasserstoffatom und R einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten.

   4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoff-

   atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R einen Methylrest, R einen Nitrorest oder ein Chlor-

   4 5

   atom, R ein Wasserstoffatom und R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten.

   5. 8-Methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-h.xahydro-1H-pyrazine-/Λ, 2-a7*-ehinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   C. 2-Isopropyl-8-methyl-9-nitro^2,3,4,4a,5,6-hexahydroiH-pyrazino-^T,2-a7-chinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   909835/1535

   7. 2-n-Propyl-8-methyl-9-nitro-2,3»4,4a,5,6-hexahydro-1H—pyrazino-_</T,2-a7-chinolin und dessen pharmazeutisch, verträgliche Säureadditionssalze.

   8. T-Chlor-e-methyl-Zj,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino- £\ ,2-a?-chinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   9. 9-Chlor-8-methyl~2, 3 > 4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-/T,2-a7~chinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   10. 9-Chlor-3,8-dimethyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-IH-pyrazino-/T,2-a7-chinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   pyrazino-/T,2-a7-chinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   12. 9-Chlor-8-methyl-3-n-propyl-2,3»4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-/T,2-a7-chinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   13. 8-Hydroxymethyl-9-chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-/T,2-a7~chinolin.

   14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des An-

   A 5

   ■ Spruchs 1, in der R und Ir die im Anspruch 1 gegebene

   2 λ

   Bedeutung haben, R einen Methylrest, R einen Nit.rorost oder ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom

   9.09835/ 1 b3b

   einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder arylsubstituierten Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechend stibstituiertes 2-Aminomethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit Diinethyloxalat oder Oxalylchlorid umsetzt, das sich. dabei bildende 2-Oxo- oder 1 ,2—Dioxopyrazino-_!/T*2-a7-chinolin mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und, wenn R einen Nitrorest darstellen soll, nitriert.

   » Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs 1, in der R und Έ? die im Anspruchsgegebene

   2 λ

   Bedeutung haben, R einen Methylrest, R einen Nitrorost oder ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder arylsubstituierten Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechend substituiertes 2— (2~Hydrozyäthylaminomethyl)-o-methyl-1,2,3,4-tetraliydrochinolin mit Phosphor-V-Oxyd oder Phosphorpenta— Chlorid cyclisiert und das sich dabei bildende Pyrazinyl ,2-a7-chinolin, falls R-⁵ einen Nitrorest darstellen soll, nitriert.

   16» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs 1, in der R einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Ver-

   1 ^

   bindung, in der R ein Wasserstoffatom und R^J ebenfalls ein Wasserstoff atom bedeuten, acyliert., die sich dabei bildende 2-Alkanoylverbindung reduziert und falls R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, nitriert.

   9038 35 7 153b

   17» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs 1, in der R ein Halogenatom oder einen Cyanorest bedeutet,- dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung, in der R^ einen Nitrorest bedeutet, zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert, die Aminoverbindung diazotiert (nach entsprechendem Schutz des 3-Stickstoffatom.>frü.ls R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet) Lind die sich dabei bildende Diazoverbindt^ig in die gewünschte Halogen- oder Cyanovorbindung überführt.

   ~]8, Mittel j dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer der Verbindungen der Ansprüche 1-13 und einem pharmazeutischen Träger besteht.

   Für

   Pfizer Corporation

   Colon, Panama VStA

   IflAX

   Rechtrarrwalt

   909835/153b

   ^ORIGINAL INSPECTED