CH638206A5

CH638206A5 - 5,6-Dihydroimidazo[5,1-a]isoquinoline derivatives and processes for their preparation

Info

Publication number: CH638206A5
Application number: CH535878A
Authority: CH
Inventors: Kalman Harsanyi; Matyas Szentivanyi; Judit Varga-Szeredi; Gyoergy Leszkovszky; Csaba Vertesi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1977-05-18
Filing date: 1978-05-17
Publication date: 1983-09-15
Also published as: GB1594907A; AT363476B; FR2391213A1; DE2821226A1; PL206901A1; PL117925B1; HU176214B; JPS53147094A; ES469999A1; DD136138A5; SU852173A3; ATA359778A; FR2391213B1

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,l-ä)isochinolin Derivate der allgemeinen Formel The invention relates to new 5,6-dihydro-imi-dazo (5, l-ä) isoquinoline derivatives of the general formula

(I) (I)

worin 35 where 35

R ein Wasserstoffatom oder eine 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, R represents a hydrogen atom or an alkyl group containing 1-4 carbon atoms,

A eine Nitrii oder Carbamoylgruppe, A is a nitrii or carbamoyl group,

B ein einsames Elektronenpaar oder Sauerstoff, B a lone pair of electrons or oxygen,

Y Wasserstoff, 1-5 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl, 40 Phenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Furyl, Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, eine gegebenenfalls durch ein substituiertes Phenyl substituierte 2-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkenylgruppe bedeutet oder falls B vom Sauerstoff verschieden ist, eine Hydroxyl- 45 gruppe bedeutet und deren mit Säuren und Basen gebildete Salze. Y is hydrogen, alkyl containing 1-5 carbon atoms, 40 phenyl, hydroxyphenyl, aminophenyl, an optionally substituted furyl, alkoxyphenyl, halophenyl, an alkenyl group containing 2-4 carbon atoms optionally substituted by a substituted phenyl or, if B is different from oxygen, a hydroxyl - 45 means group and their salts formed with acids and bases.

Wenn B ein einsames Elektronenpaar bedeutet, so kann dieses Elektronenpaar nicht eindeutig auf das Stickstoffatom orientiert werden. Wenn Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, so so entsteht eine Keto-Enol Tautomerie wo in einer Grenzstruktur die an der Stelle von Y stehende Hydroxylgruppe in eine an dem Ring mit Doppelbindung gebundene Oxogruppe übergeht wobei die Doppelbindung im Ring gleichzeitig umlagert wird (Laktam Struktur). If B means a lone pair of electrons, this pair of electrons cannot be clearly oriented to the nitrogen atom. If Y represents a hydroxyl group, then a keto-enol tautomerism arises where, in a boundary structure, the hydroxyl group in the place of Y changes into an oxo group bonded to the ring with a double bond, the double bond in the ring being rearranged at the same time (lactam structure).

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die mit anorganischen Säuren, oder falls Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit Basen gebildet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze zeigen eine wertvolle pharmakologische Wirkung. Die Verbindungen haben eine selektive broncholytische Wirkung ohne das Myokard zu beeinflussen. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die an Stelle R eine Methylgruppe, an Stelle A eine Cyanogruppe, an der Stelle von B ein einsames Elektronenpaar und an der Stelle von Y eine Hydroxylgruppe enthalten, zeigen eine von mehreren Grössenord-nungen stärkere Wirkung auf den Bronchus Muskel als auf das Myokard. The invention also relates to the acid addition salts of the compounds of the general formula I which are formed with bases, or with inorganic acids or, if Y is a hydroxyl group. The compounds of general formula I and their salts show a valuable pharmacological effect. The compounds have a selective broncholytic effect without affecting the myocardium. Those compounds of the general formula I which contain a methyl group at position R, a cyano group at position A, a lone pair of electrons at position B and a hydroxyl group at position Y show one of several orders of magnitude greater activity on the bronchus Muscle than on the myocardium.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen der Formel (I) können so hergestellt, dass man a) Isonittroso-Verbindungen der allgemeinen Formel The present invention also relates to the preparation of the compounds of the general formula I. The compounds of the formula (I) can be prepared by a) isonite-troso compounds of the general formula

(h) (H)

OH OH

638206 638206

4 4th

worin R und A wie oben angegeben sind und die zwei Z Wasserstoff- oder eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung darstellen - mit Aldehyden der allgemeinen Formel wherein R and A are as indicated above and the two Z represent hydrogen or a further carbon-nitrogen bond - with aldehydes of the general formula

Y—CHO Y-CHO

worin Y wie oben ange. V. X XI y geben ist und R1 Alkyl oder Aryl bedeutet - umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin B ein einsames Elektronenpaar darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formel der Säuren der allgemeinen Formel Y-COOH- vorzugsweise mit einem Orthoester, zum Beispiel Orthocarbonsäureester oder Orthokohlensäureester der allgemeinen Formel where Y is as above. V. X XI y is given and R1 is alkyl or aryl - reacted, or b) for the preparation of compounds of the general formula I wherein B represents a lonely pair of electrons, compounds of the general formula of the acids of the general formula Y-COOH - preferably with a Orthoesters, for example orthocarboxylic acid esters or orthocarbonic acid esters of the general formula

OR OR

10 10th

Y—C-OR Y-C-OR

'OR1 'OR1

(V) (V)

(IV) (IV)

20 20th

A-C-NH. A-C-NH.

worin A und R wie oben angegeben sind - mit einem Derivat wherein A and R are as indicated above - with a derivative

- worin Y wie oben angegeben ist und R1 Alkyl oder Aryl bedeutet - umsetzt, oder c) für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A eine Nitrilgruppe bedeutet, ß-Phenyl-äthyl-2s amide der allgemeinen Formel - in which Y is as indicated above and R1 is alkyl or aryl - or c) for the preparation of the compounds of the general formula I in which A is a nitrile group, ß-phenyl-ethyl-2s amides of the general formula

0 A 0 0 A 0

li i Ii i li i ii i

■C-CH-NH-C-Y ■ C-CH-NH-C-Y

(VI) (VI)

- worin R und A wie oben angegeben sind und Y1 entweder mit Y identisch ist oder Alkoxy oder Aryloxy darstellt - mit anorganischen Säurechloriden, vorzugsweise mit Phosphoro-xychlorid, gegebenenfalls unter Dehydratation der Carba-moylgruppe an der Stelle von A umsetzt, oder d) für die Herstellung der allgemeinen Formel I - worin B ein einsames Elektronenpaar bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin B Sauerstoff ist, reduziert, oder e) für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin B Sauerstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel I die an der Stelle B ein einsames Elektronenpaar darstellt, oxydiert, oder - wherein R and A are as indicated above and Y1 is either identical to Y or represents alkoxy or aryloxy - with inorganic acid chlorides, preferably with phosphoro-xychloride, optionally with dehydration of the carbamoyl group at the point of A, or d) for the preparation of the general formula I - in which B represents a lone pair of electrons, a compound of the general formula I in which B is oxygen, reduced, or e) for the preparation of the compounds in the general formula I in which B represents oxygen, a compound of the formula I. which represents a lonely pair of electrons at point B, oxidizes, or

0 für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A einen Carbamoylrest bedeutet, Verbindungen der Formel I worin A eine Nitrilgruppe bedeutet, hydriert oder g) für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A eine Nitrilgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A eine Carbamoyl-gruppe bedeutet, dehydriert und gegebenenfalls eine so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I die an der Stelle von R eine Cm Alkylgruppe enthalten, einer Ätherspaltung und/oder Salzbildung aussetzt und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren Salzen freisetzt. 0 for the preparation of the compounds of the general formula I in which A is a carbamoyl radical, compounds of the formula I in which A is a nitrile group, hydrogenated or g) for the preparation of the compounds of the general formula I in which A is a nitrile group, a compound of the general formula I, in which A denotes a carbamoyl group, is dehydrated and, if appropriate, a compound of the general formula I thus prepared which contains a Cm alkyl group in the place of R, is subject to ether cleavage and / or salt formation and / or compounds of the general formula I from their salts releases.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und IV, die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe dienen, sind bekannt (Liebigs Ann. Chem., 1606/1973) und können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können z.B. aus dem entsprechenden ß-Phenyl-ethylamin und aus einem N-Acylaminocyanessigsäure-äthylester hergestellt werden. The compounds of the general formulas II and IV which serve as starting materials in the process according to the invention are known (Liebigs Ann. Chem., 1606/1973) and can be prepared by processes known per se. The compounds of general formula VI can e.g. be prepared from the corresponding ß-phenyl-ethylamine and from an N-acylaminocyanacetic acid ethyl ester.

Wenn in der Verfahrensvariante a) nach der Erfindung solche Verbindungen der allgemeinen Formel II als Aus-40 gangsstoffe verwendet werden, bei welchen die zwei Z eine zweite Kohlenstoff-Stickstoff Bindung darstellen, so erhalten wir Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, falls als Verbindung der Formel III Formaldehyd verwendet wird. If, in process variant a) according to the invention, such compounds of the general formula II are used as starting materials in which the two Z represent a second carbon-nitrogen bond, we obtain compounds of the general formula I in which Y denotes a hydroxyl group , if formaldehyde is used as the compound of formula III.

45 Falls als Verbindung der Formel III nicht Formaldehyd verwendet wird, erhalten wir Verbindungen der allgemeinen Formel I die an der Stelle von B Sauerstoff enthalten. Die Reaktion unter den Verbindungen der allgemeinen Formel II und III wird vorzugsweise in der Gegenwart eines sauren so Katalysators durchgeführt. Die Säure kann in einer äquivalenten oder überschüssigen Menge verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen z.B. Wasser oder 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alko-55 hole und ein Gemisch der beiden in Frage. Geeignete 45 If formaldehyde is not used as the compound of the formula III, we obtain compounds of the general formula I which contain oxygen in the place of B. The reaction among the compounds of general formulas II and III is preferably carried out in the presence of an acidic catalyst. The acid can be used in an equivalent or excess amount. The reaction is generally carried out in the presence of a solvent. Examples of solvents are Alko-55 hole containing water or 1-4 carbon atoms and a mixture of the two in question. Suitable

Lösungsmittel sind noch unter anderen Kohlenwasserstoffe, halogenierte organische Lösungsmittel, Ester, Ketone, Säu-reamide usw. Die Reaktion wird im allgemeinen bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen 70 60 und 120°C durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wird vom Reaktionsgemisch vorzugsweise durch Filtrierung isoliert und Spuren der Verbindungen der allgemeinen Formel II können erwünschtenfalls - falls Y keine Hydroxygruppe bedeutet - durch Waschen mit Natriumcarbonat-Lösung aus «s der Lösung entfernt werden. Solvents include hydrocarbons, halogenated organic solvents, esters, ketones, acid amides, etc. The reaction is generally carried out at the boiling point of the reaction mixture, preferably between 70 60 and 120 ° C. The reaction product is isolated from the reaction mixture, preferably by filtration, and traces of the compounds of the general formula II can, if desired - if Y is not a hydroxyl group - be removed from the solution by washing with sodium carbonate solution.

Die Verfahrensvariante a) kann besonders vorteilhaft so durchgeführt werden, dass man das Produkt der allgemeinen Formel II, das durch Isonitrosierung hergestellt wurde, aus Process variant a) can be carried out particularly advantageously in such a way that the product of the general formula II which has been prepared by isonitrosation is obtained

dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern in dem ver-wendeten sauren Reaktionsmedium mit dem entsprechenden Aldehyd der allgemeinen Formel III umsetzt. not isolated from the reaction mixture, but instead reacted with the corresponding aldehyde of the general formula III in the acidic reaction medium used.

Bei der Durchführung der Verfahrensvariante b) werden als Ausgangsstoffe die literaturbekannten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel IV verwendet. Vorzugsweise werden die empfindlichen Verbindungen der Formel IV von ihren Salzen in dem Reaktionsgemisch z.B. mit Harnstoff freigesetzt. When carrying out process variant b), the literature-known salts of the compounds of the general formula IV are used as starting materials. Preferably the sensitive compounds of formula IV are derived from their salts in the reaction mixture e.g. released with urea.

Falls als der andere Reaktionskomponent ein Orthoester Derivat der allgemeinen Formel V - worin R1 Alkyl oder Aryl bedeutet - der Säuren der allgemeinen Formel Y-COOH eingesetzt wird, arbeiten wir vorzugsweise in einem 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoholmedium. Falls als Derivat der Säuren der allgemeinen Formel Y- COOH ein Säurechlorid oder Säureanhydrid eingesetzt wird, so ist es bevorzugt die Reaktion in einem nicht acylierenden Lösungsmittel z.B. in einem Kohlenwasserstoff, in einem halogenierten organischen Lösungsmittel, Säureamid oder Pyridin durchzuführen. Man kann bei Raumtemperatur arbeiten oder falls Orthoester verwendet werden, kann das Reaktionsgemisch für eine kurze Zeit erhitzt (5-30 Minuten) werden. If an orthoester derivative of the general formula V - in which R1 is alkyl or aryl - of the acids of the general formula Y-COOH is used as the other reaction component, we preferably work in an alcohol medium containing 1-4 carbon atoms. If an acid chloride or acid anhydride is used as the derivative of the acids of the general formula Y-COOH, it is preferably the reaction in a non-acylating solvent, e.g. in a hydrocarbon, in a halogenated organic solvent, acid amide or pyridine. It is possible to work at room temperature or, if orthoesters are used, the reaction mixture can be heated for a short time (5-30 minutes).

Die Cyclisierung nach der Verfahrensvariante c) erfolgt in einem Lösungsmittel, z.B. Chloroform, oder Kohlenwasserstoff oder in einem Überschuss von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel. Als Cyclisierungsmittel kann am besten Phosphoroxychlorid verwendet werden. Man arbeitet während der Reaktion zwischen 60 und 110°C, im allgemeinen wird bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbeitet. Die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel I kann dadurch isoliert werden, dass man das Gemisch auf Eiswasser, auf Eis giesst. Wenn die Cyclisierung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wurde, so kann die hergestellte Verbindung der Formel I von der organischen Phase nach dem Giessen auf Eis separiert werden. The cyclization according to process variant c) takes place in a solvent, e.g. Chloroform, or hydrocarbon or in an excess of phosphorus oxychloride as a solvent. Phosphorus oxychloride can best be used as the cyclizing agent. The reaction is carried out between 60 and 110 ° C, generally at the boiling point of the reaction mixture. The compound of general formula I formed can be isolated by pouring the mixture onto ice water, onto ice. If the cyclization was carried out in an organic solvent, the compound of the formula I prepared can be separated from the organic phase after pouring on ice.

Die Reduktion nach der Verfahrensvariante d) kann bevorzugt mit einem Dithionit in wässrigem Dimethylfor-mamid als Reaktionsmedium durchgeführt werden. Z.B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff kann die Reduktion auch durchgeführt werden. The reduction according to process variant d) can preferably be carried out with a dithionite in aqueous dimethylformamide as the reaction medium. E.g. the reduction can also be carried out with catalytically activated hydrogen.

In der Verfahrensvariante e) kann als Oxydierungsmittel Wasserstoffperoxid in einer alkalischen Lösung dienen. In process variant e), hydrogen peroxide in an alkaline solution can serve as the oxidizing agent.

Die Hydratation der Nitrilgruppe nach Verfahrensvariante f) kann z.B. durch eine Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder einer Lauge erfolgen. The hydration of the nitrile group according to process variant f) can e.g. by treatment with concentrated sulfuric acid, polyphosphoric acid or an alkali.

Die an Stelle von A eine Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der Formel I können nach der Verfahrensvariante g) so in die an der Stelle von A eine Nitrilgruppe enthaltenden Verbindungen überführt werden, dass man die Ausgangsstoffe z.B. mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid dehydratiert. The compounds of the formula I which contain a carboxyl group instead of A can be converted, according to process variant g), to the compounds which contain a nitrile group in the place of A in such a way that the starting materials, e.g. dehydrated with thionyl chloride or phosphorus oxychloride.

Die Alkylgruppe bedeutet eine 1-12 Kohlenstoffatome enthaltende gerade oder verzweigte Alkylgruppe, bevorzugt eine 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende gerade oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso-propylgruppe und die verschiedenen Butylgruppen. Die Arylgruppen können 6-12 Kohlenstoffatome enthalten und sind substituiert oder unsubstituiert. Bevorzugt sind die gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen, besonders die unsubstituierte Phenylgruppe. Die Arylgruppen können durch Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkoxy- oder Halogen substituiert sein. Unter Aryl-substituierter Alkenylgruppe versteht man eine 2-4 Kohlenstoffe enthaltende durch Phenylgruppe substituierte Alkenylgruppe. Die Heteroaryl-gruppe enthält als Heteroatom 1-3 Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatome, hat 5-7 Glieder und kann durch Nitro, Alkyl, Amino, Hydroxy substituiert sein. The alkyl group means a straight or branched alkyl group containing 1-12 carbon atoms, preferably a straight or branched alkyl group containing 1-4 carbon atoms such as e.g. Methyl, ethyl, propyl, iso-propyl group and the various butyl groups. The aryl groups can contain 6-12 carbon atoms and are substituted or unsubstituted. The optionally substituted phenyl groups, particularly the unsubstituted phenyl group, are preferred. The aryl groups can be substituted by alkyl, nitro, amino, hydroxy, alkoxy or halogen. Aryl-substituted alkenyl group means a 2-4 carbon-containing alkenyl group substituted by phenyl group. The heteroaryl group contains 1-3 oxygen, sulfur or nitrogen atoms as the heteroatom, has 5-7 members and can be substituted by nitro, alkyl, amino, hydroxy.

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Die Reaktionen nach der Erfindung werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, aber gegebenenfalls kann man bei höherem oder niedrigerem Druck arbeiten. The reactions according to the invention are generally carried out at normal pressure, but it is optionally possible to work at higher or lower pressure.

Die Herstellung der Salze der Verbindungen der allge-s meinen Formel I, die Freisetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I von den Salzen und die Ätherspaltung der -OR Gruppen zu -OH Gruppen kann durch literaturbekannte Methoden erfolgen. The salts of the compounds of the general formula I, the release of the compounds of the general formula I from the salts and the ether cleavage of the -OR groups to -OH groups can be carried out by methods known from the literature.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als starke io Bronchus erweiternde Mittel wirksam, und können dadurch als Wirkstoffe von antiasthmatischen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. The compounds of general formula I are effective as strong bronchodilators and can therefore be used as active ingredients in anti-asthmatic pharmaceutical preparations.

Einer der typischen Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen ist die Verbindung 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-is dimethoxy-2H-imidazo(5,l-a)isochinolin-3-on, die nach dem Beispiel 12 hergestellt wurde und schon bei einer Konzentration von 0,1 -0,5 pg/ml die Tracheakette des Meerschweines erschlafft. Diese Wirkung wird durch Inderai: (1-Isopropyl-amino-3-/l-naphtyloxy/-propanol-2) nicht gehemmt. Die 20 Verbindung ruft eine positive inotrope Wirkung bei Herzmuskelpräparaten (z.B. papillärer Muskel von Katzen) nur bei einer Konzentration von 50 jxg/ml hervor. One of the typical representatives of the compounds according to the invention is the compound 1-cyano-5,6-dihydro-8,9-is dimethoxy-2H-imidazo (5, la) isoquinolin-3-one, which was prepared according to Example 12 and already at a concentration of 0.1-0.5 pg / ml, the guinea pig's trachea chain slackens. This effect is not inhibited by Inderai: (1-isopropyl-amino-3- / l-naphthyloxy / -propanol-2). The 20 compound produces a positive inotropic effect in cardiac muscle preparations (e.g. papillary muscle in cats) only at a concentration of 50 jxg / ml.

So ist der Quotient der auf das Herz wirkenden Konzentration/auf das Atmen wirkende Konzentration ungefähr 25 100-500. Das heisst, dass die erfindungsgemässe Verbindung 100-500mal stärker auf das Atmen wirkt als auf die Herztätigkeit. Unter gleichen Umständen kann der obige Quotient eines bekannten Präparates mit dem Quotient der erfindungsgemässen Verbindungen verglichen werden und 30 dadurch die Selektivität der neuen Verbindungen objektiv bestimmt werden. So the quotient of the concentration acting on the heart / concentration on breathing is about 25 100-500. This means that the compound according to the invention acts 100-500 times more on breathing than on cardiac activity. Under the same circumstances, the above quotient of a known preparation can be compared with the quotient of the compounds according to the invention and the selectivity of the new compounds can thereby be determined objectively.

Die Untersuchung wurde mit Terbutalin: [2-tert.-Butyl-amino-1 -(3,5-dihydroxyphenyl)-äthanol] durchgeführt und der Quotient ergab sich aus der 0,05 jig/ml auf das Atmen 35 wirkenden Konzentration und aus der 0,1 -0,5 ng/ml auf das Herz wirkenden Konzentration: 10-50. Dieser Wert ist von einer Grössenordnung kleiner als der Wert der erfindungsgemässen Verbindung. Das heisst, dass die erfindungsgemässe Verbindung von einer Grössenordnung selektiver ist, als das 40 Terbutalin. Das ist um so mehr bemerkenswert, da die Wirkung des Terbutalins auf das Herz lOOOmal kleiner ist als die Wirkung des Izoprenalins: [DL-I-(3,4-DihydroxyphenyI)-2-isopropylamino-äthanol][j. Pharmakol. 26,999 (1974)]. Die untersuchte Verbindung gemäss der Erfindung wirkt 5000-45 50 OOOmal weniger auf den papillären Muskel als das Isopre-nalin. Zu einer Wirkung auf Meerschweinchen-Ileum oder Magenfundus ist eine grosse Dose nötig. The examination was carried out with terbutaline: [2-tert-butylamino-1 - (3,5-dihydroxyphenyl) ethanol] and the quotient was obtained from the concentration acting on the breathing 35 and ml the 0.1-0.5 ng / ml concentration affecting the heart: 10-50. This value is of an order of magnitude smaller than the value of the compound according to the invention. This means that the compound of the order of magnitude is more selective than terbutaline. This is all the more remarkable since the effect of terbutaline on the heart is 100 times smaller than the effect of izoprenaline: [DL-I- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol] [j. Pharmacol. 26,999 (1974)]. The compound investigated according to the invention has 5000-45 50,000 times less effect on the papillary muscle than isoprene-naline. A large dose is required to have an effect on guinea pig ileum or gastric fundus.

Die kleine Toxizität der erfindungsgemässen Verbindung ist auch günstig, die Toxizität entspricht in einer physiologi-50 sehen Salzlösung intravenös verabreicht einem Wert von 82 mg/Körpergewicht kg. The low toxicity of the compound according to the invention is also favorable, the toxicity corresponds to a value of 82 mg / body weight kg administered intravenously in a physiological salt solution.

Die weiteren Einzelheiten der Erfindung sind aus den folgenden Beispielen zu entnehmen ohne die Erfindung in irgendeinem Sinne zu limitieren. The further details of the invention can be found in the following examples without limiting the invention in any sense.

55 55

Beispiel 1 example 1

2,61 g(10mMol)und l-(Isonitroso-cyano-methyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in einem Gemisch von 18 ml einer 37%iger Formaldehyd-Lösung und <o 18 ml 96%iges Äthanols auf Wasserbad erhitzt. Nach etwa 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch homogen, worauf sich nach 2-3 Stunden ein fester Stoff ausscheidet. Nach einem 5 stündigen Kochen wird das Reaktionsgemisch gekühlt, filtriert. 2,05 g des l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imi-65 dazo(5,l-a)isochinolins werden erhalten, Schmelzpunkt: 218-220°C. Das Produkt wird erwünschtenfalls aus Butanol, Acetonitril, Pyridin, Dichlorethan oder Dimethylformamid umkristallisiert, das Produkt löst sich in wässrigen Säuren, 2.61 g (10 mmol) and l- (isonitroso-cyano-methyl) -6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline are in a mixture of 18 ml of a 37% formaldehyde solution and <o 18 ml of 96% ethanol heated on a water bath. After about 15 minutes the reaction mixture becomes homogeneous, whereupon a solid material separates out after 2-3 hours. After boiling for 5 hours, the reaction mixture is cooled, filtered. 2.05 g of the l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imi-65 dazo (5, l-a) isoquinoline are obtained, melting point: 218-220 ° C. If desired, the product is recrystallized from butanol, acetonitrile, pyridine, dichloroethane or dimethylformamide, the product dissolves in aqueous acids,

638206 638206

6 6

oder Laugen nicht. Das Molekülgewicht ergibt sich nach Bestimmung durch Massspektrographie: 255. or do not leach. The molecular weight is determined by mass spectrography: 255.

Analyse: Analysis:

Ber.: C 65,86% H 5,13% N 16,46%; Calc .: C 65.86% H 5.13% N 16.46%;

Gef.: C 65,75% H 5,05% N 16,26%. Found: C 65.75% H 5.05% N 16.26%.

Beispiel 2 Example 2

0,70 g (2,5 mMol) l-(Amino-cyano-methylen)-6,7-dime-thoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-monohydrochlorid und 0,16 g Harnstoff werden in 5 ml Methanol suspendiert, das Gemisch wird unter magnetischem Rühren bis zum Sieden erhitzt und es werden 0,5 ml (0,43 g) Orthoameisensäureäthyl-ester zugefügt. Nach einem 5minütigen Kochen wird die Niederschlag enthaltende Lösung auf — 10°C gekühlt und filtriert. 0,576 g des mit dem Produkt des Beispiels 1 identischen Produktes ist erhalten. Schmelzpunkt: 215-217°C. Nach Umkristallisierung von Butanol wird der Schmelzpunkt identische mit dem Schmelzpunkt des Produktes vom Beispiel 1. 0.70 g (2.5 mmol) of 1- (amino-cyano-methylene) -6,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline monohydrochloride and 0.16 g of urea are added in 5 ml of methanol is suspended, the mixture is heated to boiling with magnetic stirring and 0.5 ml (0.43 g) of ethyl orthoformate are added. After boiling for 5 minutes, the solution containing precipitate is cooled to -10 ° C. and filtered. 0.576 g of the product identical to the product of Example 1 is obtained. Melting point: 215-217 ° C. After recrystallization of butanol, the melting point becomes identical to the melting point of the product from Example 1.

Beispiel 3 Example 3

2,61 g (10 mMol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-6,7-dime-thoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 60 ml 50%igem wässrigem Äthanol mit 3 ml Benzaldehyd 6 Stunden erhitzt. Der Überschuss des Benzaldehyds wird danach durch Wasserdampfdestillation entfernt. Man erhält 2,96 g Rohprodukt, welches filtriert werden kann, und bei 170 und 190°C schmilzt. Nach Umkristallisierung von Aceto-nitril erhält man 1,6 g l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl-imidazo(5,l-a)isochinolin mit Schmelzpunkt: 226°C. 2.61 g (10 mmol) of l- (isonitroso-cyano-methyl) -6,7-dime-thoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline are dissolved in 60 ml of 50% aqueous ethanol with 3 ml of benzaldehyde Heated for 6 hours. The excess of the benzaldehyde is then removed by steam distillation. 2.96 g of crude product are obtained, which can be filtered, and melts at 170 and 190.degree. After recrystallization of aceto-nitrile, 1.6 g of l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl-imidazo (5, l-a) isoquinoline with a melting point of 226 ° C.

Analyse: Analysis:

Ber.: C 72,49% H 5,17% N 12,68%; Calc .: C 72.49% H 5.17% N 12.68%;

Gef.: C 72,42% H 5,12% N 12,64%. Found: C 72.42% H 5.12% N 12.64%.

Beispiel 4 Example 4

13,05 g (50 mMol) l-(Isonitroso-cyanomethyl)-6,7-dime-thoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 10 ml Salicylal-dehyd werden zusammen in 180 ml 50%igem wässrigen Äthanol 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch bleibt während der ganzen Zeit des Kochens heterogen. Nach Filtrierung des Reaktionsgemisches werden 15,84 g 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(2-hydroxyphenyl)-imi-dazo(5,l-a)-isochinolin erhalten, nach Umkristallisierung aus Nitromethan schmilzt das Produkt bei 260°C. 13.05 g (50 mmol) of l- (isonitroso-cyanomethyl) -6,7-dime-thoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline and 10 ml of salicylaldehyde are combined in 180 ml of 50% aqueous solution Ethanol heated for 6 hours. The reaction mixture remains heterogeneous throughout the cooking period. After filtering the reaction mixture, 15.84 g of 1-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3- (2-hydroxyphenyl) -imi-dazo (5, la) isoquinoline are obtained, after recrystallization from nitromethane melts the product at 260 ° C.

Analyse: Analysis:

Ber.: C 69,16% H 4,93% N 12,10%; Calcd .: C 69.16% H 4.93% N 12.10%;

Gef.: C 69,21% H 4,78% N 11,96%. Found: C 69.21% H 4.78% N 11.96%.

Beispiel 5 Example 5

7,65 g (30 mMol) l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imi-dazo(5,l-a)isochinolin werden in einem Gemisch von 76 ml 10% wässriger Natriumhydroxid-Lösung und 200 ml 96% Äthanol 5 Stunden gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert, worauf das gebildete 7,92 g 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-l-carbamoyI-imidazo(5,l-a)isochinolin aus dem Reaktionsgemisch kristallin ausfällt. Schmelzpunkt: 250-252°C. Nach Umkristallisierung aus 50%igem wässrigen Äthanol erhält man 7,06 g des Produktes, welches den gleichen Schmelzpunkt zeigt. 7.65 g (30 mmol) of l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imi-dazo (5, la) isoquinoline are mixed in a mixture of 76 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution and 200 ml of 96 % Ethanol cooked for 5 hours. The alcohol is distilled off, whereupon the 7.92 g of 5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-l-carbamoyl-imidazo (5, l-a) isoquinoline which precipitates out of the reaction mixture in crystalline form. Melting point: 250-252 ° C. After recrystallization from 50% aqueous ethanol, 7.06 g of the product is obtained, which shows the same melting point.

Analyse: Analysis:

Ber.: C 61,52% H 5,53% N 15,37%; Calc .: C 61.52% H 5.53% N 15.37%;

Gef.: C 61,49% H 5,36% N 15,29%. Found: C 61.49% H 5.36% N 15.29%.

3.0 g der obigen freien Base werden in 50 ml 2 n Salzsäure-Lösung heiss gelöst. Die Salzsäure-Lösung wird abgekühlt, worauf 3,11 g des Hydrochlorids ausfällt, Schmelzpunkt während Schaumbildung: 280°C. (Zersetzung) 3.0 g of the above free base are dissolved in 50 ml of hot 2N hydrochloric acid solution. The hydrochloric acid solution is cooled, whereupon 3.11 g of the hydrochloride precipitate out, melting point during foaming: 280 ° C. (Decomposition)

Analyse: Analysis:

Ber.: C 54,28% H 5,20% N 13,57% Cl 11,44%; Gef.: C 54,24% H 5,06% N 13,50% Cl 11,67%. Calc .: C 54.28% H 5.20% N 13.57% Cl 11.44%; Found: C 54.24% H 5.06% N 13.50% Cl 11.67%.

Ähnlicherweise kann mit 2 n Schwefelsäure das Dihydrat des neutralen Sulfats von 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-l-car-bamoyl-imidazo(5,l-a)isochinolin hergestellt werden (C28H36N6O12S). Schmelzpunkt während Schaumbildung: 215°C. Similarly, the neutral sulfate dihydrate of 5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-1-car-bamoyl-imidazo (5, 1-a) isoquinoline can be prepared with 2N sulfuric acid (C28H36N6O12S). Melting point during foaming: 215 ° C.

Analyse: Analysis:

Ber.: C 49,40% H 5,33% N 12,34%; Calculated: C 49.40% H 5.33% N 12.34%;

Gef.: C 49,58% H 5,06% N 12,28%. Found: C 49.58% H 5.06% N 12.28%.

Beispiel 6 Example 6

2,73 g (10 mMol) 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-l-carba-moyl-imidazo(5,l-a)isochinolin werden unter Rühren mit 14,5 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, und der Rückstand wird auf Eis gegossen. Das erhaltene 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo(5,l-a)isochinolin wird durch Filtrieren separiert. 2,45 g des Produktes werden erhalten, Schmelzpunkt: 218°C. Die physikalischen Konstanten des erhaltenen Produktes entsprechen den Produkten nach Beispielen 1 und 2. 2.73 g (10 mmol) of 5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-l-carbamoyl-imidazo (5, l-a) isoquinoline are boiled for 1 hour with stirring with 14.5 ml of phosphorus oxychloride. The excess phosphorus oxychloride is distilled off and the residue is poured onto ice. The 1-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo (5, l-a) isoquinoline obtained is separated by filtration. 2.45 g of the product are obtained, melting point: 218 ° C. The physical constants of the product obtained correspond to the products according to Examples 1 and 2.

Beispiel 7 Example 7

5.1 g (20 mMol) l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imi-dazo(5,l-a)isochinolin und 20,0 g Pyridin-hydrochlorid werden 2 Stunden 30 Minuten unter Rühren bei 200°C erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und 100 ml Wasser zugegeben. Durch Filtrierung werden 4,25 g 5.1 g (20 mmol) l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imi-dazo (5, la) isoquinoline and 20.0 g pyridine hydrochloride are stirred at 200 ° C. for 2 hours 30 minutes heated. The mixture is then cooled and 100 ml of water are added. Filtration gives 4.25 g

1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dihydroxy-imidazo(5,1 -a)isochi-nolin separiert. Nach Umkristallisierung aus Eisessig werden 3,35 g des reinen Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 327-330°C. 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dihydroxy-imidazo (5.1-a) isoquinoline separated. After recrystallization from glacial acetic acid, 3.35 g of the pure product are obtained, melting point: 327-330 ° C.

Analyse: Analysis:

Ber.: C 63,43% H 3,99% N 18,50%; Calculated: C 63.43% H 3.99% N 18.50%;

Gef.: C 63,21% H 4,11% N 18,25%. Found: C 63.21% H 4.11% N 18.25%.

Beispiel 8 Example 8

1,14 g (5 mMol) l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dihydroxy-imi-dazo(5,l-a)isochinolin werden unter Rühren portionsweise in3 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen und das Reaktionsgemisch wird für die Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Danach gibt man Bruch-Eis dazu und der gebildete Niederschlag wird filtriert. 1,70 g 5,6-Dihydro-8,9-dihydroxy-1 -carbamoyl-imidazo(5,1 -a)-isochinolin-hy dro-sulfat (C24H24N6O10S) werden erhalten, das Produkt kann aus Wasser gut kristallisiert werden. 1.14 g (5 mmol) of l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dihydroxy-imi-dazo (5, la) isoquinoline are added in portions to 3 ml of concentrated sulfuric acid with stirring and the reaction mixture is dissolved in overnight left in a refrigerator. Then ice is added and the precipitate formed is filtered. 1.70 g of 5,6-dihydro-8,9-dihydroxy-1-carbamoyl-imidazo (5,1-a) -isoquinoline-hydro dro-sulfate (C24H24N6O10S) are obtained, the product can be easily crystallized from water.

Analyse: Analysis:

Ber.: 48,97% H 4,11% N 14,28%; Calc .: 48.97% H 4.11% N 14.28%;

Gef.: 48,74% H 4,40% N 14,20%. Found: 48.74% H 4.40% N 14.20%.

Beispiel 9 Example 9

2,61 g (10 mMol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-6,7-dime-thoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 36 ml 2.61 g (10 mmol) of l- (isonitroso-cyano-methyl) -6,7-dime-thoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline are added in 36 ml

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

7 7

638206 638206

50%igem Äthanol mit 2 ml Butyraldehyd 6 Stunden gekocht. Die Ausgangsstoffe lösen sich stufenweise. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert sich 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-propyl-imidazo-(5,1 -a)isochinolin. Schmelzpunkt: 135-140°C. Ausbeute: 2,75 g. 50% ethanol boiled for 6 hours with 2 ml of butyraldehyde. The starting materials gradually dissolve. After the reaction has ended, the reaction mixture is treated with activated carbon and filtered. 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-propyl-imidazo- (5,1-a) isoquinoline crystallizes from the filtrate. Melting point: 135-140 ° C. Yield: 2.75 g.

Beispiel 10 Example 10

0,87 g (2,5 mMol) l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(2-hydroxyphenyl)-imidazo(5,l-a)isoquinolin werden mit 10 ml 10% Natriumhydroxid-Lösung und 20 ml 96% Äthanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert, die wässrige Lösung wird mit 1 n Salzsäure auf pH = 6,5 neutralisiert. Als Produkt wird 5,6-Dihydro-8,9-dime-thoxy-3-(2-hydroxyphenyl)-1 -carbamoyl-imidazo(5,1 -a)-iso-chinolin erhalten, Ausbeute: 0,91 g, Schmelzpunkt: 245-247°C. Das Produkt kann aus 50% Äthanol umkristallisiert werden. 0.87 g (2.5 mmol) of l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3- (2-hydroxyphenyl) imidazo (5, la) isoquinoline are mixed with 10 ml of 10% sodium hydroxide solution and 20 ml of 96% ethanol boiled under reflux for 5 hours. The alcohol is distilled off, the aqueous solution is neutralized to pH = 6.5 with 1N hydrochloric acid. 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3- (2-hydroxyphenyl) -1-carbamoyl-imidazo (5.1-a) -iso-quinoline is obtained as the product, yield: 0.91 g, Melting point: 245-247 ° C. The product can be recrystallized from 50% ethanol.

Analyse: Analysis:

Ber.: C 65,76% H 5,24% N 11,50%; Calc .: C 65.76% H 5.24% N 11.50%;

Gef.: C 65,95% H 5,06% N 11,56%. Found: C 65.95% H 5.06% N 11.56%.

Beispiel 11 Example 11

1,1 g(3,33 mMol) l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl(5,l-a)isochinolin werden mit einem Gemisch von 10 ml 10% Natriumhydroxidlösung und 20 ml 96% Äthanol 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nicht einmal nach Ablauf der Reaktionszeit homogen, der Alkohol wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand (0,90 g) schmilzt während eines Zeitraumes von 223 bis 235°C, das Produkt kann aus Acetonitril oder 50% Äthanol umkristallisiert werden. Das reine 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl-l-carbamoyl-imidazo(5,l-a)isochinolin (0,71 g) schmilzt bei 229-230°C. 1.1 g (3.33 mmol) of l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl (5, la) isoquinoline are mixed with a mixture of 10 ml of 10% sodium hydroxide solution and 20 ml of 96% Ethanol heated under reflux for 8 hours. The reaction mixture does not become homogeneous even after the reaction time has elapsed, and the alcohol is distilled off. The residue obtained (0.90 g) melts over a period of 223 to 235 ° C, the product can be recrystallized from acetonitrile or 50% ethanol. The pure 5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl-l-carbamoyl-imidazo (5, l-a) isoquinoline (0.71 g) melts at 229-230 ° C.

Analyse: Analysis:

Ber.: C 68,76% H 5,48% N 12,03%; Calcd .: C 68.76% H 5.48% N 12.03%;

Gef.: C 68,92% H 5,27% N 11,87%. Found: C 68.92% H 5.27% N 11.87%.

Beispiel 12 Example 12

77,7 g (0,3 Mol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit einem Gemisch von 450 ml Wasser, 240 ml 1 n Salzsäurelösung und 90 ml 37% Formaldehydlösung in einem Rührer versehenen Apparat 2 Stunden erhitzt. Die Lösung entfärbt sich und ein fast weisser Niederschlag scheidet sich aus. Durch Filtrierung können 81,55 g des l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-2H-imi-dazo(5,l-a)isochinolin-3-ons aus dem Reaktionsgemisch separiert werden, Schmelzpunkt: 310-315°C. Das Produkt kann aus einer fünffachen Menge von Dimethylformamid umkristallisiert werden. Das Produkt löst sich scharf in einer 1 n Natriumhydroxid-Lösung unter Natriumsalzbildung. (Schmelzpunkt: 320-325°C.) 77.7 g (0.3 mol) of l- (isonitroso-cyano-methyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline are mixed with a mixture of 450 ml of water, 240 ml of 1N hydrochloric acid solution and 90 ml 37% formaldehyde solution heated in an apparatus provided with a stirrer for 2 hours. The solution discolors and an almost white precipitate is eliminated. Filtration can separate 81.55 g of the l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-2H-imi-dazo (5, la) isoquinolin-3-one from the reaction mixture, melting point: 310-315 ° C. The product can be recrystallized from five times the amount of dimethylformamide. The product dissolves sharply in a 1N sodium hydroxide solution with sodium salt formation. (Melting point: 320-325 ° C.)

Analyse: Analysis:

Ber.: C 61,89% H 4,83% N 15,49%; Calc .: C 61.89% H 4.83% N 15.49%;

Gef.: C 61,77% H 4,78% N 15,31%. Found: C 61.77% H 4.78% N 15.31%.

Die Herstellung des Natriumsalzes erfolgt vorzugsweise durch Lösung des Produktes in einer heissen 2 n Natriumhydroxid-Lösung. Nach Abkühlen der Lösung kristallisiert sich das Natriumsalz, welches aus 96% Äthanol gut umkristallisiert werden kann. Löslichkeit: 35 ml/g. Das Natriumsalz löst sich im Wasser ausgezeichnet. The sodium salt is preferably prepared by dissolving the product in a hot 2N sodium hydroxide solution. After the solution has cooled, the sodium salt crystallizes, which can be easily recrystallized from 96% ethanol. Solubility: 35 ml / g. The sodium salt dissolves excellently in the water.

Die pharmakologischen Versuche wurden mit diesem Produkt auf Tracheakette des Meerschweinchens und auf dem papillären Muskel der Katze durchgeführt. The pharmacological tests were carried out with this product on guinea pig tracheal chains and on the papillary muscle of the cat.

s Beispiel 13 s Example 13

2,59 g(10 mMol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden 3 Stunden in einem Gemisch von 18 ml 37% Formaldehyd-Lösung und 18 ml 96% Äthanol gekocht. Schon nach 2 Stunden fällt das io kristalline Produkt aus. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. 2,6 g des aus 15 ml Dimethylformamid kristallisierenden 2.59 g (10 mmol) of l- (isonitroso-cyano-methyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline are 3 hours in a mixture of 18 ml of 37% formaldehyde solution and 18 ml of 96% Cooked ethanol. The io crystalline product precipitates after only 2 hours. The reaction mixture is filtered. 2.6 g of the crystallizing from 15 ml of dimethylformamide

I -Cyano-8,9-dimethoxy-2H-imidazo(5,1 -a)isochinolin-3-ons, Schmelzpunkt: 320-325°C werden erhalten. I-cyano-8,9-dimethoxy-2H-imidazo (5,1-a) isoquinolin-3-ones, melting point: 320-325 ° C are obtained.

Das obige Produkt wird in Lauge nicht erhalten. The above product is not obtained in lye.

IS IS

Beispiel 14 Example 14

2,3 g (10 mMol) l-(Cyano-methylen)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in einem Gemisch von 2.3 g (10 mmol) of l- (cyano-methylene) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline are mixed in a mixture of

II ml 1 n Salzsäurelösung und 10 ml Wasser suspendiert und 20 das Reaktionsgemisch wird auf 0-5°C abgekühlt. 0,70 g II ml of 1N hydrochloric acid solution and 10 ml of water are suspended and the reaction mixture is cooled to 0-5 ° C. 0.70 g

Natriumnitrit in 6 ml Wasser werden langsam zugetropft. Das Zutropfen dauert länger als eine halbe Stunde. Die einen lilafarbigen Niederschlag enthaltende Lösung wird bei Raumtemperatur noch weitere 2 Stunden nachgerührt, 3 ml 25 37% wässrige Formaldehydlösung wird zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren nach einer langsamen Erhitzung unter Rückfluss gekocht. Die Lösung entfärbt sich und ein neuer beige-farbiger Niederschlag fällt aus. Nach Filtrierung des Reaktionsgemisches werden 2,8 g l-Cyano-5,6-dihydro-30 8,9-dimethoxy-2H-imidazo(5,l-a)isochinolin-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 320-325°C. Nach Umkristallisierung aus 15 ml Dimethylformamid werden 2,4 g des Produktes erhalten. Sodium nitrite in 6 ml of water are slowly added dropwise. The dropping takes longer than half an hour. The solution containing a purple precipitate is stirred at room temperature for a further 2 hours, 3 ml of 25 37% aqueous formaldehyde solution is added and the mixture is refluxed with stirring after slow heating. The solution discolors and a new beige-colored precipitate falls out. After filtering the reaction mixture, 2.8 g of l-cyano-5,6-dihydro-30 8,9-dimethoxy-2H-imidazo (5, l-a) isoquinolin-3-one are obtained. Melting point: 320-325 ° C. After recrystallization from 15 ml of dimethylformamide, 2.4 g of the product are obtained.

35 35

Beispiel 15 Example 15

12,95 g (50 mMol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden unter Rühren 4 Stunden in einem Gemisch von 40 ml 1 n Salzsäurelösung 40 und 100 ml Wasser mit 10 ml Salicylaldehyd gekocht. Die Lösung mit dem Niederschlag wird kalt filtriert, der Niederschlag wird mit 3 x 15 ml absolutem Äthanol gewaschen. 12,97 g l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(4-hydroxy-phenyl)-imidazo(5,l-a)isochinolin-2-oxid werden erhalten, 45 Schmelzpunkt: 270-273°C. 12.95 g (50 mmol) of l- (isonitroso-cyano-methyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline are stirred for 40 hours in a mixture of 40 ml of 1N hydrochloric acid solution and 40 ml and 100 ml of water boiled with 10 ml salicylaldehyde. The solution with the precipitate is filtered cold, the precipitate is washed with 3 x 15 ml of absolute ethanol. 12.97 g of l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3- (4-hydroxyphenyl) imidazo (5, la) isoquinoline-2-oxide are obtained, 45 melting point: 270-273 ° C.

Das Produkt wird aus 380 ml Nitromethan umkristallisiert worauf man analysenreines Produkt erhält. Aus der Mutterlauge des ursprünglichen Reaktionsgemisches können noch 3,23 g des ebenfalls analysenreinen Produktes erhalten so werden. The product is recrystallized from 380 ml of nitromethane, whereupon an analytically pure product is obtained. From the mother liquor of the original reaction mixture, 3.23 g of the likewise analytically pure product can thus be obtained.

Analyse: Analysis:

Ber.: C 66,12% H 4,72% N 11,57%; Calc .: C 66.12% H 4.72% N 11.57%;

ss Gef.: C 66,40% H 4,92% N 11,35%. SS Found: C 66.40% H 4.92% N 11.35%.

Beispiel 16 Example 16

12,95 g (50 mMol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-«o dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit 10 ml Benzaldehyd in der im Beispiel 15 angegebenen Weise umgesetzt. 12,06 g l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl-imi-dazo(5,l-a)isochinolin-2-oxid werden erhalten. Schmelzpunkt: 260-262°C. Nach Umkristallisierung aus Nitrome-65 than werden 10,41 g des Produktes erhalten. Schmelzpunkt: 268-270°C. 12.95 g (50 mmol) of l- (isonitroso-cyano-methyl) -3,4- «o dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline are reacted with 10 ml of benzaldehyde in the manner given in Example 15. 12.06 g of l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl-imi-dazo (5, l-a) isoquinoline-2-oxide are obtained. Melting point: 260-262 ° C. After recrystallization from nitrome-65 than 10.41 g of the product are obtained. Melting point: 268-270 ° C.

Noch 2,0 g des Produktes kann man aus der Mutterlauge gewinnen. Another 2.0 g of the product can be obtained from the mother liquor.

638206 638206

8 8th

Analyse: Analysis:

Ber.: C 69,19% Gef.: C 69,45% Calc .: C 69.19% Found: C 69.45%

H 4,93% H 5,14% H 4.93% H 5.14%

N 12,09%; N 12,31%. N 12.09%; N 12.31%.

Beispiel 17 Example 17

5,18g (20 mMol) 1 -(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinoIin werden in der im Beispiel Analyse: 15 angegebenen Weise mit 4,0 ml Butyraldehyd umgesetzt. 5.18 g (20 mmol) of 1 - (isonitroso-cyano-methyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline are reacted with 4.0 ml of butyraldehyde in the manner given in the example analysis: 15.

Eine dunkle Lösung wird erhalten, die mit Aktivkohle behan- io Ber.: C 63,15% delt und filtriert wird, aus dem Filtrat wird mit 30 ml gesät- Gef.: C 63,20% tigter wässrigen Natriumhydroxid-Lösung das rohe 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-propyl-imidazo(5,1 -a)-isochi-nolin-2-oxid abgeschieden. Das Rohprodukt 4,54 g wird aus 25 ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,02 g. is Der Schmelzpunkt des reinen Produktes: 208°C. A dark solution is obtained which is treated with activated charcoal: C 63.15% and filtered, the filtrate is sown with 30 ml. Gef .: C 63.20% aqueous sodium hydroxide solution the crude 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-propyl-imidazo (5,1-a) -isoquinoline-2-oxide. The crude product 4.54 g is recrystallized from 25 ml of absolute ethanol. Yield: 4.02 g. is The melting point of the pure product: 208 ° C.

dehyd zersetzt, es werden 16 ml 1 n Salzsäure und 20 ml Wasser zugegeben, das Gemisch wird unter Rückfluss 4 Stunden gekocht. 4,04 g l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dime-thoxy-3-methyl-imidazo(5,1 -a)isochinolin-2-oxid werden erhalten, Schmelzpunkt: 192°C. Nach Umkristallisierung aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 204°C. dehydrated, 16 ml of 1N hydrochloric acid and 20 ml of water are added, the mixture is boiled under reflux for 4 hours. 4.04 g of l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-methylimidazo (5.1-a) isoquinoline-2-oxide are obtained, melting point: 192 ° C. After recrystallization from acetonitrile, the product melts at 204 ° C.

H 5,3% N 14,73%; H 5,6% N 14,84%. H 5.3% N 14.73%; H 5.6% N 14.84%.

Beispiel 18 Example 18

7,77 g(30 mMol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)3,4-dihydro 6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit 5,44 g (40 mMol) Ani- 20 Analyse: saldehyd, wie beschrieben im Beispiel 15, umgesetzt. Nach Filtrierung des Reaktionsgemisches erhält man ein Rohpro- Ber.: C 66,89% dukt welches eine wesentliche Menge von Isonitrosoderivat Gef.: C 66,84% enthält. Das Rohprodukt wird mit 10% Natriumcarbonat-Lösung gekocht, wodurch das Isonitrosoderivat entfernt 25 wird. Das gereinigte Produkt ist l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(4-methoxy-phenyl)-imidazo(5,1 -a)isochinolin-2-oxid (2,47 g, Schmelzpunkt: 262°C unter Zersetzung). 7.77 g (30 mmol) of 1- (isonitroso-cyano-methyl) 3,4-dihydro 6,7-dimethoxy-isoquinoline are combined with 5.44 g (40 mmol) of ani-20 analysis: saldehyde, as described in the example 15, implemented. After filtering the reaction mixture, a crude sample is obtained: C 66.89% which contains a substantial amount of isonitroso derivative F .: C 66.84%. The crude product is boiled with 10% sodium carbonate solution, whereby the isonitroso derivative is removed. The purified product is 1-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) imidazo (5.1-a) isoquinoline-2-oxide (2.47 g, melting point : 262 ° C with decomposition).

Beispiel 23 Example 23

2,65 g l-(Isonitroso-cyano-methyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden mit 10 ml 20% wässrigem Ace-taldehyd mit Zugabe von Alkohol 2 Stunden gekocht. 1,0 g 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo(5,1-a)isochinolin wird erhalten. Schmelzpunkt: 204°C. 2.65 g of l- (isonitroso-cyano-methyl) -6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline are boiled with 10 ml of 20% aqueous acetaldehyde with the addition of alcohol for 2 hours. 1.0 g of 1-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-methyl-imidazo (5,1-a) isoquinoline is obtained. Melting point: 204 ° C.

H 5,62% H 5,57% H 5.62% H 5.57%

N 15,60%; N 15,60%. N 15.60%; N 15.60%.

Beispiel 19 30 Example 19 30

1,74 g (5 mMol) l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl-imidazo(5,l-a)isochinolin-2-oxid werden in 35 ml Dimethylformamid suspendiert und eine Lösung von 1,85 g Natriumdithionit in 10 ml Wasser wird eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf einem siedenden 35 Analyse: Wasserbad erhitzt. Nach 6stündigem Kochen wird das 1.74 g (5 mmol) l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-phenyl-imidazo (5, la) isoquinoline-2-oxide are suspended in 35 ml dimethylformamide and a solution of 1 , 85 g of sodium dithionite in 10 ml of water is added. The reaction mixture is heated with stirring on a boiling water bath. After 6 hours of cooking it will

Gemisch filtriert. 1,47 g l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dime- Ber.: C 62,91% Filtered mixture. 1.47 g l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dime calc .: C 62.91%

thoxy-3-phenyl-imidazo(5,l-a)isochinolin scheiden sich aus Gef.: C 63,10% dem Filtrat aus, Schmelzpunkt: 224-226°C. Thoxy-3-phenyl-imidazo (5, l-a) isoquinoline are separated from the filtrate: C: 63.10% of the filtrate, melting point: 224-226 ° C.

Beispiel 24 Example 24

2,59 g (0,01 Mol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit 1,5 ml 2.59 g (0.01 mol) of l- (isonitroso-cyano-methyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline are mixed with 1.5 ml

0-Chlorbenzaldehyd in wässriger Salzsäure unter Kochen umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Filtrierung separiert und durch Umkristallisierung aus Alkohol wird 0-Chlorobenzaldehyde reacted in aqueous hydrochloric acid with boiling. The reaction product is separated with filtration and is recrystallized from alcohol

1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(o-chlorophenyl)-imidazo(5,1 -a)-isochinolin-2-oxid erhalten (0,68 g), Schmelzpunkt: 260°C. 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3- (o-chlorophenyl) imidazo (5.1-a) -isoquinolin-2-oxide obtained (0.68 g), melting point: 260 ° C.

H 4,22% H 4,37% H 4.22% H 4.37%

N 11,01% N 11,21% N 11.01% N 11.21%

Cl 9,29%; Cl 9,32%. Cl 9.29%; Cl 9.32%.

Beispiel 20 Example 20

2,59 g (0,01 Mol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin und 2,65 g o-Nitrozimt-aldehyd werden in einem Gemisch von 8 ml 1 n Salzsäure und 20 ml Wasser 4 Stunden gekocht. Das Produkt (3,71 g) wird durch Filtrierung separiert. Nach Umkristallisierung aus 50 ml Dimethylformamid wird erst ein reines Produkt erhalten (1,74 g, Schmelzpunkt: 268-270°C unter Zersetzung): 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(ß-o-nitro-styryl)-imidazo(5,1 -a)isochinolin-2-oxid. 2.59 g (0.01 mol) of l- (isonitroso-cyano-methyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline and 2.65 g of o-nitrocinnamic aldehyde are mixed in a mixture of 8 ml 1N hydrochloric acid and 20 ml of water boiled for 4 hours. The product (3.71 g) is separated by filtration. After recrystallization from 50 ml of dimethylformamide, a pure product is obtained (1.74 g, melting point: 268-270 ° C. with decomposition): 1-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3- (ß- o-nitro-styryl) -imidazo (5,1-a) isoquinoline-2-oxide.

45 45

Beispiel 25 Example 25

5,18 g (0,02 Mol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit 4,23 g Nitro-furfural in wässriger Salzsäure 4 Stunden gekocht. Das Rohprodukt (6,44 g) wird durch Filtrierung isoliert. Nach Umkristallisierung aus Dimethylformamid wird das reine 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(5-nitro-2-furyl)-imidazo(5,1 -a)isochinolin-2-oxid erhalten, Schmelzpunkt: 259°C. 5.18 g (0.02 mol) of l- (isonitroso-cyano-methyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline are boiled for 4 hours with 4.23 g of nitro-furfural in aqueous hydrochloric acid. The crude product (6.44 g) is isolated by filtration. After recrystallization from dimethylformamide, the pure 1-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3- (5-nitro-2-furyl) imidazo (5,1-a) isoquinoline-2-oxide is obtained. Melting point: 259 ° C.

50 50

Analyse: Analysis:

Ber.: C 63,15% Gef.: C 62,89% Calc .: C 63.15% Found: C 62.89%

Analyse: Analysis:

Ber.: C 56,55% Gef.: C 56,78% Calc .: C 56.55% Found: C 56.78%

N 3,69% N 3,83% N 3.69% N 3.83%

N 14,65%; N 14,80%. N 14.65%; N 14.80%.

H 4,34% H 4,19% H 4.34% H 4.19%

H 13,39%; N 13,20%. H 13.39%; N 13.20%.

Beispiel 21 Example 21

5,18g(0,02Mol) l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit 4,5 g (0,06 Mol) Glyoxylsäure in 40 ml Wasser 2 Stunden unter Rühren gekocht. 5,0 g l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-2H-imidazo(5,l-a)isochinolin-3-on werden erhalten. Das Produkt entspricht mit allen physikalischen Konstanten dem mit Formaldehyd hergestellten Produkt nach den Beispielen 12,13 und 14. 5.18 g (0.02 mol) of l- (isonitroso-cyano-methyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline are mixed with 4.5 g (0.06 mol) of glyoxylic acid in 40 ml of water for 2 hours cooked with stirring. 5.0 g of l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-2H-imidazo (5, l-a) isoquinolin-3-one are obtained. The product corresponds with all physical constants to the product prepared with formaldehyde according to Examples 12, 13 and 14.

Beispiel 22 Example 22

5,18 g l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dime-thoxy-isochinolin werden mit 20 ml 20% wässrigem Acetal- 5.18 g of l- (isonitroso-cyano-methyl) -3,4-dihydro-6,7-dime-thoxy-isoquinoline are mixed with 20 ml of 20% aqueous acetal

Beispiel 26 Example 26

ss 5,18 g 1 -(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dime-thoxy-isochinolin und 4,5 g p-Dimethylaminobenzaldehyd werden in wässriger Salzsäure bei dem Siedepunkt umgesetzt, 8,26 g des Rohproduktes werden isoliert, woraus die Insoni-troso-Ausgangsverbindung durch Kochen mit wässrigem 60 Soda entfernt wird. l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(4-dimethylaminophenyl)-imidazo(5,1 -a)isochinolin-2-oxid (3,4 g) wird erhalten. Nach Umkristallisierung aus Nitrome-than schmilzt das Produkt bei 263°C. ss 5.18 g of 1 - (isonitroso-cyano-methyl) -3,4-dihydro-6,7-dime-thoxy-isoquinoline and 4.5 g of p-dimethylaminobenzaldehyde are reacted in aqueous hydrochloric acid at the boiling point, 8.26 g of the crude product are isolated, from which the inson troso starting compound is removed by boiling with aqueous 60 soda. 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3- (4-dimethylaminophenyl) imidazo (5.1-a) isoquinoline-2-oxide (3.4 g) is obtained. After recrystallization from nitromethane, the product melts at 263 ° C.

65 Analyse: 65 Analysis:

Ber.: C 67,68% Gef.: C 67,92% Calc .: C 67.68% Found: C 67.92%

H 5,68% H 5,87% H 5.68% H 5.87%

N 14,35%; N 14,10%. N 14.35%; N 14.10%.

Beispiel 27 Example 27

l-(Isonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin und Zimtaldehyd werden durch Kochen in wässriger Salzsäure umgesetzt, das Produkt kann aus Essigsäure umkristallisiert werden. l-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimeth-oxy-3-(ß-phenyl-styryl)-imidazo(5,l-a)isochinolin-2-oxid 1- (Isonitroso-cyano-methyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline and cinnamaldehyde are reacted by boiling in aqueous hydrochloric acid, the product can be recrystallized from acetic acid. l-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimeth-oxy-3- (β-phenyl-styryl) -imidazo (5, l-a) isoquinoline-2-oxide

9 638 206 9 638 206

ist hergestellt (Schmelzpunkt: 290°C). is produced (melting point: 290 ° C).

Analyse: Analysis:

s Ber.: C 70,76% H 5,13% N 11,25%; s Calc .: C 70.76% H 5.13% N 11.25%;

Gef.: C 70,52% K 5,18% N 11,45%. Found: C 70.52% K 5.18% N 11.45%.

B B

Claims

638206 638206

PATENTANSPRÜCHE 1. 5,6-Dihydro-imidazo (5, l-a) isochinolin Derivate der allgemeinen Formel PATENT CLAIMS 1. 5,6-Dihydro-imidazo (5, l-a) isoquinoline derivatives of the general formula

(I) (I)

worin wherein

R Wasserstoff, oder 1-4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl bedeutet, R denotes hydrogen or alkyl containing 1-4 carbon atoms,

A Nitrii oder Carbamoyl ist, A is nitrii or carbamoyl,

B ein einsames Elektronenpaar oder Sauerstoff bedeutet und Y Wasserstoff, 1-5 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, ein gegebenenfalls substituiertes Furyl, Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, eine gegebenenfalls durch ein substituiertes Phenyl substituierte 2-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkenylgruppe bedeutet oder falls B vom Sauerstoff verschieden ist, eine Hydroxylgruppe bedeutet und deren mit Säuren und Basen gebildete B represents a lone pair of electrons or oxygen and Y represents hydrogen, alkyl containing 1-5 carbon atoms, phenyl, hydroxyphenyl, aminophenyl, an optionally substituted furyl, alkoxyphenyl, halophenyl, an alkenyl group containing 2-4 carbon atoms optionally substituted by a substituted phenyl, or if B is different from oxygen, means a hydroxyl group and its formed with acids and bases

20 20th

25 25th

30 30th

Salze. Salts.

2. 1 -Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-2H-imidazo-(5,1 -a)isochinoIin-3-on als Verbindung nach Anspruch 1. 2. 1-cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-2H-imidazo- (5,1-a) isoquinoline-3-one as a compound according to claim 1.

3 3rd

638 206 638 206

3. Pharmazeutische Präparate mit selektiver bronchoer-weiternden Aktivität, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, A, B, Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder einem Salz hiervon. 3. Pharmaceutical preparations with selective broncho-further activity, characterized by a content of a compound of general formula I, wherein R, A, B, Y have the meaning given in claim 1, or a salt thereof.

4. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,l-a)isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 4. A process for the preparation of 5,6-dihydro-imi-dazo (5, l-a) isoquinoline derivatives of the general formula (I) according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula

(II) (II)

OH OH

worin R und A wie oben angegeben sind und die zwei Z Wasserstoff oder eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff Bindung darstellen - mit Aldehyden der allgemeinen Formel wherein R and A are as indicated above and the two Z represent hydrogen or a further carbon-nitrogen bond - with aldehydes of the general formula

Y-CHO Y-CHO

(HI) (HI)

worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und/ oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen Salz bildet und/oder aus den erhaltenen Salzen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt. wherein Y has the meaning given above, and / or forms salt from the compounds obtained using acids or bases and / or releases the compound of the general formula (I) from the salts obtained.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in der Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise wässrigen-alkoholischen Alkanols, Säu-reamids, Kohlenwasserstoffs oder flüssigen halogenierten Kohlenwasserstoffs durchführt. 5. The method according to claim 4, characterized in that one carries out the reaction in the presence of a solvent, preferably aqueous-alcoholic alkanol, acid reamide, hydrocarbon or liquid halogenated hydrocarbon.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 60-120 °C durchgeführt wird. 6. The method according to claim 4, characterized in that the reaction is carried out at 60-120 ° C.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem sauren Medium, in der Gegenwart eines Säurekatalysators durchgeführt wird. 7. The method according to claim 4, characterized in that the reaction is carried out in an acidic medium, in the presence of an acid catalyst.

8. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,1 -a)isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel (I) 8. Process for the preparation of 5,6-dihydro-imi-dazo (5,1-a) isoquinoline derivatives of the general formula (I)

nach Anspruch 1, die an der Stelle von B ein einsames Elektronenpaar enthalten und worin R, A und Y die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), die an der Stelle von B ein 50 Sauerstoffatom enthält und worin R, A und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 herstellt und die so erhaltene Verbindung reduziert und/oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen Salz bildet und/oder aus 55 den erhaltenen Salzen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt. according to Claim 1, which contain a lone pair of electrons at the position of B and in which R, A and Y have the meaning given above, characterized in that a compound of the formula (I) which contains a oxygen atom at the position of B is characterized and wherein R, A and Y have the meaning given above, according to the process according to claim 4 and the compound thus obtained is reduced and / or forms salts from the compounds obtained using acids or bases and / or from the salts obtained Releases compound of general formula (I).

9. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,l-a)isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, die an der Stelle von B ein Sauerstoffatom 60 enthalten und worin R, A und Y die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin B ein einsames Elektronenpaar bedeutet und R, A und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 65 herstellt und die so erhaltene Verbindung oxydiert und/oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen Salz bildet und/oder auä den erhaltenen Salzen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt. 9. A process for the preparation of 5,6-dihydro-imi-dazo (5, la) isoquinoline derivatives of the general formula (I) according to claim 1, which contain an oxygen atom 60 in the place of B and wherein R, A and Y are the have the meaning given above, characterized in that a compound of the general formula (I) in which B is a lonely pair of electrons and R, A and Y have the meaning given above, according to the process according to claim 4 65 and the compound thus obtained oxidized and / or from the compounds obtained using acids or bases forms salt and / or from the salts obtained releases the compound of general formula (I).

10. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,l-a)isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin A Carbamoyl bedeutet und R, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A eine Nitrilgruppe darstellt und R, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 herstellt und die so erhaltene Verbindung hydratiert und/oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen Salz bildet und/oder aus den erhaltenen Salzen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt. 10. A process for the preparation of 5,6-dihydro-imi-dazo (5, la) isoquinoline derivatives of the general formula (I) according to claim 1, wherein A is carbamoyl and R, B and Y have the meaning given above, characterized that a compound of the general formula (I), in which A represents a nitrile group and R, B and Y have the meaning given above, is prepared by the process according to claim 4 and the compound thus obtained is hydrated and / or from the compounds obtained under Use of acids or bases forms salt and / or releases the compound of general formula (I) from the salts obtained.

11. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,1 -a)isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin A Nitrii ist und R, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A Carbamoyl ist und R, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 herstellt und die so erhaltene Verbindung dehydratiert und/oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen Salz bildet und/oder aus den erhaltenen Salzen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt, s11. A process for the preparation of 5,6-dihydro-imi-dazo (5,1-a) isoquinoline derivatives of the general formula (I) according to Claim 1, in which A is nitrii and R, B and Y have the meaning given above, characterized in that a compound of the general formula (I), in which A is carbamoyl and R, B and Y have the meaning given above, is prepared by the process according to claim 4 and the compound thus obtained is dehydrated and / or from the compounds obtained using acids or bases forms salt and / or releases the compound of general formula (I) from the salts obtained, s

12. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imi-dazo(5,l-a)isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet und A, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen io Formel (I), worin R ein 1-4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl bedeutet, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 herstellt und die so erhaltene Verbindung einer Ätherspaltung aussetzt und/oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen Salz bildet und/oder i5 aus den erhaltenen Salzen die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt. 12. A process for the preparation of 5,6-dihydro-imi-dazo (5, la) isoquinoline derivatives of the general formula (I) according to claim 1, wherein R is hydrogen and A, B and Y have the meaning given above, characterized that a compound of the general formula (I) in which R is an alkyl containing 1-4 carbon atoms is prepared according to the process of claim 4 and the compound thus obtained is subjected to ether cleavage and / or from the compounds obtained using acids or bases forms salt and / or i5 releases the compound of general formula (I) from the salts obtained.