DE1805682C - ( ) (eis 1,2 Epoxypropyl) phosphonsaureester, ihre Salze und solche Ester enthaltendes Antibio tikum - Google Patents

( ) (eis 1,2 Epoxypropyl) phosphonsaureester, ihre Salze und solche Ester enthaltendes Antibio tikum

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Description

30 besten Ergebnisse erzielt man, wenn das Halogenidsalz
des Schwermetalls im Reaktionsmedium unlöslich ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem organischen
Gegenstand der Erfindung sind (—)-(cis-l,2-Fpoxy- Lösungsmittel für den Ester vorgenommen, in welchem propyl)-phosphonsäureester der allgemeinen Formel das Schwermetallhalogenid unlöslich ist, z.B. in
35 Dimethoxyäthan, Butanol, tert.-Butanoi oder Petroijj jj ^O äther. Man verwendet 2 Mol des Halogenids je Mol
HC-C — C P-OR Phosphonatsalz, kann aber auch einen Überschuß
1 \ / \ an einem Reaktionspartner verwenden. Die Reaktion
O OR1 verläuft bei Umgebungstemperatur. Die nach diesem
40 Verfahren erhaltenen Diester sind in den meisten
worin bedeutet R niedermolekulares Alkanoyloxy- Fällen nicht kristallin und werden daher in zweckmethyl, Allyl, Benzoyloxymethyl, Phenacyl, Diäthyl- mäßiger Weise mittels Elementaranalyse, DQ nnschichtaminoäthyl oder niedermolekulares Alkyl und R1 Chromatographie oder NMR-Analyse charakteri-Wasserstoff und R sowie, wenn R1 Wasserstoff ist, siert.
Salze davon. 45 Die niedermolekularen Alkylester kann man auch
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauch- durch Umsetzung der freien Phosphonsäure mit einem
bar zur Herstellung der antibiotisch wirksamen niedermolekularen Diazoalkan herstellen. Man erhitzt (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und ihrer zweckmäßig mit einem geringen Überschuß (etwa Salze durch Hydrolyse oder auf biologischem Wege. 5 bis 25°/o Überschuß) des Diazoalkans in einem iner-
Gegenstand der Erfindung sind außerdem Antibioti- 50 ten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther,
ka, die sich kennzeichnen durch einen Gehalt an einem Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder einem nieder-Mono- oder Bis-niedermolekular.-alkanoyloxymethyl- molekularen Alkanol.
oder -benzoyloxymethylester der (—)-(cis-l,2-Epoxy- Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfin-
propyO-phosphonsäure und üblichen Trägerstoffen. dungsgemäßen Ester ist die Umsetzung von (—)-(cis-Die(—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuie dreht 55 l^-EpoxypropyO-phosphonsäure-dichlorid mit einem planpolarisiertes Licht in Gegenzeigerrichtung (nach Alkohol der Formel R — OH, wobei R die oben links vom Beobachter gesehen), wenn man die Drehung angegebene Definition aufweist. Dieses Verfahren ihres Dinatriumsalzes in Wasser (Konzentration 5°/o) wird zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins bei 405 ιημ mißt. Die Bezeichnung »eis« bedeutet, daß ausgeführt, welches zum Binden der freien Säure, die jedes der Wasserstoffatome, welches an die Kohlen- 60 bei der Reaktion freigesetzt wird, dient. Man kann stoffatome 1 und 2 der Propylphosphonsäure ge- den Monoester erhalten durch Anwenden von 1 Mol bunden ist, sich auf der gleichen Seite des Oxidringes Alkohol je Mol Phosphonsäure-dichlorid, den Diester befindet. durch Anwenden von 2 oder mehr Mol Alkohol.
In der obigen Formel kann R z. B. Methyl, Propyl, Wenn ein Diester erwünscht ist, kann der Alkohol als Isopropyl, tert.-Butyl, Hexyl, Octyl, Pivaloyloxymethyl 65 Reaktions-Lösungsmittel verwendet werden, wenn es oder Acetoxymethyl bedeuten. Wenn R niedermole- auch im allgemeinen praktischer ist, ein inertes, kulares Alkyl bedeutet, so weist es vorzugsweise organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol 1 bis 6 C-Atome auf. oder Äther, als Lösungsmittel anzuwenden, da dps
Hydrochloridsalz des tertiären Amins ausgefällt wird und leicht vom erwünschten Reaktionsprodukt abgetrennt werden kann. Die Umsetzung verläuft schnell und ist bei Raumtemperatur in etwa l/2 bis 3 Stunden im wesentlichen vollständig. Wenn man einen Monoester herstellen will, ist das unmittelbare Reaktionsprodukteini—Hcis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureesterchlorid. Das Chlor wird leicht entfernt durch milde Behandlung mit einer verdünnten Base bei einem pH-Wert von etwa 5 bis 8, wobei man das der angewandten Base entsprechende Monoester-Monosalz erhält.
Zur Herstellung eines Monoesters kann man einen Diester mit einer verdünnten Base bei einem pH-Wert von etwa 8 bis 13 behandeln, z. B. mit verdünntem, wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid bei einem pH-Wert von vorzugsweise 11 während etwa 3 Stunden bei Temperaturen von etwa 20 bis 500C; hierbei wird einer der Esterreste verseift.
Ein gemischter Ester kann hergestellt werden durch Umwandeln eines Monoester-monoalkali-Salzes zur freien Säure und dann durch Umsetzen der freien Säure mit einem löslichen Silbersalz zum Monosübersalz. Der Mono-Silbersalz-Monoester wird dann mit einem entsprechenden Halogenid wie oben beschrieben umgesetzt.
Ein Mischester kann auch hergestellt werden durch Umsetzen eines (— Mcis-l^-EpoxypropylJ-phosphon-Läureesterhalogenids, vorzugsweise des Chlorids, mit einem Alkohol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines tertiären Amins.
Noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester ist die Umsetzung eines Salzes von (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, wie eines Alkali- oder Aminsalzes, mit einem entsprechenden Alkohol in Gegenvart eines Aktivierungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, eines Arylsulfonylhalogenids, wie 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid oder Trichloracetonitril.
Sofern man (—Hcis-l^-EpoxypropyO-phosphonsäure oder ihre Salze als Ausgangsprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen einsetzt, so kann man diese wie folgt herstellen:
Man setzt Di-n-butyl-chlorphosphat mit Methylacetylenmagnesiumbromid zum Di-n-butylester der Propinylphosphonsäure um, aus der man durch Hydrieren und Verseifen cis-Propenylphosphonsäure erhält, die man mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ammoniumhydroxid zum Ammoniumsalz der (±) - (eis -1,2- Epoxypropyl)- phosphonsäure erhält. Durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Amin, wie (+ )-a-Phenyläthylamin, erhält man das entsprechende Salz der (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, aus dem man die freie Säure gewinnen kann.
Nachstehend ist die Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wiedergegeben.
Mäuse wurden intraperitoneal mit Suspensionen des Testorganismus infiziert. Zum Zeitpunkt der Infektion und nochmals 6 Stunden später wurde das zu prüfende Antibiotikum intraperitoneal (ip) oder oral (p. o.) verabreicht. Alle infizierten Mäuse, welche nicht mit einem Antibiotikum· behandelt wurden, starben innerhalb von 36 Stunden. Die Überlebensrate der Versuchsmäuse wurde 7 Tage nach der Infektion ermittelt. Zu diesem Zeitpunkt wurde der Versuch als vollständig angesehen. Es wurde diejenige Menge des Antibiotikums berechnet, die 50°/„ der infizierten Mäuse schützt (ED60).
4 (cfc-l^-Epoxypropyl)- 5 ED« Ü*g Dosis · 2] P.O.
phosphonsäureester " Bis-(acetoxyniethyl)-ester Salmonella
Bis-(pivaloyloxymethyl)-ester ... schottmuelleri 17
Bis-(benzoyloxymethyl)-ester ... ip 24
Mono-(pivaloyloxymethyl)-ester 16
to Tetracyclin .. 6 16
Chloramphenicol 10 617
16 220
9
19
66
Beispiel 1
A. Man leitet eine Lösung des Benzylaminsalzes von (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure (1,5 g) in 20 ml Methanol durch eine Säule eines Kationenaustauscherharzes in der H+-Form, welches zuvor
' mit Methanol gewaschen worden ist. Dem sauren
ao Abfluß, welcher (—Hcis-l^-EpoxypropylJ-phosphonsäure enthält, wird eine Lösung von Diazomethan in Äther zugefügt, bis ein geringer Überschuß vorhanden ist. Dann werden die Lösungsmittel verdampft und das zurückbleibende öl destilliert. Der ( —)-(cis-
as l,2-Epcxypropyl)-phosphonsäuredimethyIester destilliert bei 70 bis 72°C/0,5 mm.
B. Einer Lösung von 242 mg des obengenannten Dimethylesters in 10 ml Wasser fügt man tropfenweise unter Rühren 14,6 ml O,ln-Natriumhydroxidlösung während einer Zeitspanne von 5 Stunden zu, wobei der pH-Wert zwischen 8,5 und 11,0 aufrechterhalten wird. Die Lösung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann zu einem festen Rückstand verdampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und das Natriumsalz des (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuremonomethylesters durch Zusatz von Äther gefällt. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen; [<x)f° = f 64,4, 405 ιημ (9 : 1 Methanol-Wasser).
Beispiel 2
Einer Lösung von 1,95 g Acetoxymethylbromid in 8 ml trockenem Dimethoxyäthan fügt man 2,0 g Di-silber-(—)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat und 0,2 g Kaliumcarbonat zu, rührt die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert anschließend. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem öligen Rückstand von (—Hcis-l^-EpoxypropyO-phosphonsäure-bis-acetoxymethylester eingeengt; IR-Maxima (cm-1): 1750, 1265, 1450, 1210, 1400, 1150, 1370, 1080 und 1020; KMR (ppm): 8,4 (Dublett), 7,8 (Singlett), 6,6 (Multiple«), 4,4 (Singlett) und 4,2 (Singlett); Rf = 0,45 (Äthyläther).
Wenn man dieses Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von Benzoyloxyrnethylchlorid an Stelle von Acetoxymethylbromid wiederholt, erhält man den Bis-benzoyloxymethylester von (-)-(cisl,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure; IR-Maxima (cm-1): 1730, 1262, 1595, 1150, 1580, 1115, 1445, 1020 und 1400; KMR (ppm): 8,4 (Dublett), 7,2 (Dublett), 6,65 (Multiple«), 3,85 (Dublett), 4,15 (Dublett), 2,5 (Multiple«) und 1,85 (Multiple«).
Beispiel 3
Einer Lösung von 3 g Pivalinsäure-chlormethylester in 20 ml tert.-Butylalkohol fügt man 4 g Di-silber-(—)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat und 0,5 ml Triäthylamin zu, rührt die Mischung 18 Stunden bei
80 C, nitriert dann, verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne, nimmt den Rückstand in Älher auf, schüttelt mit Calciumcarbonat und gießt die ätherische Lösung auf eine kurze Säule aur körnigem Kieselsäuregel. Die Säule wird mit Äther eluiert. Das Verdampfen der ersten Eluatfraktionen ergibt 1,4 g im wesentlichen reinen Bis-pivaloyloxymethylester der (—)-(cis-l,2-Epoxypropyi)-phosphonsäure; nf = 1,4451; IR-Maxima (cm-1): 1720, 1350, 1465, 1265, 1445, 1135, 1400, 1090, 1385 und 1020; KMR (ppm): 8,75 (Singlett), 8,4 (Dublett), 7,2 (Dublett), 6,7 (Multiplen), 4,4 (Singlett) und 4,2 (Singlett); Rf = 0,6 (Äther/Petroläther).
Beispiel 4
Man rührt eine Mischung von 1,75 g Di-silber-(—)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phospl«onat (IR-Maxima [cm 1J: 1610,1450,1370 und 1040) und 1,36 g Diäthylaminoäthylchlorid in 10 ml Dimethoxyäthan 18 Stunden bei Raumtemperatur und dann 24 Stunden bei 60" C. filtriert dann das Gemisch, extrahiert die Feststoffe mit Äther, vereinigt das Filtrat und die Waschlösungen und dampft zu einem Sirup ein, welcher mit Äther extrahiert wird. Verdampfen des ätherischen Extrakts ergibt 1 g Bis-diälhylaminoäthylester der (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-pliosphonsäure als Öl; IR-Maxima (cm 1J: 2800, 1340, 1450, 1260, 1440, 1200, 1410,1135,1375 und 1090; KMR (ppm): 8,5 (Triplett), 8,35 (Dublett), 7,35 (Multiplen) und 6,65 (Multiplett); «if = 1,4704; [\]J»5 ΐημ -- - 11,3 (Äthanol).
Beispiel 5
Man rührt eine Mischung von 1,75 g Di-silber-(—)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat und 1,5 g Phenacylchlorid in 15 ml Dimethoxyäthan 12 Stunden bei Raumtemperatur und dann 24 Stunden bei 60cC, filtriert am Ende dieser Zeitspanne das Gemisch, wäscht den Feststoff mit Äther, vereinigt Filtrat und Waschlösungen und dampft zu einem Sirup ein. Der Sirup wird mit 2 · 10 ml Äther extrahiert und die Ätherextrakte eingedampft und ergibt einen Rückstand des Diphenacylesters von (-Hcis-l^-Epoxypropyl)-phosphonsäure; IR-Maxima (cm V 1690,1280, 1590, 1255, 1565, 1235, 1405, 1120, 1375, 1080, 1305 und 1000; KMR (ppm): 8,35 (Dublett), 6,65 (Multiplett), 4,6 (Multiplett), 4,35 (Multiplett) und 2,25 (Multiple«).
Beispiel 6
Eine Mischung von 18,2 g des Dinatriumsalzes von (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure in 110 ml Pyridin fügt man tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 5' C 24,0 g Thionylchlorid während des Verlaufs einer Stunde zu, läßt die Mischung eine weitere Stunde altern, fügt dann unter Rühren 100 ml Isopropylalkohol zu, engt nach einer weiteren Stunde bei O0C die Mischung im Vakuum zu einem Brei ein, welcher mit Äther angerieben wird, filtriert und wäscht dit Feststoffe mit Äther. Das I illrat wird eingeengt und unter Vakuum destilliert und ergibt den Diisopropylester von (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, Kp. 88 bis 90C/0,5mm.
Beispiel 7
Einer Aufschlämmung von 3,0 g Dinatrium-(—)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat in 30 ml Pyridin fügt man unter Rühren 4,85 ml Thionylchlorid innerhalb einer Zeitspanne von 10 Minuten zu, während
ίο man die Temperatur bei 0 bis 5QC hält, läßt das Reaktionsgemisch, welches das (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-dichlorid enthält, 1I2 Stunde stehen, fügt dann tropfenweise während etwa 10 Minuten 25 ml n-Propanol zu, läßt das Reaktionsgemisch 1U Stunde rühren und filtriert, um einen geringen Anteil unlöslichen Materials abzutrennen. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Brei eingeengt, welcher mit 30 ml Äthyläther aufgeschlämmt und filtriert wird. Die Feststoffe werden mehrere Male gewaschen und die Waschlösungen dem Filtrat zugefügt. Dann wird die Ätherlösung zu einem Öl verdampft und das öl bei 0,5 mm Druck destilliert. Der Di-n-propylester der (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, Kp. 110 bis 115CC (0,5 mm Hg), [«]g8 ηιμ = -3,9 und nf° =- 1,4378, wird durch fraktionierte Destillation unter Vakuum gewonnen.
Beispiel 8
Den im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren folgend werdeq 2,73 g Dinatrium-(-Hcis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat mit 4,35 ml Thionylchlorid umgesetzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt wird mit 25 ml Äthanol zur Reaktion gebracht. Der erhaltene Diäthylester der (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, Kp. 75 bis 76 C (0,5 mm Hg), nf = 1,4325 und [Λ^ηιμ= ι 4.7 (3°/0, CHCl3), wird durch fraktionierte Destillation unter Vakuum gewonnen.
♦° B e i s ρ i e 1 9
Den im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren folgend werden 4,0 g Dinalrium-(—)-(cis-l,2-epoxypiopyl)-phosphonat mit 3,2 ml Thionylchlorid umgesetzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt wird mit 25 m! Methanol zur Reaktion gebracht. Der erhaltene Dimethylester der (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, Kp. 70 bis 72° C (0,5 mm Hg), nf = 1,4360 und [«]g; ηιμ =+4,7 (3°/0, CHCl3), wird durch
so fraktionierte Destillation unter Vakuum gewonnen.
Beispiel 10
Den im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren folgend werden 4,0 g Dinatrium-(—)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat mit 3,2 ml Thionylchlorid umgesetzt, und das erhaltene Phosphonsäuredichlorid wird mit 25 ml Allylalkohol zur Umsetzung gebracht. Der erhaltene Diallylester der (—Hcis-l^-EpoxypropyO-phosphonsäure, Kp. 105 bis 1150C (0,5 mm Hg), tiF" = 1,4595 und [α]£β°ηιμ= +4,18 (3°/0, CHCIa), wird durch fraktionierte Destillation unter Vakuum gewonnen.

Claims (3)

  1. Die erfindungsgemäßen Salze können die eines
    patentan.nriiche. anorganischen Kations sein, wie Alkali-, Erdalkali-
    Patentansprucne. oder Schwermetallsalze. Beispiele derartiger Salze
    sind die Natrium-, Aluminium-, Kalium-, Ammonium-,
    1· (—)-(cis-l,2-EpoxypropyI)-phosphonsäure- 5 Calcium-, Magnesium-, Silber- und Eisen-Salze. Zu ester der allgemeinen Formel organischen Salzen gehören die Salze mit primären,
    sekundären oder tertiären Aminen, wie Monoalkyl- „ „ O aminen, Dialkylaminen, Trialkylaminen und stick-
    Hr_P ρ — P - OR stoffhaltigen heterocyclischen Aminen. Beispiele sind
    \ / \ ίο Salze mit Aminen, wie a-Phenäthylamin, Diäthylamin,
    Ο' OR1 Diäthylentriamin, Chinin, Brucin, Lysin, Protamin,
    Arginin, Procain, Äthanolamin, Morphin, Benzylamin
    worin bedeutet R niedermolekulares Alkanoyloxy- Äthylendiamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dimethyl, Allyl, Benzoyloxymethyl, Phenacyl, Di- äthanolamin, Piperazin, N-Aminoäthylpiperazin, Diäthylaminoäthyl oder niedermolekulares Alkyl und 15 methylaminoäthanol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, R1 Wasserstoff und R sowie, wenn R1 Wasserstoff Theophyllin, Ester von Aminosäuren und N-Methyiist, Salze davon. glucamin.
  2. 2.(-HCIS-I1Z-EpOXyPrOPyI)-PhOSPhOnSaUrC-Ws- Die erfindungsgemäßen Ester erhält man häufig
    acetoxymethylester. als Zwischenprodukte bei chemischen Synthesen, z. B.
  3. 3. Antibiotikum, gekennzeichnet durch einen ao durch Behandeln eines l-Chlor-2-hydroxypropyl-Gehalt an einem Mono- oder Bis-niedermolekular.- phosphonsäure-diesters mit einer Base,
    alkanoyloxymethyl- oder -benzoyloxymethylester Die erfindungsgemäßen Ester können auch herge-
    der (—)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und stellt werden durch Umsetzen efnes Di-Schwermetallüblichen Trägerstoffen. salzes der (-Mcis-U-EpoxypropyD-phosphonsäure
    as mit einer Verbindung der Formel R-X, wobei R die oben angegebene Definition hat und X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist. Bevorzugt ver-
    wendet man die Di-Silbersalze; man kann auch andere.
    wie die Blei- und Quecksilbersalze, verwenden. Die
DE19681805682 1968-05-15 1968-10-28 ( ) (eis 1,2 Epoxypropyl) phosphonsaureester, ihre Salze und solche Ester enthaltendes Antibio tikum Expired DE1805682C (de)

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