DE2534390C2 - 1,3-Di-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren - Google Patents

1,3-Di-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren

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DE2534390C2 DE2534390A DE2534390A DE2534390C2 DE 2534390 C2 DE2534390 C2 DE 2534390C2 DE 2534390 A DE2534390 A DE 2534390A DE 2534390 A DE2534390 A DE 2534390A DE 2534390 C2 DE2534390 C2 DE 2534390C2
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Description

(I)
-CH1
-CH-N
I \
R3 R2
R ι sowie R2 = H oder Alkylrest mit 1-3 C-Atomen und R3 = H oder Methylrest bedeuten und deren wasserlösliche Salze.
Verbindungen der Formel (I), wobei X =
-CH2-CH2-N
10 bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung von Mono- oder Dialkylaminopropionitril mit Phosphortribromid in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels wie Dioxan und anschließender Hydrolyse in Wasser.
Verbindungen der Formel (I), bei denen X =
20 -CH2-CH-N
4 \
R,
25
Gegenstand der Erfindung sind neue 1,3-Di-aminoalkan-l,i-diphosphonsäuren und deren wasserlösliche Salze Die genannten Verbindungen sind gute Kornplexbildner und weisen weitere wertvolle anwendungstechnische Eigenschaften auf.
Es ist bekannt, daß bestimmte Diphosphonsäuren wie beispielsweise Hydroxyäthandiphosphonsäure und Aminoäthandiphosphonsäure gute Komplexbildner sind, die auch in unterstöchiometrischen Mengen Anwendung finden können. Gegenüber den Polyphosphaten, die auch in unterstöchiometrischen Mengen eingesetzt werden, haben sie den Vorteil, hydrolysenstabil zu sein. Als besonders geeigneter Komplexbildner ist auch 1 -HydroxyO-amino-propan-1,1 -diphosphonsäure vorgeschlagen worden (DE-OS 21 30 794).
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die neuen nachstehend beschriebenen 1,3-Di-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren, die in ihrer Struktur den 1-Hy- droxy-3-amino-propan-l,l-diphosphonsäuren ähnlich sind, erheblich bessere Eigenschaften aufweisen.
Die neuen l,3-Di-aminoalkan-l,l-diphosphonsäuren entsprechen der Formel
PO3H2
X —C —NH2 PO3H2
wobei X
R,
-CH3-CH-N R3
4 \
so
55
60
Ri sowie R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten.
65 bedeutet, werden erhalten durch Umsetzung von ß-Amino-butyronitril mit Phosphortribromid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Dioxan und anschließender Hydrolyse des Reaktionsproduktes in Wasser.
l,3-Di-aminopropan-l,l-diphosphonsäure wird erhalten, indem man ./J-Aminopropionitril mit Phosphortribromid, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert
Die oben beschriebenen Phosphonsäuren können durch vollständige oder teilweise Neutralisation mit anorganischen, organischen oder quartären Basen wie NaOH, KOH, NH4OH Alkalicarbonate^ Alkanolaminen wie Monoäthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin oder Tetraalkylammoniumhydroxid in die entsprechenden wasserlöslichen Salze überführt werden.
Die obengenannten Verbindungen, einschließlich ihrer Alkali-, Ammonium- oder Alkanolaminsalze, sind gute Komplexbildner Tür Erdalkali, vorzugsweise CaI-ciumionen, und können daher speziell für Vorgänge der Wasserenthärtung Anwendung finden.
Es ist dabei nicht notwendig, mit °'öchiometrischen Mengen zu arbeiten, sondern man kann auch durch Anwendung unterstöchiometrischer Mengen Calcitfällungen erheblich verzögern.
Sie sind daher auch als Korrosions- und Steinansatzverhütungsmittel für Kühlwasser, insbesondere in Kombination mit an sich bekannten Zusätzen, wie beispielsweise zweiwertige Zink- und/oder Cadmiumsalze, Orthophosphate, Chromate oder Hydrazinhydrat gut geeignet
Was je nach dar zur Anwendung gelangenden Verbindung als stöchiometiische Menge anzusehen ist, läßt sich durch einen einfachen Versuch leicht ermitteln. Im allgemeinen werden die Komplexbildner in Mengen von 1 Mol per 2000 Mol Metallionen bis zur sechsfachen stöchiometrischen Menge verwendet.
Die genannten Eigenschaften bewirken, daß die neuen Komplexbildner beispielsweise auch für die Entkrustung von Geweben, in denen Alkalisalze sich ab-
gelagert haben, und die Verminderung der Ascheanreicherung in Geweben Anwendung finden können. Sie sind weiterhin geeignet für Reinigungsprozesse von starren Gegenständen wie insbesondere Metall oder Glas. Hierbei kommt insbesondere die Verwendung als Zusatz zu Flaschcnspülmitteln in Betracht
Von dem Komplexbüdungsvermögen kann man in vorteilhafter Weise auch Gebrauch machen in Systemen, in denen Kupferionen einen unerwünschten Einfluß haben. Als Beispiele sind hier die Vermeidung der Zersetzung von Perverbindungen oder auch die Stabilisierung von Fetten und Seifen zu nennen. Weiterhin sind die genannten Verbindungen als Zusatz zu Färbebädem von Textilien geeignet, um Metallionen, die unerwünschte Farbnuancen bilden, komplex zu binden.
Schließlich kann das Vermögen der Komplexbildung auch dazu verwendet werden, um Pflanzen sogenannte Spurenelemente zuzuführen. Das gute Komplexbildungsvermögen dieser Verbindungen zeigt sich aucn daran, daß die bekannte Rotfärbung nicht eintritt, weiche sonst bei Zusatz von Rhodar.id zu Lösungen, die dreiwertiges Eisen enthalten, beobachtet wird. Man kann daher diese Eigenschaften auch in vorteilhafter Weise dazu verwenden, um das Absetzen von Eisenverbindungen, insbesondere Eisenhydroxid auf Geweben oder beim Flaschenspülen zu verhindern. Ebenfalls können die neuen Verbindungen anstelle von Cyaniden in galvanischen Bädern eingesetzt werden.
Schließlich kommen sie auch als Buildersubstanzen mit komplexierenden Eigenschaften in Wasch- und Reinigungsmitteln η Frage und können in Kombination mit bekannten anionenaktiven kationenaktiven oder n.Jitionogenen Netzmitteln verwendet werden. Weiterhin können sie in Kombination Ätzalkalien, Alkalicarbonaten, -Silikaten, -phosphaten oder -boraten Anwendung finden.
Die beschriebenen Phosphonsäuren sind auch als Wirkstoffe in pharmazeutischen oder kosmetischen Präparaten geeignet, die Anwendung finden, um Störungen des Calcium- bzw. Phosphatstoffwechsels sowie die damit verbundenen Erkrankungen therapeutisch oder prophylaktisch zu behandeln.
Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle der freien Säure auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triälhanolammoniumsalze in Frage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5-9), bevorzugt Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
Die Dosierung der verwendeten Verbindungen ist variabel und hängt von den jeweiligen Konditionen wie Art und Schwere der Erkrankung, Dauer der Behandlung und der jeweiligen Verbindung ab. Einzelne Dosierungen können von 0,05 bis 500 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht und Tag und kann in bis zu 4 Portionen täglich verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten Resorption erforderlich. Bei langer dauernden Behandlungen sind nach anfänglich höheren Dosierungen normalerweise geringere Dosierungen notwendig, um den gewünschten Effekt aufrechtzuerhalten.
Dosierungen unter 0,05 mg/kg Körpergewicht beeinflussen die pathologische Verkalkung bzw. die Auflösung von harten Geweben nur unerheblich. Bei Dosierungen von über 500 mg/kg Körpegewicht können langfristig toxische Nebenwirkungen auftreten. Die l,3-Di-aminoalkan-l,l-diphosphonsäuren bzw. ihre Salze können sowohl oral als auch in hypertonischer Lösung subkutan, intramuskulär oder intravenös appliziert werden. Die bevorzugten Dosisbereiche tür diese Anwendungen sind (in mg/kg · TagJ
oral 1 -50
subkutan 1 -10
intramuskulär 0,05-10 intravenös 0,05-2
Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder Injektionslösungen formuliert werden. Die Anwendung kann in Kombination mit dem Hormon Calcitonin erfolgen. Für Tiere können die Substanzen auch in Futter bzw. als Futterzusätze Verwendung finden.
Bei Anwendung in kosmetischen Präparaten wie Mund- und Zahnpflegemitteln verhindern die 1,3-Diaminoalkan-l,l-diphosphonsäuren bzw. ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze in Konzentrationen von 0,01-5% die Bildung von Zahnstein.
Schließlich sind die neuen l,3-Di-aminoalkan-l,ldiphosphonsäuren auch geeignet als Zusatz zu Präparaten für die Herstellung von 99m-Technetium-Radiodiagnostika. Durch R üdiographie lassen sich nämlich Knochen- und Gewebeerkrankungen erkennen und lokalisieren. Zu diesem Zweck hat man in letzter Zeit das Isotop Technetium-99m, welches eine Halbwertzeit von 6 Stunden aufweist verwendet
Zu seiner Herstellung stehen gut handbare Vorrichtungen zur Verfügung, aus denen durch Eluierung mit isotonischer Kochsalzlösung das radioaktive Isotop in Form von 99mPertechnetat erhalten werden kann.
Das Pertechnetat^"1 unterscheidet &.;Ί von dem früher verwendeten radioaktiven Fluor oder Strontium darin, daß es im Körper nicht spezifisch im Skelett oder in kalkhaltigen Tumoren gebunden wird. Zu seiner Anwendung muß es daher zu einer niedrigen Oxidationsstufe reduziert werden und dann mit einem geeigneten Komplexbildner in dieser Oxidationsstufe stabilisiert werden. Der Komplexbildner muß weiterhin eine hohe Selektivität zur bevorzugten Absorption am Skelett bzw. an kalkhaltigen Tumoren aufweisen.
Es hat sich herausgestellt daß sich Tür diese Zwecke die oben beschriebenen komplexierenden 1,3-Di-aminoalkan-l,l-diphosphonsäuren bzw. deren pharmazeutisch unbedenklichen wasserlöslichen Salze besonders gut eignen. Dabei werden die Phosphonsäuren zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Zinn(II)-, Chrom(II)- oder Eisen(II)-Salz angewandt, wobei die reduzierenden Salze in stöchiometrischen untergeordneten Mengen, bezogen auf die Phosphonsäure oder deren wasserlösliche Salze, vorhanden sind. Dadurch wird die einfache Herstellung eines hochstabilen Produktes ermöglicht, welches zum Verkauf in fester Form als Tablette oder in Form einer Lösung, enthalten in einer Ampulle, geeignet ist.
Die Tablette oder der Inhalt einer Ampulle bilden nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein sehr wirksames Mittel zur Diagnostik von Knochentumoren, lokalen Störungen des Knochenstoffwechsels sowie kalkeinlagernden Gewebetumoren.
Beispiel 1
3-Dimethylamino-l-amino-propan-l,ldiphosphonsäure (I)
0,5 Mol (49 g) 3-Dirnethylaminoprepionitril wurden mit 1 Mol (271 g) Phosphortribromid bei 300C in Dioxan als Verdünnungsmittel zur Reaktion gebracht Nach der Hydrolyse mit i Mol (54 g) Wasser wurde das Reaktionsgemisch von 300C langsam auf 65QC erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt Das Dioxan wurde anschließend mittels Wasserdampf abgetrieben und die wässerige Phase über Aktivkohle blank filtriert Durch Fällen mit Aceton wurde (I) nach dem Trocknen im Vakuumtrockenschrank als wasserfreies Produkt in 31%iger Ausbeute erhalten.
Ber.: C 22.90
Gef.: C 22.57
H 6.11
H 6.02
N 10.69
N 10.74
P 23.66
P 23.51
Ber.: C 19.35
Gef.: C 19.45
H 5.65
H 5.61
N 11.29
N 11.88
P 25.00
P 24.70
Smp. 247°C
Molgewicht It pH-Titration: 247.6; ber.: 248
10
15
20
Smp. 244-246°C
Molgewicht Il pH-Titration: 261.6; ber.: 262
In analoger Weise erhält man die 3-Diäthylaminol-aminopropan-l,I-diphosphonsäure, wenn man 3-Diäthylaminopropionitril als Ausgangskomponente verwendet
Bei ,1 iel 2
3-Monomethylamino-l-amino-propan-1,1 -diphosphonsäure
Zu 0,5 Mol (42 g) Methylaminopropionitril in 200 ml Dioxan wurden langsam 1 Mol (271 g) Phosphortribromid getropft, wobei die Reaktionstemperatur auf 300C gehalten wurde. Nach Hydrolyse mit 3 Mol Wasser wurde das Reaktionsgemisch 180 Min. auf 65-700C nacherhitzt Anschließend wurde das Produkt mit Wasser verdünnt und wasserdampfdestilliert sowie die Lösung eingeengt Ausgefallenes Ammoniumbromid wurde abgetrennt und die Lösung mit einem sauren Austauscher behandelt Durch Versetzen des Filtrates mit Äthanol umd Umfallen aus Wasser wurde die Säure in reiner kristalliner Form erhalten. Nach dem Trocknen bei 1100C wurden 26,1 g = 21,1% Diphosphonsäure ausgewogen.
30
40
50
Beispiel 3
1,3-Diamino-butan-1,1 -diphosphonsäure
0,25 Mol (21 g) jS-Amino-butyronitril wurden in 100 ml Dioxan vorgelegt und bei 3O0C mit 0,5 Mol (135,5 g) Phosphortribromid versetzt. Nach Hydrolyse mit 1,5 Mol Wasser wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf 65°C nacherhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wurde dann das Dioxan durch eine Wasserdampfdestillation abgetrieben. Aus dem klaren Filtrat kristallisierte die Säure beim Abkühlen aus. Sie wurde bei 1100C im Vakuumtrockenschrank getrocknet, nachdem sie durch Aufschlämmen in Wasser gereinigt worden war. Ausbeute: 9,1 g = 14,7%.
Ber.: C 19.35 H 5.65 N 11.29 P 25.00
Gef.: C 18.73 H 5.62 N 10.56 P 24.33
Smp. 255°C
Molgewicht It pH-Titration: 245.2; ber.: 248
In analoger Weise erhält man die 3-Monoäthylaminol-arainobutan-l,l-diphosphonsäure, wenn man Monoäthyl-jS-aminobutyronitril als Ausgangskomponente verwendet
Beispiel 4
l,3-Diamino-propan-l,l-diphosphonsäure
0,25 Mol (17,5 g)./J-Aminopror" -nitril wurden mit 0,5 Mol (135,5 g) Phosphortribromid b?i 3O0C in 100 ml Dioxan zur Reaktion gebracht Nach der Hydrolyse mit 1,5 Mol (27 g) Wasser wurde das Reaktionsgemisch von 300C langsam auf 65°C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt Das Lösungsmittel wurde anschließend mittels Wasserdampf abgetrieben und die wässerige Phase über Aktivkohle gereinigt Aus dem eingeengten Filtrat wurde die Phosphonsäure mit Alkohol ausgefällt Bezogen auf das Nftril wurden 3,8 g = 6,5% wasserfreie Diphosphonsäure erhalten.
Ber.: C 15.38
Gef.: C 15.38
H 5.13
H 4.83
N 11.97
N 12.43
P 26.50
P 26.09
35 Smp. 256°C
Molgewicht It pH-Titration: 241,9; ber.: 234
In analoger Weise erhält man die 3-Dipropy!amino-1-aminopropan-l,l-diphosphonsäure, wenn man 3-Dipropyl-jS-aminopropionitnl als Ausgangskomponente verwendet.
45
Beispiel 5
Die Sequestriereigenschaften der erfindungsgemäßen Phosphonsäuren wurden mit den bekannten Methoden des Hampshire-Testes bestimmt. Die Tabellen enthalten zum Vergleich auch die Werte der 1-Hydroxy-3-amino-propan-l,l-diphosphonsäure.
55 K /mplexiennittel
mg CaCO3/g Säure, pH 11
l-Hydroxy-3-amino-propan- 470
1,1 -diphosphonsäure
3-Dimethylamino-l-amino- >2500
propan- i, 1 -diphosphonsäure
3-Monomethylamino-l-amino- UOO
propan-1,1 -diphosphonsäure
l^-Diamino-buten-l.l-diphosphonsaure · 910
1,3-Diamino-propan-l, 1-diphosphonsäure 630

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    l,3-Di-aminoalkan-l,l-diphosphonsäuren Formel
    PO3H2 X-C-NH2
    PO3H2 wobei X =
    der
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