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Röntgenkontrastmittel
Gemäss einem älteren, nichtvorveröffentlichten Vorschlag sind kernjodierte ox, ss-Bis- (aminopbenyl)- propionsäuren der allgemeinen Formel
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toxische Salze mit organischen und bzw. oder anorganischen Basen als schattengebende Substanzen in peroral applizierbaren Röntgenkontrastmitteln zur Abbildung des Gallensystems verwendbar, da gezeigt werden konnte, dass die genannten Verbindungen im Vergleich zu den bekannten kernjodierten Mono- (ami- nophenyl)-oder Mono- (hydroxyphenyl)-propionsäuren erhebliche Vorteile besitzen.
Diese Vorteile bestehen vor allem in einer vergleichsweise sehr niedrigen Toxizität, einer ausgezeichneten Resorbierbarkeit und einer guten Beteiligung der Galle an der Ausscheidung bei gleichzeitig kräftiger Kontrastgebung.
Es wurde nun gefunden, dass der Ersatz einer der beiden Aminogruppen durch die Hydroxylgruppe in den genannten kernjodierten a, ss-Bis(aminophenyl)-propionsäuren deren erwähnte Vorteile für den glei- chen Verwendungszweck keineswegs beeinträchtigt, sondern teilweise sogar verstärkt.
- Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin n1 und jj. die oben angegebene Bedeutung haben und wobei einer der beiden Phenylreste eine freie oder acylierte Aminogruppe und der andere der beiden Phenylreste eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe trägt, erfolgt durch Jodierung der entsprechenden (Hydroxyphenyl)- (aminophenyl)-propionsäuren oder ihrer Ester nach an sich bekannten Methoden, z. B. mit Chlorjod in Dimethylformamid oder salzsaurer, wässeriger Lösung oder mit Kaliumjod-dichlorid in neutraler oder saurer, wässeriger Lösung, zweckmässig bei möglichst tiefer Temperatur.
In Abhängigkeit von der Intensität der angewendeten Jodierungs-
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bedingungen erhält man di- bis retra jodierte Hydroxyphenyl-aminophenyl-propionsäuren bzw. ihre Ester, wobei letztere anschliessend in bekannter Weise noch zu aen freien Säuren zu verseifen sind.
Die als Ausgangsstoffe benötigten, grösstenteils bisher nicht beschriebenen Hydroxyphenyl-aminophenyl-propionsäuren sind durch Hydrierung der entsprechenden Hydroxyphenyl. nitrophenyl- acrylsäuren erhältlich, die ihrerseits wieder, z. B. im Wege der klassischen oder modifizierten Perkinsynthese aus den entsprechenden Hydroxy-bzw. Nitrophenylessigsäuren einerseits und den entsprechenden Nitro- bzw. Hydroxybenzaldehyden anderseits, gewonnen werden.
Die primär gewonnenen kernjodierten Hydroxyphenyl-aminophenyl-propionsäuren können gegebenenfalls, wenn N- und bzw. oder 0-acylierte Endprodukte gewünscht werden, einer zusätzlichen N- und bzw. oder 0-Acylierung nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung mit Anhydriden bzw.
Säurehalogeniden der gewünschten Carbonsäuren, unterworfen werden und bzw. oder gewünschtenfalls in ihre nichttoxischen Salze mit anorganischen und bzw. oder organischen Basen übergeführt werden.
Die in den Röntgenkontrastmitteln gemäss der Erfindung wirksamen schattengebenden Substanzen können beispielsweise wie folgt erhalten werden :
A. 100g α-(4-Nätrophenyl)-ss-(4-hydroxyphenyl)-acrylsäure werden unter Rühren in 200 cm3 Wasser suspendiert, worauf ein Äquivalent 11, 75 n Natronlauge eingetropft wird. Dann wird die Lösung des Natriumsalzes auf 800 cm3 verdünnt. Die Lösung wird unter Zusatz von 8 g Raney-Nickel bei einer Temperatur von 140 C und bei 140 atü hydriert, wobei 4 Mol Wasserstoff aufgenommen werden. Die Hydrierlösung wird durch Filtration vom Katalysator befreit und unter Rühren mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene α-(4-Aminophenyl)-ss-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Sie zeigt, aus 30% igem Methanol rein knstallisiert, einen Schmelzpunkt von 229 bis Z300C. Ausbeute 81 g = 9C6o d. Th.
Die rein weisse Säure wird sehne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
81 g α-(4-Aminophenyl)-ss-(4-hydroxyphenyl)propionsäure werden in überschüssiger n-Salzsäure
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Überschuss an schwefliger Säure bestehen bleibt. Die ausgefallene α-(3,5-Dijod-4-aminophenyl)-ss- (3-jod-4-hydroxyphenyl)propionsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Nach Auflö3en in 11 Benzoi-Äther (1 : 1) wird mit Kohle weitgehend entfärbt und klar filtriert. Aus dem Filtrat wird die reine Säure mit 2 l Petroläther in weissen voluminösen Mikrokristallen ausgefällt. Ausbeute 150 g = 75% d. Th. Der Zersetzungspunkt der reinen Verbindung liegt bei] 50 C.
B. 12, 9 g α-(4-Hydroxyphenyl)-ss-(3-aminophenyl)-propionsäure werden in 800 ml Wasser unter Zusatz von 20 ml Salzsäure (d = 1, 19) gelöst und unter kräftigem Turbinieren bei etwa 5 - 100e innerhalb von 5 Minuten mit 15 ml 2n-Kaliumjoddichloridlösung versetzt. Darauf wird noch 10 Minuten nachgerührt, überschüssige schweflige Säuie zugesetzt und das ausgeschiedene Jodierungsprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocKnet. Die Reinigung der so erhaltenen O'. - (4-Hydroxy-3-jod- phenyl)-ss- (3-aminodijodpnenyl)-propionsäure erfolgt gemäss A. Ausbeute 20, 6 g=65% d. Th. Die Zersetzung beginnt bei 120 C.
C. 120 g α-(4-Nitrophenyl)-ss-(3-Hydroxyphenyl)-propionsäure werden mit einem Äquivalent konz.
Natronlauge versetzt, worauf mit Wasser auf 11 aufgefüllt wird. Nach Zusatz von 12 g Raney-Nickel wird bei 1200C und 150 atü hydriert. Nach 2 - 3 Stunden sind 4 Mol Wasserstoff aufgenommen. Die Lösung wird vom Katalysator bef eit, mit Eisessig angesäuert, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 101, 3 g = 9410du Th. Schmelzpunkt der reinen Verbindung (aus 50% igem Methanol umkristallisiert) 220-222 C.
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unter Zusatz von 75 ml Salzsäure (d =1,19) in 8') 00 ml Wasser gelöst. In diese l ösung werden bei Zimmertemperatur unter kräftigem Rühren innerhalb von 15 Minuten 1000 ml 2n-Kaliumjoddichloridlösung eingetropft.
Es wird weitere 30 Minuten gerührt, worauf mit dberschüssiger schwefliger Säure behandelt,
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lauge neutralisiert, die Lösung mit Wasser auf 11 verdünnt und unter Zugabe von etwa 10g Raney-Nickel bei einer Temperatur von 1400C und bei 140 atü hydriert, wobei 4 Mole Wasserstoff aufgenommen werden. Die Hydrierlösung wird vom Katalysator befreit, das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf PH 3-4 angesäuert, auf 61 verdünnt und unter Rühren innerhalb 1 Stundemit & 30ml2-molarerKaliumjodiddi- chloridlösung versetzt.
Es wird noch einige Stunden nachgerührt und anschliessend die Lösung durch Zuga- be von Schwefligsäurelösungvon überschüssigem Jod befreit. Das ausgefallene rohe Jodierungsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das lufttrockene Rohprodukt wird fein gepulvert und so lange mit jeweils 2, 51 Äther ausgerührt, bis praktisch nichts mehr in Lösung geht. Die vereinigten Ätherfiltrate werden unter Zugabe von 2 1 Methanol vom Äther befreit, wobei zum Schluss noch auf etwa 1, 5 1 methanolische Lösung eingeengt und heiss von geringen Mengen ausgefallener Nebenprodukte abfiltriert wird. Das Filtrat wird bei 30-40riC mit Harnstoff bis zur annähernden Sättigung versetzte wobei ein fein kristallines Addukt von Harnstoff mit der
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durch Kühlung vervollständigt. Das scharf abgesaugte Addukt wird nochmals in heissem Methanol aufgenommen und, wie oben angegeben, durch Zusatz von Harnstoff und Abkühlen ausgefällt.
Das nunmehr farblose Harnstoffaddukt wird scharf abgesaugt, getrocknet und zur Zerlegung in überschüssiger n-Natronlauge gelöst. Nach Überschichten mit taler wird die Lösung mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, wobei die ausfallende Säure sofort durch Schütteln in die Ätherschicht gebracht wird. Die abgeschiedene Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und ihr die nunmehr vom Harnstoff befreite Säure mittels Lauge wieder entzogen. Die abgeschiedene alkalische Lösung wird vom gelösten Äther befreit und mit verdünnter Salzsäure schnell angesäuert. Die reine, farblose, mikrokristalline Säure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Reinausbeute : 206 g = 66% d.
Th. a- (2, 4, 6-Trijod-3-amino- phenyl)-ss- (3-jod-4-hydroxyphenyl)-propionsäure,Schmelzpunkt=200-205 C(Zers.).
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Die Säure bildet, ausser mit Harnstoff, auch mit Eisessig ein kristallines Addukt. Bei der potentiometrischen Titration wird die Carboxylgruppe bei etwa PH 7, 7 und anschliessend die phenolische Hydroxylgruppe bei etwa plj 10, 5 neutralisiert. Das Mononatriumsalz, gewormen am ersten Äquivalenzpunkt, bildet feine, farblose, in Wasser ziemlich schwer lösliche Blättchen, während das Dinatriumsalz in Wasser sehr leicht löslich ist.
F. Der ätherunlösliche Rückstand aus der Ätherbehandlung des rohen Jodierungsproduktes der Herstellungsweise E. wird in Wasser unter Zugabe von n-Natronlauge in eine etwa ijzige Lösung von PH 8 überführt und diese Lösung wird zur Reinigung über eine. Aluminiumoxydsäule filtriert. liei langsamem Ansäuren des Filtrates mit verdünnter Salzsäure kristallisiert die reihe, farblose a- (3-Amino-'4, 6-dijod-
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Diese Säure bildet in starker Salzsäure ein charakteristisches, schwerlösliches Hydrochlorid.
G. Die vereinigten Filtrate der Harnstoff-Methanol-Behandlung der Herstellungsweise E. werden mit überschüssiger n-Natronlauge versetzt und das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die klar filtrierte alkalische Lösung wird zum Sieden erhitzt und mit verdünnter Salzsäure auf PH 8 eingestellt. Das beim Erkalten in sehr feinen Blättchen auskristallisierte Mononatriumsal7. der α-(2,4,6-Trijod- 3-aminophenyl)-ss-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure wird abgesaugt und daraus mittels Salzsäure die freie Säure gewonnen. Schmelzpunkt= 181/1820C (unter Zers.).
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Das Filtrat von obigem Natriumsalz wird nach Filtration über eine Aluminiumoxydsäule mit konzentrier-
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Salzsäure bei pt, 1.
H. 111 g α-(3-Nitrophenyl)-ss-(3-hydroxyphenyl)-acrylsäure werden als Natriumsalz in wässeriger Lösung entsprechend der Herstellungsweise E. mit Raney-Nickel hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Hydrierlösung wird mit Wasser und verdünnter Salzsäure auf 5 1 Lösung von PlI 3 gebracht. Durch Eiszugabe wird die Lösung bei 5 - 100C gehalten und innerhalb von 1 Stunde durch Einrühren von 780 ml 2-molarer Kaliumjoddichloridlösung jodiert und noch 2 Stunden nachgerührt. Mit Schwefligsäurelösung wird überschüssiges Jod entfernt, das rohe Jodierungsprodukt abgesaugt und gewaschen. Das Rohprodukt wird in Wasser mittels Natronlauge bei PH 8 gelöst und über Aluminiumoxyd filtriert.
Das alkalische Filtrat wird mit Salzsäure auf PH 1 gestellt und die dabei ausfallende trijodiertect- (3-Aminophenyl)-ss-
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jodierten Säure an.
1. 102, 8 g α-(3-Hydroxyphenyl)-ss-(4-aminophenyl)-propionsäure (aus Wasser rein kristallisiert,
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Schmelzpunkt 168- 17GOC) werden in 8 l Wasser suspendiert und 800 ml 2-molcre Kaliumjoddichloridlösung eingetropft. Nach Stehen über Nacht wird durch Zusatz von Schwefligsäurelösung überschüssiges Jod entfernt, das rohe Jodierungsprodukt abgesaugt und nutschfeucht in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird nach Abscheidung von Wasser über Natriumsulfat getrocknet und durch Filtration über eine Aluminiumoxydsäule gereinigt und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende zähflüssige Öl wird in 2 l Wasser unter Zusatz von 2n-Natronlauge bei PH 8, 5 gelöst. Die klar filtrierte Lösung wird im Vakuum vom Äther befreit.
Nach Stehen über Nacht scheiaet sich das Mononatriumsalz der tetrajodierten a- (3-Hy- droxypbenyl)-ss- (4-aminophenyl)-propionsäure kristallin ab. Zur endgültigen Reinigung wird das Natriumsalz in Eisessig eingerührt, wobei es sich in das Essigsäureaddukt der freien, tetrajodierten Säure umsetzt, während trijodierte Produkte in Lösung bleiben. Das scharf abgesaugte Addukt wird in Lauge gelöst und mit Salzsäure als reine freie tetrajodierte a- (3-Hydroxyphenyl) -ss- (4-aminophenyl) -propionsäure gefällt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute : 146 g = 48 % d. Th. Schmelzpunkt 186 - 1900C (unter Zers.), C@@H@@O@NJ@.
Zur Isolierung der trijodierten Säure wird das schwach alkalische Filtrat der Natriumsalze 15 11 3 4 mit Salzsäure gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Produkt wird nunmehr in das Eisessig-Filtrat vom Essigsäureaddukt eingerührt. Dabei fallen noch Anteile tetrajodierter Verbindung als Addukt aus und werden wie oben weiterverarbeitet. Das Essigsäurefiltrat wird in die zehnfache Menge Wasser eingegossen, die Essigsäure mit Natronlauge etwa zur Hälfte neutralisiert, wonach der Niederschlag der trijodierten Säure gut filtrierbar wird. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen er-
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hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird die Hydrierlösung mit verdünnter Salzsäure auf PH 2 angesäuert, mit Wasser auf 800 ml verdünnt und analog der Herstellungsweise B. jodiert.
Es werden 13, 5 g Jodierungsprodukt (ohne charakteristischen Schmelzpunkt) erhalten ; derjodwen entspricht einem Gemisch
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undenthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird dann mit 1 kg Maisstärke und 50 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpresst.
Beispiel 2 : Das gut wasserlösliche Dinatriumsalz der gemäss E. hergestellten ct- (2, 4, 6-Trijod- 3-aminophenyl)-ss-(3-jod-4-hydroxyphenyl)-propionsäure wird in Gelatinekapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 750 mg Wirkstoff. Zur maschinellen Kapselherstellung kann das Dinatriumsalz mit 400/Q Paraffinöl zu einer fliessfähigen Paste verarbeitet werden.
Beispiel3 :DasgemässBeispiel1erhalteneGranulatwirddurchAuftragenvon20%desEigengewichtes Zuckersyrup im Dragierkessel dragiert und anschliessend gewachst.
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