DE1795209A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstellung von AminoverbindungenInfo
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Description
P :·ι -5
β α λ κ τ ι ε ν (:;-::: ^ellschaf τ, β a s l ,. (■; c ,-ί \χ .51 /.)
Heues Verfahren zur Herstellung von Ami noverbitidungen
Gegenstand der Anmeldung ist ein neues Verfahren zur
Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure (7-ACA).
Es ist aus dem Hauptpatent (Anm. Nr, P 14 45 615*6^
französisches Patent Nr. 1 394 820) bekannt, 7-ACA dadurch
herzustellen, dass man ein Imidhalogenid eines N-gesehützten Cephalosporin C-diesters der Formel I
109853/1833
BAD ORIGINAL
Hal Y-GH-(CH2) -C=If
C=O
OR
N //-CH2-O-COCH3
C=O OR
worin Y eine geschützte Aminogruppe und OR abspaltbare Estergruppen
sind, in einen entsprechenden Iminoether,, beispielsweise
Miederalkyliminoäther, überführt., den Iminoäther solvolysiert
und gegebenenfalls einen erhaltenen 7-ACA-ester zur freien Säure verseift.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass 7-ACA
auf vorteilhaftere Weise gewonnen werden kann, wenn man einen
Zinkkomplex von Cephalosporin C mit einem silylierenden oder stannylierenden Mittel, vorzugsweise im Ueberschuss, behandelt,
die so erhaltene Verbindung nach dem Verfahren des Hauptpatentes in ein Imidhalogenid der Formel I überführt, worin OR für
eine Silyl- oder Stannylestergruppe und Y für eine gegebenenfalls
silylierte oder stannylierte Aminogruppe steht, diese Verbindung mittels eines Alkohols in einen Iminoäther überführt
und die Iminoätherdoppelbindung durch Behandlung mit einem hydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmittel spaltet. Verfahrensgemäss wird 7-ACA daher dadurch hergestellt, dass man einen Zinkkomplex
von Cephalosporin C mit einem silylierenden oder stannylierenden
109853/1833
BAD
Mittel, vorzugsweise im Uebersehuss, behandelt, die so erhaltene
Verbindung in ein Imidhalogenid der Formel X überführt,
worin -OR für eine Silyl- oder Stannylestergruppe und Y für eine
gegebenenfalls silylierte oder stannylierte Aminogruppe steht,
diese Verbindung mittels eines Alkohols in einen Iminoäther überführt und die Iminoätherdoppelbindung durch Behandlung mit
einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel spaltet. Die Imidhalogenidgruppe
wird vorzugsweise durch Behandlung mit einem niederen Alkanol, insbesondere Methanol, in eine Iminoäthergruppe
tibergeführt. Die Doppelbindung des Iminoäthers wird, z.B.
durch Behandlung mit Wasser, beispielsweise bei einem pH von
ca= O bis 4, vorzugsweise ca. 2, gespalten.
Diese Operationen können in an sich bekannter Weise,
ZoB. wie im französischen Patent 1.394-.820 beschrieben, vorgenommen werden. Die Bildung des Iminoäthers wird in Abwesenheit
■■von Wasser vorgenommen.
Das neue Verfahren bietet ausserordentlich wertvolle Möglichkeiten zu einer grosstechnisch einfachen Ausführung. So kann man zweckmässig so vorgehen, dass man aus Fermeatationslösungen
Cephalosporin G als kristallinen Zinkkomplex ausfällt und abtrennt und dieses Produkt ohne weitere Reinigung direkt mit einem silylierenden oder stannylierenden Mittel behandelt. Dabei erhält man, gegebenenfalls nach Filtration,
eine fast farblose, klare Lösung, die unmittelbar zur Herstellung des Imidhalogenids verwendet werden kann. Im gleichen
109853/1833
BAD ORiOJNAL
■*:.':■(*■:■;■;■■
Reaktionsmedium erfolgt auch die Bildung des Iminoäthers und dessen Solvolyse zur 7-ACA. Aus der Lösung kristallisiert die
7-ACA direkt aus, vorzugsweise bei einem pH von 3~^· Sie ist
von solcher Reinheit (dünnschichtchromatographisch einheitlich), dass sie direkt zur Acylierung an der 7-Aminogruppe
verwendet werden kann.
Die Silyl- oder Stannylestergruppen sind Gruppen der Formel
E2-A-O-
worin A für Si oder'Sn steht und R1, R2 und R^, gleich oder
verschieden sind und für Alkyl, insbesondere Niederalkyl, Aryl, z.B. Phenyl, oder Aralkyl, z.B. Benzyl, stehen. Vorzugsweise
sind R1, Rp und R^ gleich und stehen für Methyl., Aethyl oder
n-Butyl.
Die Einführung der Estergruppen und gegebenenfalls einer N-Silyl- oder N-Stannyl-Schutzgruppe erfolgt beispielsweise
mit einer Verbindung der Formel
E2 A-X
worin A, R-,, Rp und R, die obige Bedeutung haben und X Halogen,
insbesondere Chlor, darstellt.
109853/1833
Beispielsweise wird der Zinkkomplex von Cephalosporin
C mit Chlortrimethylsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid umgesetzt. Zur Einführung der Silylestergruppe kann man auch
mit Hexamethylsilazan oder N-Trimethylsilyldiäthylamin oder
mit Bis-trimethylsilylacetamid oder Trimethylsilyl-N-methylacetamid
umsetzen, während man den Stannylrest auch mittels des entsprechenden Distannyloxids einführen kann. Die Umsetzun-
. von Alkohol
gen werden in Abwesenheii/und in Abwesenheit von solchen Mengen Wasser, die nicht durch den Ueberschuss an Silylierungs- oder Stannylierungsmittel verbraucht werden können, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol oder Toluol, oder vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in Aethern, wie Tetrahydrofuran, Aethylenglykol-dimethylätherjOder Nitrilen, wie Acetonitril, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur (bis 60 C) vorgenommen.
gen werden in Abwesenheii/und in Abwesenheit von solchen Mengen Wasser, die nicht durch den Ueberschuss an Silylierungs- oder Stannylierungsmittel verbraucht werden können, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol oder Toluol, oder vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in Aethern, wie Tetrahydrofuran, Aethylenglykol-dimethylätherjOder Nitrilen, wie Acetonitril, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur (bis 60 C) vorgenommen.
Die Ueberführung der geschützten Verbindung in das
Imidhalogenid erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. wie im französischen Patent 1.39^·820 beschrieben, durch Umsetzung
mit Imidhalogenid-bildenden Mitteln, wie Säurehalogeniden,
insbesondere -Chloriden, die sich vom Phosphor, Schwefel, Kohlenstoff
oder deren Sauerstoffsäuren ableiten, z.B. mit Phosphoroxychlorid,
Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Oxalylchlorid, Brenzcatechylphosphortrichlorid, vor allem mit
109853/1833
Phosphorpentachlorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in oben
genannten inerten organischen Lösungsmitteln und in Gegenwart tertiärer Amine, z.B. Triäthylamin, Chinolin oder vorzugsweise
Pyridin oder Dimethylanilin, vorgenommen.
Die Erfindung wird in ofen nachfolgenden Beispielen
beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Pur die Dünnschichtchromatographie (an Silicagel) werden folgende Systeme verwendet: ■ ■ .
System 101A: n-Butanol-Pyri.din-Elsessig-Wasser (40:24:4:30)
System 110 : Essigester-n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser
(42:21:21:6:10).
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10 g ca. 8o^iger Cephalosporin C-Zinkkomplex werden
in 700 ml absolutem Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Suspension
wird unter gutem Rühren mit 8,38 ml absolutem Pyridin
und 19*1 ml Trimethylchlorsilan versetzt und auf 30 erwärmt.
Innert 30 Minuten erhält man eine klare, hellgelbe Lösung. Nach
insgesamt 2-stündigem Rühren bei 30 kühlt man auf Zimmertemperatur
ab und gibt 22,7 ml absolutes Pyridin zu. Dann kühlt
man im Trockeneis-Aethanol-Bad auf unter -20 ab und lässt
185 ml 8$ige Phosphorpentachloridlosung in absolutem Methylenchlorid
so zulaufen, dass die Innentemperatur auf -15 his
-10 ansteigt. Man lässt 10 Minuten bei ca. -12 ausreagieren, wobei sich die hellgelbe Lösung allmählich leicht rotbraun
färbt. Nach erneutem Abkühlen auf unter -20° lässt man 230 ml absolutes Methanol zufliessen, wobei man durch gute Kühlung
die Tnnentemperatur auf unter -10° hält. Die Reaktionsmischung, welche sich dabei wieder etwas entfärbt, wird 30 Minuten bei
-10° gerührt, dann auf Zimmertemperatur erwärmt und weitere
30 Minuten ausreagieren gelassen. Hierauf gibt man unter Rühren
25 ml 50$ige wässrige Ameisensäure zu und filtriert das Reaktionsgemiseh
unverzüglich unter Zusatz von "Hyflo" (Diatomeenerde)..
Durch Zugabe von Triethylamin (ca. l6 ml) erhöht man das
pH auf 2,0. Vom pH ca. 1,5 ab beginnt sich mikrokristalline 7-Amino-cephalosporansäure
abzuscheiden. Die Suspension wird ^5
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Minuten bei Zimmertemperatur leicht gerührt. Dann erhöht man
das pH durch Zugabe von 3^ ml Triäthylamin auf 3*3· Man lässt
die Suspension 2 Stunden im Eisbad stehen und filtriert dann. · Der Niederschlag wird mit Methylenchlorid und Aether gewaschen.,
im Wasserstrahlvakuum getrocknet, pulverisiert und,im Hochvakuum
getrocknet. Das Produkt zeigt im UV-Spektrum in 0,1-n.
Natriumbicarbonat ^ = 2Ö3 np ( £ = 78θθ}. Ca]S0 = +110° + 1°
max /JJ "~"
- .'■·.■■■
(c = 1% in 0,5-n. NaHCO^). Im Dünnschichtchromatogramm auf
Silicagel ist Rf101A = 0,30; Hf110 = 0y25 (mit Jod als Indikator).
g wasserfreier Cephalosporin C-Zinkkomplex jO mMol) werden in 300 ml absolutem Methylenchlorid aufgeschlämmt
und mit 4,02 ml absolutem Pyridin und 9*25 ml
Trimethylchlorsilan versetzt. Die Suspension wird unter Spülung mit getrocknetem Stickstoff und unter intensivem Rühren
2 Stunden bei 30° reagieren gelassen.
Die fast farblose Reaktionslösung wird nach Zugabe von 10,1 ml absolutem Pyridin auf unter -20° abgekühlt und
portionenweise mit 65,6 ml 1Öliger'Lösung von Phosphorpentachlorid
in Methylenchlorid versetzt, wobei die Innentemperatur nicht über -10 ansteigt. Die milchige Lösung wird während 40
Minuten bei ca. -12° gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -^20°
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werden portionenweise 120 ml absolutes Methanol zuf Hessen gelassen, wobei die Innentemperatur auf -10° ansteigt. Man lässt
30 Minuten bei dieser Temperatur und weitere 30 Minuten bei
+25° ausreagieren.
Zur Hydrolyse v/erden 15 ml 50~prozentige wässrige
Ameisensäure zugegeben und das pH der Suspension durch Zugabe von .Triäthylamin (9 ml) von ca; 0,2" auf 2,0 erhöht. Man
■ rührt während ^5 Minuten bei Raumtemperatur, wobei sich ein
intensiver Niederschlag von feinem, fast weissern Material
bildet. Durch«Zugabe von 19/6 ml Triäthylamin wird das
pH auf 3,35 gestellt. Man lässt das Reaktionsgemisch 90 Minuten
im Eisbad stehen, wobei sich das feine ausgefallene Material ■absetzt. Der Niederschlag wird abgenutseht und mit Methylenchlorid
gewasche'n. Das Rohprodukt wird auf der Nutsche mehrmals
mit Wasser, dann mit Methanol und schliesslich mit Aether
gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet (1,98 g). Die
7-ACA zeigt eine Reinheit von 90,5 #. (Λ ' =263 [X= 750O]).
mapc ·
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3,52I- g ca. 91 .,Seiger Cephalosporin C-Zinkkomplex
werden in 200 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert und mit 3,94 ml absolutem Pyridin und 3,12 ml Dirnethyldichiorsilan
(η = 1,4θ4) versetzt. Nach 2 Stunden Ruhren bei..
30 kühlt man die klare zitronengelbe Lösung auf unter -20°
ab und gibt 8,16 ml absolutes Pyridin zu, dann gibt man 65,5 ml
einer 8-prozentigen Lösung von Phosphorpentachlorid in abso- t
lutem Methylenchlorid zu'fech 40 Minuten bei -12° wird die
Lösung erneut auf ca. -20° abgekühlt. Hierauf lässt man 90 ml absolutes Methanol zufliessen, wobei man die Innentemperatur
nicht über -10 ansteigen lässt.,." Die goldgelbe Lösung wird 30 Minuten bei -10° und 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt.
Dann gibt man 20 ml 25-prozentige wässrige Ameisensäure
zu und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 3 j, 4 ml Triäjbhylamin
von 1,35 auf 2,0. Dabei tritt eine starke Trübung auf.
Man rührt die Suspension 45 Minuten bei Raumtemperatur und
erhöht darauf das pH auf 3,35, ,wozu 15,7 ml Triäthylamin benötigt
werden. Nach 90 Minuten Kühlung im Eisbad wird der feine Niederschlag abgenutscht und auf der Filterplatte mit
Methylenchlorid, Methanol und Aether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuumexsikkator erhält man 1,442 g weisses '
Produkt, welches gemäss ÜV-Extin^tion bei; 2β3 πιμ eine Reinheit
von 99*5# aufweist. (UV:^mav « 263 πιμ (£ = 8250)j
in 0,1-n. NaHCO3)
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■■* XX «·· .
2,4θ g ca. 73-pr>ozentiges Cephalosporin C-Zinksalz
werden in 250 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert.
Nach Zugabe von 2,42 ml absolutem Pyridin und 5j28 ml Trimethylchlorsilan
wird 2 Stunden bei 30 gerührt, wobeieine
farblose, fast klare Lösung erhalten wird. Diese wird mit
5,44 ml absolutem Pyridin versetzt. Nach Abkühlen der Lösung auf unter -20 lässt man 44,4 ml einer 8-prozentigen Lösung
von Phosphorpentaehlorid in Methylenchlorid zulaufen und rührt
40 Minuten bei -12 . Nach erneuter Kühlung unter -20 werden
56 ml absolutes Methanol zugetropft. Man lässt 30 Minuten
bei -10 und weitere J>0 Minuten bei Raumtemperatur ausreagieren.
Die trübe Lösung wird nach der Zugabe von 12 ml 25-Prozentiger
wässriger Ameisensäure filtriert und der pH-Wert von 1,3 auf
2,0 erhöht, wozu 5>6 ml Triäthylamin benötigt werden. Man
rührt die gebildete Suspension 45 Minuten bei Raumtemperatur.
Hierauf wird mittels Triäthylamin (8,5 ml) ein pH-Wert von 3,25 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird nach 90 Minuten
Kühlung im Eisbad filtriert. Der Rückstand wird mit Methanol
gut gewaschen. Der fast farblose Niederschlag wird mit Methylenchlorid und Aether nachgewasehen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,75 g 7-ACA von 94-prozentiger Reinheit.
Im UV.-Spektrum (in 0,1 N NaHCO,)- ist λ . = 2β4 πιμ
j max
\t = 8 000)j Amin = 222 (^= 4 300).
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BAD ORlGtMAt
2,41 g maximal 91,5$iger Cephalosporin C-Zinkkomplex
werden in.150 ml Chloroform aufgeschlämmt und durch kurzes
Rühren mit 1,26 ml absolutem Pyridin in Lösung gebracht. Nach Zugabe von 4,42 ml Tri-n-butylzinnchlorid lässt man
die schwach gelblich gefärbte Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen«
Hierauf kühlt man auf unter -20° und versetzt mit 5,43 ml absolutem Pyridin, dann mit 44,3 ml einer 8-prozentigen
Lösung von Phosphorpentachlorid in absolutem Methylenchlorid, Man rührt 40 Minuten bei -12°. Nach erneutem Abkühlen
auf unter -20 lässt man innerhalb weniger Minuten 60,6 ml absolutes Methanol zufHessen. Nach 30 Minuten bei
-10 und weiteren 30 Minuten Reaktionsdauer bei Raumtemperatur wird eine klare goldgelbe Lösung erhalten.
Zur Hydrolyse gibt man 10 ml 25-prozentige wässrige Ameisensäure zu und erhöht durch Zugabe von 1,4 ml Triäthylamin
den pH-V/er t von 1,6 auf 2,0. Nach ca. 20 Minuten ·
Rühren bei Raumtemperatur beginnt sich ein feiner Niederschlag abzuscheiden. Nach 2 l/2 Stunden erhöht man das pH
der Suspension auf 3*3 durch Zugabe von weiteren 9 ml
Triäthylamin und lässt 9° Minuten im Eisbad stehen. Der
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BAD ORfGiNAL
BAD ORfGiNAL
Niederschlag wird abfiltriert und mit Methanol, Methylenchlorid
und Aether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Die erhaltene farblose 7-ACA, welche im UV (in 0,1 N NaHCO )
eine Extinktion bei 263 πιμ von 8 450 aufweist, ist dünnschichtchromatographisch
von authentischer 7-ACA nicht zu
unterscheiden. ."
10985 3/183 3
Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure
nach Hauptpatent Nr. (Anmeldung P 14 45 615.6
Case 5240/1-8) durch Ueberführung von Cephalosporin C in ein
Imidhalogenid der Formel I
Y-CH-(CH0), -C=
CH2-O-COCH3 (I)
worin Y eine geschützte Aminogruppe darstellt und OR abspaltbare
Estergruppen sind, Umwandlung des Imidhalogenids in einen
entsprechenden Iminoäther, Solvolyse des Iminoäthers und gegebenenfalls
Verseifung der Estergruppe eines erhaltenen 7-ACA-esters, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Zinkkomplex von
Cephalosporin C mit einem silylierenden oder stannylierenden Mittel, vorzugsweise im Ueberschuss, behandelt, die so erhaltene
Verbindung in ein Imidhalogenid der Formel I überführt, worin OR für eine Silyl- oder Stannylestergruppe und Y für eine gegebenenfalls
silylierte oder stannylierte Aminogruppe steht, dies© Verbindung mittels eines Alkohols in einen Iminoäther überführt
und die Iminoätherdoppelbindung durch Behandlung mit einem hydro-
109853/1833
xylgruppenhaltigen Lösungsmittel spaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Estergruppe OR eine Gruppe der Formel
α—-si—R2
in welcher IL, R2 und R^ gleich oder verschieden sind und
für Alkyl, Aralkyl oder Aryl stehen/ verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Estergruppe OR eine Gruppe der Formel
Ο—Sn-
in welcher R,, R2 und R. gleich oder verschieden sind und
für Alkyl, Aralkyl oder Aryl stehen, verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3>
dadurch gekennzeichnet, dass R1, Rp und R, für Niederalkyl stehen.
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5· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass R, , Rp und R^, für Methyl stehen.
6. Verfahren nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet,
dass R, , Rp und R-, für η-Butyl stehen.
7· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6,
dadurch gekennzeichnet, dass man für die Bildung des Imidhalogenids Phosphorpentachlorid verwendet.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7*
dadurch gekennzeichnet, dass man für die Iminoätherbildung als Alkohol ein Niederalkanol verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Alkohol Methanol verwendet.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9j
dadurch gekennzeichnet, dass man den Iminoäther bei einem pH von ca. 0 bis h mit V/asser verseift.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9*
dadurch gekennzeichnet, dass man den Iminoäther bei einem pH von ca. 2 mit Wasser verseift.
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— j. ι
12. Verfahren nach, einem oder mehreren der Ansprüche 1-11,
dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-cephalosporansäure
bei einem pH von 3 bis 4 aus der Lösung auskristallisieren lässt
13. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansaure
wie in den Beispielen beschrieben.
lh. Die nach dem Verfahren der vorangehenden Ansprüche
erhaltene 7-Amino-cephalosporansäure.
109853/183 3
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| CH1232967 | 1967-09-01 | ||
| CH883268A CH517119A (de) | 1967-09-01 | 1968-06-14 | Neues Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure |
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| DE1795209B2 DE1795209B2 (de) | 1979-07-12 |
| DE1795209C3 DE1795209C3 (de) | 1980-03-13 |
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Family Applications (2)
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| DE1795209A Expired DE1795209C3 (de) | 1967-09-01 | 1968-08-23 | Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure aus einem Cephalosporin C-Zinkkomplex in Gegenwart von Silylierungsmitteln |
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| IL63942A (en) * | 1981-09-27 | 1988-07-31 | Zwi Schwartz | Beverage bag provided with rigid hanging means |
| JPH0420652A (ja) * | 1990-05-15 | 1992-01-24 | Tooma:Kk | 木質タイル |
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| US7849785B1 (en) | 2005-05-18 | 2010-12-14 | Pamela Saha | Disposable combined squeezer/stirrer/dispenser/brewer device with bottom cup |
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-
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