DE1793548A1 - 2-Acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-cyanoessigsaeureaethylester und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

2-Acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-cyanoessigsaeureaethylester und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE1793548A1
DE1793548A1 DE19651793548 DE1793548A DE1793548A1 DE 1793548 A1 DE1793548 A1 DE 1793548A1 DE 19651793548 DE19651793548 DE 19651793548 DE 1793548 A DE1793548 A DE 1793548A DE 1793548 A1 DE1793548 A1 DE 1793548A1
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acetamido
dimethoxybenzyl
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cyanoessigsaeureaethylester
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DE19651793548
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Firestone Raymond Armond
Reinhold Ronald Floyd
Meyer Sletzinger
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Merck and Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
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    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Description

D R.-1 N G. WALTER ABITZ 8 München 27, Pienzenauerstraße28
DR DIETER MORF Telefon 483225 und 486415
λ ri r\ r\ ρ- ι <*, Telegramme: Ch^ Hindus München Patentanwälte J /θ J 548
4. Oktober 1968
12 304/tt 64 183 Tr.A,
P 15 18 008. 2 Tr.A.
MBRCK ft CO., INC. 126 Säst Lincoln Avenue« Rahway, N.J. 07065, V.St.A.
2-Acetamido-2~(3»4-diniethoxylienzyl)-oyanoes8igeäureäthyleeter und Verfahren zu seiner Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind der 2-Acetamido-2-(5>4-dinethoxybenzyl)-*oyanoe88lgsäureäthylesier und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung» das dadurch gekennzeichnet 1st» dass man 3,4-3)imethoxybenzyl-ohlorld oder -brömid (Veratrylchlorid bzw. -bromid), Aoetamido-oyanoessigsäureäthylester und Natriumhydrid miteinander umsetzt.
Zur Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Veratrylohlorids oder -bromide kann Veratrylaldehyd zu Veratrylalkohol reduziert und dieser mit einer konzentrierten Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstofflösung behandelt werden·
Die Reduktion kann durch direkte Zuführung von Wasserstoff
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12 304
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Platinkata-Iysatora vorgenommen werden» Die Überführung in das Chlorid oder Bromid kann durch Behandeln mit einem 50 $igen Gemisch aua Äther und Behandeln der konzentrierten Halogenwasserstoff~ säure während 3 Stunden erfolgen.
Vorzügsweise verwendet man 1 bis 2 Mol Batriumhydrid je 1 Mol Acetamido-cyanoessigsäureäthylester ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren, nicht hydroxy lisohen Lösungsmittel» wie Dioxan, Disae t hylf oraamid, M* äthylenglykol, Dimethylather, Dimethyleulfoxy d, aromatischen Lösungsmitteln und dgl«, insbesondere Dimethylformamid, bei einer beliebigen geeigneten Temperatur (-5 "bis 40 0O, vorzugsweise unterhalb 37 0C), insbesondere jedoch bei Baumtemperatur, bis die Reaktion praktisch beendet ist.
Wenn die bei der erfindungsgemässen Umsetzung erhaltene Lösung des 2-Acetamido~2~(3 »4-dimethoxybenagrl)«-oyanoessigeätireäthylesters nicht direkt für eine weitere Umsetzung verwendet werden soll, kann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren polaren organischen Lösungsmittel, nie n-Butonol, Chloroform oder vorzugsweise Ecaigsäureä^ylester, gelöst, mit Wasser gewaeohen. über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit oerden,
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- 2 - IAD OWQtNAL
Aus äem neuen 2-Äcetaraiäo«2~3»4-*dimethoxybenzyl)~oyanoeseigsäureäthyleeter lassen sich Alaninderivate herstellen, die als Inhibitoren von Säugetier-Decarboxylase wirksam sind und auch sehr wertvolle Blutdrucksenkende Mittel uarstnllen, die in Fällen von malig&em Hochdruck verwendbar sind.
Beispiel 2-AcetamidO"2~(3t4~äimethoxybenzyl)~cyanoeasigBäureäthyleater
Zu einer Lösung von Hatriumhydrid (7,20 g, 50 #ige Dispersion in Mineralöl, 0,15 Mol) in 200 ml Dimethylformamid werden unter Rühren und unter Eiskühlung 0,15 Mol ilcetamidocyanoessigsäureäthyXerter gegebene V/fitirend einiger Minuten findet aine kräftige Wasserstoffentwicklung statt, und nach 10 Minuten werden 0,15 Mol Veratrylchlorid zugegeben. Das Rühren wird über Nacht fortgesetzte Der grösste Teil des Lösungsmittels wird dann im Vakuum entfernt, wobei eine Temperatur von 37 0O M nicht überschritten wird. Der Rückstand wird in 250 ml Eesigsäurcäthylester aufgenommen und mit 50 ml Wasser gewaschene Die Wasserschicht wird dann mit Essigsäureöthylester zurückgewaschen und filtriert, um die Emulsion zu brechen» Die vereinigten Esaigsäureäihylesterschichten werden sechsmal mit Wasser gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet„ Nach Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird ein klares
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glasartiges Produkt (49»45 g) erhalten, das aohliesslich aus Esaigsäureäthylester kristallisiert wird. Man erhält so 12,17 g Substanz vom F « 102 - 104,5 0C4,
Der als Ausgangsstoff verwendete Acetamidocyanoessigsäureäthyl» ester wird folgendermaesen hergestellt:
Eine IiÖsung von 0,5 Mol Cyanoeesigsäureäthyleater, 217 ml Kielwasser und 0,6 Mol Katriumnitrit wird bei 3 °0 gerührt, während innerhalb von 35 Minuten 39,6 ml (0,7 Mol) Eisessig zugegeben Werden« Das Reaktionsgemiach wird mehrere Stunden gerührt, während das Eis schmilzt, und über Nacht stehen gelassen. Die kristalline Masse wird filtriert und mit 250 ml Wasser und 42 ml konzentrierter Salzsäure gerührt. Das erhaltene Gebuacn wird viermal mit Äther extrahiert» Der Ätherextrakt liefert nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels rohen kristallinen a~Oxiu±nooyanoeeslgeäure~ äthyIester. Diese rohe Oximlnoverbindurig wird in 290 al 88 £iger Essigsäure bei 60 bis 63 0O gerührt, während 54,5 g Zinkstaub innerhalb 1 Stunde 20 Minuten zugegeben wordene Naoh einer kurzen Induktionszeit ist Abkühlen erforderlich. Die Reaktion wird weitere 20 Minuten fortgesetzt, die Kühlung wird entfernt, und nach weiteren 20 Minuten wird da· überschüssige Zink abfiltriert und £':®1ϋ&1 mit heisseu Eeeigsäureäthyleater gewaschen«
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Die vereinigten Filtrate werden mehrere Stunden bei Zimmertemperatur gealtert, erneut filtriert und im Vakuum von lösungsmitteln befreit. Das Produkt wird zweimal mit Chloroform-Cyclohexan (1 : 1) und zweimal mit Wasser gewaschen, dann in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und aus einem Gemisch von 480 ml Chloroform und 480 ml Cyolohexan umkristallisiert. Man erhält so Aoetamidocyanoessigsäureäthylester.
•AD
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Claims (2)

P 15 18 008. 2 Tr.A. 4. Oktober 1968 Merck 4 CO., inc. 12 30*/*! 64 485 Tr.A. Patentansprüche
1. 2-Aaetamido-2-(3,4-dlmethojcybenzyl)~cyanoes8ig6ä>ureKthylester.
2. Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäas Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« dass man 3» 4<*Dimethoxybenzyl-Chlorid oder -bromid (Veratrylohlorld bzw. -bromid), Acetamido~cyanoessigsäureäthylester und Natriumhydrid miteinander umsetzt.
2. Verfahren naoh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet« dass man die Reaktanten in Dimethylformamid vermischt.
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DE19651793548 1964-03-06 1965-02-16 2-Acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-cyanoessigsaeureaethylester und Verfahren zu seiner Herstellung Pending DE1793548A1 (de)

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