DE1793218C3

DE1793218C3 - Wasserlösliche 21-Hemisulfatalkalimetallverbindungen von 6 a-Fluor- 11 ß, 21-dihydroxy-16 a-methyl- 3,20-dioxo-l,4pregnadienen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1793218C3
Application number: DE19681793218
Authority: DE
Inventors: Amadeo Domenico; Ulrich Dr. Kerb
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1968-08-17
Filing date: 1968-08-17
Publication date: 1978-04-13
Also published as: AT297950B; DE1793218B2; CS180557B2; FI46951B; DK128240B; DE1793218A1; FI46951C

Description

Die Erfindung betrifft wasserlösliche 21 -Hemisuifatalkalimctallvcrbindungen von 6\-Fluor-l 1 /-/.21 -dihy droxy -16« - methyl - 3,20- dioxo -1,4- pregnadienen, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

Die 21-Hemisuirat-alkalimctallvcrbindungcn sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

CH₂OSO.,

HO

[I)

worin R Wasserstoff. Fluor oder Chlor und M ein Alkalimetall bedeutet.

Die neuen 21-Hcmisuifat-alkalimctaHvcrbincliiiigcn werden nach bekannten Methoden aus den entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen hergestellt. Sie besitzen eine ähnlich gute entzündungshemmende Wirksamkeit wie die 21-Hydroxyverbindungen, haben aber gegenüber jenen den Vorteil, daß sie sich in Wasser lösen.

Die Wasscrlöslichkeil ist eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung intravenös anwendbarer Präparate.

Solche Präparate werden immer dann eingesetzt, wenn es auf ein möglichst schnelles und intensives Wirksamwerden der verabreichten Substanzankommt. Auch intramuskulär appliziert wirken mäßige Lösungen von Arzneimitteln schneller als ihre ölige Lösungen. In Wasser lösliche Corticoide werden auch bevorzugt, wo die sonst unentbehrlichen öligen

ίο Lösungsvermhtler unerwünschte Neben reaktionen hervorrufen, beispielsweise in Augentropfen.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die bisher bekannten wasserlöslichen Corticoide in ihrer Wirkungsstärke in überraschender Weise übertreffen. So zeigt das neue 21-Hemisulfat-Natrium des 6a,9-Difluor-l l/f,21 -dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dions (I) im En<Jotexin-Schock an adrenalelektomierten Ratten (Vcrsuchsanordnung nach M. S. B reek et al.. Endocrinology 69, Seite 867 [1961]) eine 5mal stärkere Wirkung als das bekannte 2 !-Hemäsulfat-Natrium des 9-Fluor- 1 Iß, 17α,21 -trihydroxy- löa-methyl- 1,4-pregnadien- 3,20-dions (II). Weitere Untersuchungen im Eosino- philen-Test nach S ρ e i r e (Endocrinology 48, Seite 316 [1951]) ergaben, daß die neue Verbindung I bei Wirkungsbeginn 40mal stärker ist als die bekannte Verbindung II.

Die neuen Wirkstoffe können in wäßriger Lösung parenteral, insbesondere intravenös und intramuskulär, appliziert werden.

Auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften kommen für die parenterale Anwendung der neuen Wirkstoffe folgende Indikationen in Frage: Schock nach Unfall, Verbrennun-

.vs gen, Operationen, Krcislaufversagen nach Vergiftungen, Herzinfarkt, Lungenembolie, bei schweren Infektionen und allergischen Reaktionen, Status astmaticus, Kontrastmittelzwischenfallc u. a. Ferner können die neuen Hemisulfat-Natrium-Salze als Entzündungshemmer in wäßrigen Augen-, Nasen- und Ohrentropfen vorteilhaft angewendet werden.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Corticoide der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die ent- sprechenden 21-Hydroxyverbindungen unter Anwendung an sich bekannter Methoden, insbesondere durch Einwirkung des Pyridin-Schwefel-trioxid-Addukts, in die sauren Schwefelsäureester und letztere anschließend in ebenfalls bekannter Weise mit physio-

so logisch vertretbaren Basen in ihre Salze, insbesondere in die Natriumsalze, überführt.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgcmaße Verfahren näher erläutern.

Beispiel I

40 ml abs. Pyridin werden auf — 15°C gekühlt und unter Rühren 2,59 ml frisch dest. Schwefeltrioxid zugetropft, so daß die Innentemperatur nicht über — 5'C ansteigt. In diese Lösung werden 20 g 6a,9-Di-

fto fluor-11//.2I-dihydroxy-16*-methyl- 1,4-pregnadien-3.20-dion eingetragen und mit 10 ml Pyridin nachgespült. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumlemperaturgerührt, mit 400 ml Wasser verdünnt, weitere 30 Minuten gerührt und mit 70,5 ml !normaler

f,₅ Natronlauge auf pH 8,5 eingestellt. Zur Entfernung des Pyridins wird mit Mcthylenchlorid extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird mit !normaler Natronlauge auf pH 8 nachgestellt, und die Lösung

wird im Vakuum bei 40⁰C Badtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol gelöst, das Natriumsulfat abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und getrocknet. Man erhält Natrium - (6<x,9 - difluor -11 β - hydroxy - 3,20 - dioxo-16.x - methyl - 1,4 - pregnadien - 21 - yl) - sulfat vom Schmelzpunkt I80"C (unter Zersetzung); UV₂₃₈ = 16,100; Ausbeute: 90% der Theorie.

Beispiel 2 _|o

1,64 g oa-Fluor^-chlor-11 ß,21 -dihydroxy-16.*-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 0,8 g Pyridin-SO_rAddukt 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 0,02 ml Wasser versetzt, 2 Stunden gerührt und in 100 ml Äther eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und in 15 ml abs. Methanol gelöst. Die Lösung wird mit !normaler Natriummethylat-Lösung auf pH 9,85 eingestellt, nach I6stündigem Stehen auf pH 9,85 nachgestellt und das ausgeschiedene Natriumsulfat abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und mit Äther versetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und im Vakuum bei 30°C getrocknet. Man erhält Natrium - (6a - fluor - 9 - chlor - 11 β - hydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-I,4-pregnadien-21-yI)-sulfat vom Schmelzpunkt 197°C (Zers.).

Beispiel 3

1,5 g 6tx- Fluor- 1 \ß,2\ -dihydroxy-16λ- methyl-I,4-pregnadien-3,20-riicn werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 0,8 Pyridin-SO_rAddukt 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon ge.ührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 0,02 ml Wasser versetzt, 2 Stunden gerührt und in IOC ml trockenen Äther eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und in 15 ml abs. Methanol gelöst. Die Lösung wird mit !normaler Natriummethylat-Lösung auf pH 9,85 eingestellt, nach 16 Stunden auf 9,85 pH nachgestellt und das ausgeschiedene Natriumsulfat abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und mit Äther versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Das so erhaltene Natrium-(6*-fluor-ll//-hydroxy-3,20-dioxo-16\-methyl-l,4-pregnadien-2I-yl)-sulfat schmilzt bei 190° C unter Zersetzung. Die Ausbeuie beträgt 70% der Theorie.

Beispiel 4
Zusammensetzung von Augentropfen (wäßrig)

100 mg Natrium-(6*,9-difluor-l l//-hydroxy-3,20-dioxo -16\ - methyl -1,4- pregnadien - 21 - yl)- sulfat werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und nach Zugabe von 5 g Sulfaäthylthiodiazol steril filtriert und aseptisch abgefüllt.

Beispiel 5
Zusammensetzung von Nasentropfen (wäßrig)

100 mg Natrium - (6*,9 - difluor - II//- hydroxy-3,20-dioxo-l6\-methyl-l,4-pregnadien-21-yl)-sulfat und 2 g Chlorampenicol werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst.

Beispiel 6
Herstellung einer Injektionslösung

320 mg Natrium - (6»,9 - difluor - 11// - hydroxy-3,20-dioxo-16-i-methyll,4-pregnadien-21 -yl)-sulfat, 110 mg Zitronensäuremonohydrat, 66 mg Natriumhydroxid und 700 mg Natriumchlorid werden in destilliertem Wasser ad 100 ml geiöst, die Lösung wird in l-ml-Ampullen abgefüllt und wie üblich sterilisiert.

Claims

Patentansprüche:

1. 21-Hemisulfat-alkalimetallverbindungen von 6,X-FIuOr-1 \ß,2\ -dihydroxy- 16a- methyl-3,20-dioxo-I,4-pregnadienen der allgemeinen Formel I

HO

worin R Wasserstoff, Fluor oder Chlor und M ein Alkalimetall bedeutet.

2. Arzneimittel auf Basis der Wirkstoffe gemäß Anspruch I.

3. Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Corticoide der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 2I -Hydroxyverbindung unter Anwendung an sich bekannter Methoden, insbesondere durch Einwirkung des Pyridin-Schwefeltrioxid-Addukts, in die sauren Schwefelsäureester und letztere anschließend in ebenfalls bekannter Weise mit physiologisch vertretbaren Basen in ihre Salze, insbesondere in die Natriumsalze, überführt.