DE1793218C3 - Wasserlösliche 21-Hemisulfatalkalimetallverbindungen von 6 a-Fluor- 11 ß, 21-dihydroxy-16 a-methyl- 3,20-dioxo-l,4pregnadienen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Wasserlösliche 21-Hemisulfatalkalimetallverbindungen von 6 a-Fluor- 11 ß, 21-dihydroxy-16 a-methyl- 3,20-dioxo-l,4pregnadienen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft wasserlösliche 21 -Hemisuifatalkalimctallvcrbindungen
von 6\-Fluor-l 1 /-/.21 -dihy
droxy -16« - methyl - 3,20- dioxo -1,4- pregnadienen, ein
Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die 21-Hemisuirat-alkalimctallvcrbindungcn sind
gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
CH2OSO.,
HO
[I)
worin R Wasserstoff. Fluor oder Chlor und M ein Alkalimetall bedeutet.
Die neuen 21-Hcmisuifat-alkalimctaHvcrbincliiiigcn
werden nach bekannten Methoden aus den entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen hergestellt. Sie besitzen
eine ähnlich gute entzündungshemmende Wirksamkeit wie die 21-Hydroxyverbindungen, haben aber
gegenüber jenen den Vorteil, daß sie sich in Wasser lösen.
Die Wasscrlöslichkeil ist eine wichtige Voraussetzung
für die Entwicklung intravenös anwendbarer Präparate.
Solche Präparate werden immer dann eingesetzt, wenn es auf ein möglichst schnelles und intensives
Wirksamwerden der verabreichten Substanzankommt. Auch intramuskulär appliziert wirken mäßige Lösungen
von Arzneimitteln schneller als ihre ölige Lösungen. In Wasser lösliche Corticoide werden
auch bevorzugt, wo die sonst unentbehrlichen öligen
ίο Lösungsvermhtler unerwünschte Neben reaktionen
hervorrufen, beispielsweise in Augentropfen.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die bisher bekannten wasserlöslichen
Corticoide in ihrer Wirkungsstärke in überraschender Weise übertreffen. So zeigt das neue 21-Hemisulfat-Natrium
des 6a,9-Difluor-l l/f,21 -dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dions
(I) im En<Jotexin-Schock an adrenalelektomierten Ratten (Vcrsuchsanordnung
nach M. S. B reek et al.. Endocrinology 69, Seite 867 [1961]) eine 5mal stärkere Wirkung
als das bekannte 2 !-Hemäsulfat-Natrium des 9-Fluor-
1 Iß, 17α,21 -trihydroxy- löa-methyl- 1,4-pregnadien-
3,20-dions (II). Weitere Untersuchungen im Eosino- philen-Test nach S ρ e i r e (Endocrinology 48, Seite
316 [1951]) ergaben, daß die neue Verbindung I bei Wirkungsbeginn 40mal stärker ist als die bekannte
Verbindung II.
Die neuen Wirkstoffe können in wäßriger Lösung parenteral, insbesondere intravenös und intramuskulär,
appliziert werden.
Auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften kommen für die parenterale
Anwendung der neuen Wirkstoffe folgende Indikationen in Frage: Schock nach Unfall, Verbrennun-
.vs gen, Operationen, Krcislaufversagen nach Vergiftungen,
Herzinfarkt, Lungenembolie, bei schweren Infektionen und allergischen Reaktionen, Status astmaticus,
Kontrastmittelzwischenfallc u. a. Ferner können die neuen Hemisulfat-Natrium-Salze als Entzündungshemmer
in wäßrigen Augen-, Nasen- und Ohrentropfen vorteilhaft angewendet werden.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Corticoide der allgemeinen
Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die ent- sprechenden 21-Hydroxyverbindungen unter Anwendung
an sich bekannter Methoden, insbesondere durch Einwirkung des Pyridin-Schwefel-trioxid-Addukts,
in die sauren Schwefelsäureester und letztere anschließend in ebenfalls bekannter Weise mit physio-
so logisch vertretbaren Basen in ihre Salze, insbesondere in die Natriumsalze, überführt.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgcmaße Verfahren näher erläutern.
40 ml abs. Pyridin werden auf — 15°C gekühlt und
unter Rühren 2,59 ml frisch dest. Schwefeltrioxid zugetropft, so daß die Innentemperatur nicht über
— 5'C ansteigt. In diese Lösung werden 20 g 6a,9-Di-
fto fluor-11//.2I-dihydroxy-16*-methyl- 1,4-pregnadien-3.20-dion
eingetragen und mit 10 ml Pyridin nachgespült. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei
Raumlemperaturgerührt, mit 400 ml Wasser verdünnt, weitere 30 Minuten gerührt und mit 70,5 ml !normaler
f,5 Natronlauge auf pH 8,5 eingestellt. Zur Entfernung
des Pyridins wird mit Mcthylenchlorid extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird mit !normaler
Natronlauge auf pH 8 nachgestellt, und die Lösung
wird im Vakuum bei 400C Badtemperatur eingedampft.
Der Rückstand wird in 500 ml Methanol gelöst, das Natriumsulfat abfiltriert und das Filtrat
im Vakuum eingedampft und getrocknet. Man erhält Natrium - (6<x,9 - difluor -11 β - hydroxy - 3,20 - dioxo-16.x
- methyl - 1,4 - pregnadien - 21 - yl) - sulfat vom Schmelzpunkt I80"C (unter Zersetzung); UV238
= 16,100; Ausbeute: 90% der Theorie.
Beispiel 2 |o
1,64 g oa-Fluor^-chlor-11 ß,21 -dihydroxy-16.*-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 0,8 g Pyridin-SOrAddukt 12 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 0,02 ml Wasser versetzt, 2 Stunden
gerührt und in 100 ml Äther eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther
gewaschen und in 15 ml abs. Methanol gelöst. Die Lösung wird mit !normaler Natriummethylat-Lösung
auf pH 9,85 eingestellt, nach I6stündigem Stehen auf
pH 9,85 nachgestellt und das ausgeschiedene Natriumsulfat abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und mit
Äther versetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und im Vakuum bei 30°C getrocknet. Man
erhält Natrium - (6a - fluor - 9 - chlor - 11 β - hydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-I,4-pregnadien-21-yI)-sulfat
vom Schmelzpunkt 197°C (Zers.).
1,5 g 6tx- Fluor- 1 \ß,2\ -dihydroxy-16λ- methyl-I,4-pregnadien-3,20-riicn
werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 0,8 Pyridin-SOrAddukt 12 Stunden
bei Raumtemperatur unter Argon ge.ührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 0,02 ml Wasser
versetzt, 2 Stunden gerührt und in IOC ml trockenen Äther eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird
abgesaugt, mit Äther gewaschen und in 15 ml abs.
Methanol gelöst. Die Lösung wird mit !normaler Natriummethylat-Lösung auf pH 9,85 eingestellt,
nach 16 Stunden auf 9,85 pH nachgestellt und das ausgeschiedene Natriumsulfat abgesaugt. Das Filtrat
wird eingeengt und mit Äther versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Das so erhaltene Natrium-(6*-fluor-ll//-hydroxy-3,20-dioxo-16\-methyl-l,4-pregnadien-2I-yl)-sulfat
schmilzt bei 190° C unter Zersetzung. Die Ausbeuie beträgt 70% der Theorie.
Beispiel 4
Zusammensetzung von Augentropfen (wäßrig)
Zusammensetzung von Augentropfen (wäßrig)
100 mg Natrium-(6*,9-difluor-l l//-hydroxy-3,20-dioxo
-16\ - methyl -1,4- pregnadien - 21 - yl)- sulfat werden
in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und nach Zugabe von 5 g Sulfaäthylthiodiazol steril filtriert
und aseptisch abgefüllt.
Beispiel 5
Zusammensetzung von Nasentropfen (wäßrig)
Zusammensetzung von Nasentropfen (wäßrig)
100 mg Natrium - (6*,9 - difluor - II//- hydroxy-3,20-dioxo-l6\-methyl-l,4-pregnadien-21-yl)-sulfat
und 2 g Chlorampenicol werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst.
Beispiel 6
Herstellung einer Injektionslösung
Herstellung einer Injektionslösung
320 mg Natrium - (6»,9 - difluor - 11// - hydroxy-3,20-dioxo-16-i-methyll,4-pregnadien-21
-yl)-sulfat, 110 mg Zitronensäuremonohydrat, 66 mg Natriumhydroxid
und 700 mg Natriumchlorid werden in destilliertem Wasser ad 100 ml geiöst, die Lösung wird
in l-ml-Ampullen abgefüllt und wie üblich sterilisiert.
Claims (3)
1. 21-Hemisulfat-alkalimetallverbindungen von
6,X-FIuOr-1 \ß,2\ -dihydroxy- 16a- methyl-3,20-dioxo-I,4-pregnadienen
der allgemeinen Formel I
HO
worin R Wasserstoff, Fluor oder Chlor und M ein Alkalimetall bedeutet.
2. Arzneimittel auf Basis der Wirkstoffe gemäß Anspruch I.
3. Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Corticoide der allgemeinen Formel I, dadurch
gekennzeichnet, daß man die entsprechende 2I -Hydroxyverbindung
unter Anwendung an sich bekannter Methoden, insbesondere durch Einwirkung des Pyridin-Schwefeltrioxid-Addukts, in die
sauren Schwefelsäureester und letztere anschließend in ebenfalls bekannter Weise mit physiologisch
vertretbaren Basen in ihre Salze, insbesondere in die Natriumsalze, überführt.
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |