DE3125512A1

DE3125512A1 - L-arginin-d,l-pyroglutamat als auf neuroedokrinem gebiet wirksames mittel

Info

Publication number: DE3125512A1
Application number: DE19813125512
Authority: DE
Inventors: Giovanni 50133 Firenze Orzalesi
Original assignee: Italo-Britannica L Manetti-H Roberts and C Soc
Current assignee: Italo-Britannica L Manetti-H Roberts and C Soc
Priority date: 1980-06-30
Filing date: 1981-06-29
Publication date: 1982-05-06
Also published as: JPS5798213A; IT8049111A0; ZA814255B; CA1168985A; IT1133026B; US4388325A

Description

Die Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Verwendung von L-Arginin-DfL-pyroglutamat, basierend auf dessen tonisch neuroendokriner Wirksamkeit, was insbesondere zu einem aktiveren Sexualverhalten bei männlichen Lebewesen der Klasse der Säugetiere, einschließlich des Menschen, führt.

L-Arginin~D,L-pyroglutamat ist eine definierte chemische Verbindung, die erhalten werden kann durch äquimolekulare Kombination von D,L-Pyroglutaminsäure und L-Arginin, wie in der GB-PS 1 421 089, auf die hier Bezug genommen wird, beschrieben.

Die spezifische Wirksamkeit von L-Arginin-D,L-pyroglutamat auf das zentrale Nervensystem, die zu einer stimulierenden Auswirkung auf das Gehirn führt, ist aus der veröffentlichten IT-Patentanmeldung 52256A/78 bekannte

Was diese Wirksamkeit betrifft, so ist es von besonderer Bedeutung, daß dieses Arzneimittelmolekül in nicht modifizierter. Weise durch und hinter die hämatocephalische Schranke tritt»

Gegenstand der Erfindung ist eine neue pharmazeutische Anwendung von L-Arginin-D,L-pyroglutamat zur Behandlung eines Mangels an Sexualverhalten, insbesondere bei gealterten Individuen.

Tatsächlich wurde überraschend gefunden, daß L'-Arginin-D,L-pyroglutamat auf das zentrale Nervensystem durch einen spezifischen Mechanismus wirkt, der bisher nicht bekannt war, voraussichtlich am neuroendokrinalen Niveau in Fällen

eines Mangels des dopaminergen Tonus. Diese Aktivität führt tatsächlich zu einer aktiveren Reaktion auf verschiedene bedingte Situationen, einschließlich der sexuellen Stimulierung männlicher Lebewesen.

Somit ist ein Ziel der Erfindung ein aktives Mittel auf der Basis von L-Arginin-D,L-pyroglutamat sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieses enthalten, zur Anwendung bei der speziellen Behandlung eines mangelhaften Sexualverhaltens beim Menschen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Verwendung des aktiven Bestandteils zur Behandlung, falls benötigt, der Vermehrung von Tieren der Säugerklasse, zur Stimulierung von deren sexueller Aktivität.

Die therapeutische Aktivität von L-Arginin-D,L-pyroglutan\at, soweit sie eine Zunahme der Sexualaktivität betrifft, wurde an Ratten und anschließend an Männern untersucht, die sich freiwillig zur Verfügung gestellt hatten.

Die Techniken, nach denen die experimentellen Untersuchungen durchgeführt wurden, werden im folgenden als Beispiele beschrieben, ohne eine Einschränkung darzustellen, um den Rahmen der Erfindung zu erläutern. Diese Techniken ermöglichen eine vollständige Reproduzierbarkeit der in den Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse.

Ratten wurden zuerst dem sogenannten "Stabhochsprung"-Test unterzogen, zur Bestimmung der Wirkung von L-Arginin-D,L-pyroglutamat auf die "konditionierte bzw. bedingte Vermeidungsreaktion" .

Sexuelle Verhaltenstests wurden später an den gleichen Rattentypen durchgeführt, und die Ergebnisse dieser Untersuchungen haben gezeigt, daß L-Arginin-D,L-pyroglutamat

voraussichtlich wirkt durch Verbesserung des spezifischen dopaminergen Tonus.

Anschließend wurden experimentelle Untersuchungen an Menschen vorgenommen, die hinsichtlich der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung die Testergebnisse an Ratten bestätigten.

Diese Untersuchungen werden im folgenden genauer beschrieben.

Methoden und Materialien

Es wurden männliche Wistar-Ratten verwendet. Eine Gruppe von ihnen befand sich im Alter von etwa 3 Monaten mit einem Gewicht von 150 ± 10 g (junge Ratten), die andere Gruppe war mehr als 16 Monate alt und wies ein Gewicht von 430 ± 20 g auf (alte Ratten). Außerdem wurden CDR-Ratten mit einem Gewicht von 190 ± 10 g verwendet.

Die Tiere wurden in eine thermisch regulierte Kammer mit einem programmierten Dunkel-Licht-Zyklus eingesetzt (Licht von 8.00 Uhr abends bis 8.00 Uhr morgens und Dunkel von 8.00 Uhr morgens bis 8.00 Uhr abends), wobei Futter und Wasser ad libitum verabreicht wurden. Die Ratten wurden in zwei Gruppen von jeweils zehn Tieren eingeteilt und 15 Tage nach folgendem Schema behandelt, das für alle Ratten das gleiche war (junge, alte und CDR): L-Arginin-D,L-pyroglutamat 100 mg/kg pro Tag, intraperitoneal; L-Arginin-D,L-pyroglutamat 1000 mg/kg pro Tag, i.p.? physiologische Lösung,. isovolumetrische Dosis, i.p. Nach dieser Behandlung wurden die Tiere dem Stabhochsprungverhaltenstest unterzogen.

Stabhochsprungtest männlicher Ratten

Dieser Test ist auf die Bestimmung der konditionierten Vermeidungsreaktion von Ratten gerichtet, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt wurden, im Vergleich mit unbehandelten Ratten.

Die Tieren müssen auf einen Stab springen, der senkrecht im Zentrum einer Kammer mit transparenten Wandungen angeordnet ist, um einen elektrischen Schock zu vermeiden, der durch ein elektrifiziertes Netzwerk übermittelt wird, das den Boden der Kammer bildet. Der elektrische Schock weist eine Amplitude von 0,25 mA auf.

Die Konditionierstimulierung (CS) wird erzeugt durch Einschalten einer 40 Watt Lampe, die über der Kammer angeordnet ist. Dies bewirkt man 5 see vor Beginn der unkonditionierten Stimulierung (US), die durch den genannten elektrischen Schock erzielt wird. Wenn das Tier auf den Stab springt, werden sowohl CS als auch US beendet. Jedesmal wenn das Tier nur als Reaktion auf CS springt, so stellt dies eine "konditionierte Vermeidungsreaktion" (CAR) dar; das Licht wird unmittelbar abgeschaltet, und die US wird nicht eingeleitet.

An jedem Testtag und während drei aufeinanderfolgender Tage (Lernperiode) werden 10 Stimulierungen mit einem mittleren Intervall zwischen den Stimulierungen von 60 see durchgeführt.

Am 4. Tag wird der US-Test nicht weiter durchgeführt (Extinktionsperiode) ; am gleichen vierten Tag wird ein derartiger Test erneut zweimal wiederholt, mit einem Intervall von 2 h. Ein vierter Extinktionstest wird am fünften Tag durchgeführt.

Der Stabhochsprungtest wurde am zehnten Behandlungstag mit der erfindungsgemäßen Verbindung begonnen (das Ende der Behandlung stand in Einklang mit dem fünften Testtag). Die Ergebnisse des Stabhochsprungtests sind in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt, wo die signifikanten Niveaus der durchschnittlichen Werte für verschiedene Rattengruppen durch t gemäß der Student-Methode berechnet wurden, so daß eine höhere Ziffer eine raschere durchschnittliche Reaktion bedeutet und eine niedrigere Ziffer eine weniger rasche durchschnittliche Reaktion bedeutet.

Tabelle

Aktivität von L	i-Arginin-D ,L-pyroglutamat	Lernperiode	.6	2	beim Stabhochsprungtest	. Tag	.4	3.	Tag	2	S	(CAR)	. Tag A	4	. Tag B	.8 ^{+ +}	4. Tag	C	5. Tag	3	*'■ '·*	I
		1. Tag	.6				.4			, 5						+ + .4				6	oo · ' * t < C r. :
Behandlung			,5	6.	,3J₁O	.5	8.	2J₁O,	4	₇ +	Extinktionsperiode	. 3J₁0. 8	8	.5J₁O	,3	7.0+0.	6	5.Oj₁O.	3
Junge Ratten		1.5J₁O,		5.	,9J₁O		8.	UO,		+ 6	4	. 1J₁0. 4	7	.2J₁O,		5.2J₁O,	8	+ + 3. 2J₁O.
PCA 100 mg/kg		1 . 7 J₁O,	,3	6.	4J₁O	,4 ⁺	7.	6J₁O.	^ + 3	3		. 2J₁0. 3	2	.1 + 0.	3 ^{+ +}	1. 2 J₁O.	4	0.3+0.	8
PCA 1000 mg/kg		1.4^0,	,2			,6 ⁺			+	8				+ + 8				6
physiologische	Lösung		1	6.	3J₁O,	6	8.	4J₁O.	8	,3J₁O-S⁺	8.	,1+0.	4	6. 3 J₁O.	8	4.4J₁O.	4
Alte Ratten		1.4J₁O.		5.	8J₁O,		7.	S+_0.	8,	, 3 J₁0. 1⁺	7.	,1.J₁O.		4 . 9 J₁O.	9	+ + 3. 7J₁O.
PCA 100 mg/kg		1. 4 J₁O.		4.	UO.	7*	4.	2J₁O.		9 + 0. 3	2.	,9J₁O.	2	1. Oj₁O.	3	0. UO.	2
PCA 1000 mg/kg		1. 3J₁O.	1			O ⁺			8,				2				4
physiologische	Lösung			^S·	3J₁O.	2	7.	4+0.	7.	UO. 5 ^{+ +}	8.	Oj₁O.	2 .	6.8+0.	4	3.2+0.	~>
CDR-Ratten		1.4J₁O.	5.	1+0.		7.	4J₁O.	4.	3J₁O-O ⁺	6.	9+0.		3. 9 J₁O.	3	3.1+0.
PCA 100 mg/kg		1.3J₁O.	2,	5J₁O.	3.	5J₁O.		4+0. 7	1.	2 + 0.		0.4+0.	0	0.2+0.
PCA 1000 mg/kg		1. 3 J₁O.					8.
physiologische	Lösung			7.
	3.

ρ < 0,05 gegen die Kontrollen . co

++ ¹^⁰

ρ < 0,01 gegen die Kontrollen cn

Ergebnisse

Wie aus der Tabelle I leicht festzustellen ist, sind während der Lernperiode die Werte für die alten Ratten und nicht behandelten CDR-Ratten beträchtlich niedriger als die Werte für die mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Ratten, wohingegen keine beträchtliche Verbesserung bei der Behandlung junger Ratten im Hinblick auf nicht behandelte junge Ratten festzustellen ist.

In der Extinktionsperiode zeigt jede Tiergruppe Werte, die beträchtlich höher sind als die der unbehandelten Gruppen.

Untersuchung des Sexualverhaltens

Für diese Untersuchung wurden männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 220 i 10 g, verwendet, die in Gruppen aufgeteilt waren, die als langsame Begatter und normale Begatter bezeichnet wurden.

Bei der Auswahl dieser Gruppen wurde jede Ratte vorher fünf Untersuchungen mit einem Weibchen im östrus in einem wöchentlichen Intervall unterzogen.

Tiere mit weniger als zwei Ejakulationen und einer latenten Periode bei der ersten Ejakulation von größer als 15 min wurden der langsamen Begattergruppe zugeteilt, während Tiere mit zwei oder mehreren Ejakulationen und einer latenten Periode bei der ersten Ejakulation von weniger als 15 min der normalen Begattergruppe zugeteilt wurden.

Weibliche Wistar-Ratten wurden einer Ovariektomie drei Wochen vor Beginn der Untersuchung unterzogen und wurden

durch subkutane Injektion von Östradiol (Extradiol) und Progesteron zum Östrus gebracht.

Langsame und normale Begatter-Männchen wurden nach dem folgenden Schema behandelt, das für beide Gruppen identisch war:

L-Arginin-D,L-pyroglutamat, 1000 mg/kg i.p., physiologische Lösung, isovolumetrische Dosis, i.p. Jeder Verhaltenstest wurde während eines Zeitraums von 5.00 bis 7.00 abends während einer Dunkelheitsperiode durchgeführt. Ein Weibchen wurde in den Käfig jedes Männchens eingesetzt, und die Untersuchung wurde nach 30minütiger Beobachtung unterbrochen.

Folgende Parameter wurden bestimmt: latente Periode zum ersten Aufstieg, zur ersten Einführung und zur ersten Ejakulation; Intervall zwischen Einführungen und nach der Ejakulation; Häufigkeit des Aufstiegs, des Einführens und der Ejakulation.

Die sexuellen Verhaltenstests wurden am Ende einer 15tägigen Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung durchgeführt.

Die Signifikanzgrade zwischen den durchschnittlichen Werten der verschiedenen Parameter wurden nach t der Student-Methode berechnet.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.

Tabelle

I I

Aktivität von L-Arginin-D,L-pyroglutamat auf das Sexualverhalten von Ratten

Normale Begatter Langsame Begatter

Parameter

Latente Periode
Aufsteigen

Einführen
Ejakulation

Intervalle ~

PCA 1000 mg/kg

98.2^13.7 129.Ί*ΙΊ,Ί 558.5+87.9

nach der Ejakulation 317.1^21,8 zwischen dem Einführen 5 2,2 + 9.1

Häufigkeit
Aufsteigen

Einführen
Ejakulation

4.4 + 1 = 2

2.1+0.7

physiolog. Lösung

PCA 1000 mg/kg

95.4+12.1 123.1^11.9 574.Γ+84.2

327.8^32.4 59.8^12.9

4.1+0.7

2.1+0.8

86.2+32.2
110.4^25.θ"
683. 7_+91. 0^Η

389.0^15.5'
59. 9_+11. 6^Η

4.OjJ₁LO⁺
2.4+0.7*

physiolog. Lösung

92.1^23.9 165.6^11.4 976.4^87.9

571.8^84.9 79.4Ml.3

2.8+^0.9
6.8+0.3
1.2+0.0

ρ < 0,05 gegen die Kontrolle ρ < 0,01 gegen die Kontrolle

Die Messungen sind in see angegeben.

ho cn cn

Ergebnisse der Untersuchung des Sexualverhaltens

Aus derTabelle II ist ersichtlich, daß das Sexualverhalten behandelter normaler Begatter-Ratten im Vergleich mit nicht behandelten normalen Begatter-Ratten nicht verändert wird.

Im Gegensatz hierzu zeigen langsame Begatterratten, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt wurden, eine beträchtliche Steigerung der Werte ihrer sexuellen Aktivität im Vergleich mit nicht behandelten langsamen Begatter-Ratten.

Im folgenden werden die Ergebnisse der vorstehenden Untersuchungen kommentiert.

Die mangelnde Lernfähigkeit und die raschere Extinktionszeit beim Stabhochsprungtest sind zumindest in gewisser Hinsicht verbunden mit dem Mangel an dopaminergem Tonus, der bei CDR-Tieren auftritt, und auch bei der Alterung normaler Tiere auftritt.

Das Sexualverhalten ist bekanntlich ein durch Dopamin vermitteltes Verhalten. Bei Individuen mit einem mangelhaften Begattungsverhalten liegt ein Mangel an zentralem dopaminergem Tonus vor. Da die erfindungsgemäße Verbindung sich beim Stabhochsprungtest an CDR- und alten Individuen als brauchbar erwiesen hat, kann deren Wirksamkeit auf das Sexualverhalten durch eine Verbesserung des speziellen dopaminergem Tonus erläutert werden.

Untersuchung des Sexualverhaltens beim Menschen

Auf der Grundlage der mit Tieren erzielten Ergebnisse, sowie unter Berücksichtigung dessen, daß L-Arginin-D,L-

pyroglutamat praktisch ein Arzneimittel ohne toxische Wirkung ist, d.h. das keine bedeutende Nebenwirkung ergibt, selbst wenn es in sehr hohen Dosierungen während langer Zeit verabreicht wird, wurde eine klinische Untersuchung an Männern durchgeführt, die sich freiwillig zur Verfügung gestellt hatten, um festzustellen, ob die erfindungsgemäße Verbindung eine Zunahme des Sexualtonus entsprechend den vorstehend erwähnten Untersuchungen bewirken kann oder nicht.

Es wurde davon ausgegangen, daß Individuen von weniger als 40 Jahren als normale Begatter anzusehen waren, wohingegen Individuen mit mehr als 60 Jahren statistisch eher eine Gruppe von langsamen Begattern darstellen. In beiden Fällen wurden verheiratete Individuen behandelt oder Individuen, die in gewisser Weise einen normalen Zugang zu sexueller Aktivität haben konnten.

Was die pharmazeutische Form betrifft, so wurden als Beispiele, ohne eine Einschränkung darzustellen, mit Deckel versehene Kapseln verwendet, die eine Dosis von 250 mg aktive Substanz enthielten.

Es wurden Formulare bereitgestellt, die die Individuen beider Gruppen instruierten, die Häufigkeitsdaten ihrer sexuellen Aktivität während drei Monaten vor der Behandlung mit L-Arginin-D,L~pyroglutamat aufzuzeichnen; ihnen wurden während dieser Zeit Placebokapseln verabreicht , als ob die Behandlung bereits vorgenommen würde und während sechs Monaten andauern sollte.

In keinem Fall wurden die weiblichen Partner davon unterrichtet, daß irgendeine Untersuchung durchgeführt wurde.

Die Behandlung bestand in der oralen Verabreichung von 1000-1500-2000 mg pro Tag an L-Arginin-D,L-pyroglutamat

während der nachfolgenden drei Monate.

Beide Gruppen (normale Begatter und langsame Begatter) bestanden aus 35 Individuen für jede der drei Dosierungen.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt, worin die Daten die Häufigkeit des sexuellen Verkehrs angeben, der in jeder Gruppe auftrat.

Tabelle

III

Aktivität von L-Arginin-D,L-pyroglutamat bei klinischen Untersuchungen	unter 40	Jahre	465	auf das	Sexualverhalten von Männern	181
Monat	490	511	480	über 60	Jahre	175
I	475	520	561	153	165	188
II	483	525	4 + + + 2000	160	182	2000**
III	1000*⁺	1500	605	159	190	330
Dosierung:	526	583	634	1000⁺⁺	1500⁺⁺	385
IV	540	560	648	280	291	493
V	581	591	356	318
VI		389	4 20

Die Daten geben die Häufigkeit des sexuellen Verkehrs in jeder Gruppe an.

Beide Gruppen bestanden aus 35 Individuen für jede der drei Dosierungen-

Dosierung des L-Arginin-D,L-pyroglutamats in mg pro Tag per os.
Placebo während der ersten drei Monate

Die statistische Analyse der Untersuchungsergebnisse der Tabelle III ist in der nachstehenden Tabelle IV veranschaulicht.

Tabelle

V

Statistische Analyse die Sexualaktivität	der klinischen Ergebnisse von	Jahre	13. G!)	14.63	0.966	L-Arginin-D,L-pyroglutamat auf	über 60 Jahre	Durchschnitt der behan delten Individuen T	4.954	P
	unter 40		13.57	15.06	1.405		Durch schnitt der Kon trollen	7.74	9.985	<0.01
Dosierung (rag/Tag) per os	Behandlungs- Durch- Durchschnitt Zeitraum schnitt der behan- (Monat) der Kon- delten trollen Individuen T	13.80	16.5 7	3.582	P	4.40	10.17	9.O2S	<0.01
1Ü00	1	14.89	16.37	1.570	>0.05	4.54	10.89	3.363	<0.01
1000	2	14.86	15.69	0.868	>0.05	4.54	7.49	6.121	<0.01
1000	3	14.60	16.40	2.002	<0.01	4.71	8.83	9.559	<0.01
1500	1	13.29	17.28	4.5 70	>0.05	5.14	12,00	6.549	<C.O1
1500	2	13.71	18.11	5.059	>0.05	5.14	9.14	4.431	<0.01
1500	3	16,03	18.51	2.775	>0.05 '	5.00	10.66	12.402	<0.01
2000	1	<0.01	4.86	13.83		<0.01
2000	2	<0.01	5. 29
2000	"3	<0.01

Die experimentellen Ergebnisse zeigen, daß bei normalen Begat.ter-Individuen keine merklichen Änderungen zwischen dem nicht behandelten Zeitraum (1. bis 3. Monat) und de.n behandelten Zeitraum (4. bis 6. Monat) festgestellt werden konnte, bei langsamen Begatter-Individuen die Behandlung zu einer deutlichen Steigerung der Frequenz des Sexualverkehrs führte und daß diese Steigerung proportional zu der verabreichten Dosierung zunahm.

Durch die durchgeführten Versuche und aus einer umfassenden Bewertung der dabei erzielten Ergebnisse ist ersichtlich, daß L-Arginin-D,L-pyroglutamat ein Arzneimittel ist, das auf eine neue klinische Verwendung gerichtet werden kann, aufgrund seiner klaren und überraschenden Wirkung auf neuroendokriner Basis (über den Hypofchalamus) zur Anhebung des dopaminergen Tonus zugunsten der sexuellen Leistungsfähigkeit von männlichen Individuen von etv/a 60 Jahren oder solchen, die aus verschiedenen Gründen sexuell kaum aktiv sind, auch bei einem Alter, gerin^- ger als die vorstehende Grenze. Eine ähnliche Verwendung kann, falls nötig, auch erfolgen bei der Vermehrung von Tieren der Säugerklasse in einem Dosisniveau, bezogen auf das mg/kg Körpergewicht-Verhältnis.

Aufgrund seiner sehr hohen Tolerxerbarkeit kann L-Arginin-D,L-pyroglutamat oral oder parenteral auch in hohen Dosierungen verabreicht werden.

Die Dosierungen per os für die vorstehend erwähnte Verwendung können 200 bis 4500 mg pro Tag und vorzugsweise 500 bis 2500 mg pro Tag betragen.

Parenteral· können die Dosierungen vorzugsweise 200 bis mg pro Tag oder mehr betragen.

Im folgenden sind Beispiele für Präparate angegeben, die zur Verabreichung geeignet sind:

Orale Ampullen bzw. Verabreichungsformen:

L-Arginin~D,L-pyroglutamat 1000 mg

Exzipienten (Para-Combin) 25 mg

Tetraroma-Orange 2 mg

Zuckersirup 70 % auf 5 ml

Mit Deckel versehene Kapseln:

L-Arginin-D,L-pyroglutamat 1 000 mg

Exzipienten (Stärke sta-RX-150) 98 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Parenterale Ampullen bzw. Verabreichungsformen:

L-Arginin-DfL-pyroglutamat . 100 mg steriles bidestilliertes Wasser auf 5 ml

L-Arginin-DfL-pyroglutamat 300 mg

steriles bidestilliertes Wasser auf 10 inl

Claims

GRÜNECKER, KINKELDEY, STQekMÄIR;& pART-N^P- ■ PATENTANWÄLTE ■--■-·< - - .- .. ... EUHOfEAN PATENT ATTORNEYS A. GRÜNECKER. r,»L-M DR H KINKELDEV. opl ..-*. DR W. STOCKMAN .·-·. ·,-..«· DR. K. SCHUMAf-IN. on pviys P. H. JAKOB. D.w. .no DR. G. BEZOLD. opl a-cw W. MEISTER. o.i=v -hsg H. HILGERS. dol-sg SOCIETA ITALO-BRITANNIGA dr h. meyer-plath. «pl·,™ L.MANETTI - H. ROBERTS & C. Via A. Da NoIi p 16 384 50127 Firenze 29. Juni 1981 Italien eooo München 22 MAXIMIUANSTRASSE 43 L-Arginin-D,L-pyroglutamat als auf neuroendokrinem Gebiet wirksames Mittel Patentansprüche

1. Verwendung von L-Arginin-D,L-pyroglutarnat zur Steigerung der sexuellen Aktivität von männlichen Säugern, deren sexuelle Aktivität verringert oder mangelhaft wurde
aufgrund eines speziellen dopaminergen Tonusmangels
auf neuroenaofcDiner Basis.

2= Verwendung nach Anspruch 1, bei der das L-Arginin-D,L-pyroglutamat oral in einer Dosis von 200 bis 4500 mg verabreicht wird=

3. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das L-Arginin-D,L-pyroglutamat parenteral in einer täglichen Dosis von bis 1200 mg verabreicht wird.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Steigerung der

TELEFON COaS) 532883 TELEX 00-29080 TELEOHAMME MONAPAT*

sexuellen Aktivität von Säugern, enthaltend eine Menge von 100 bis 500 mg L-Arginin-D,L-pyroglutamat und pharmazeutische Exzipienten.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, in der Form oraler Ampullen, enthaltend:

L-Arginin-D,L-pyroglutamat 1000 mg

Para-combin (Exzipient) ■ 25 mg

Tetraroma-Orange 2 mg

Zuckersyrup 70 % auf 5 ml

6. Zusammensetzung nach Anspruch 4 in der Form von mit Deckel versehenen Kapseln zur oralen Verabreichung, enthaltend:

L-Arginin-D,L-pyroglutamat 1 000 mg Stärke sta-RX-150 (Exzipient) 98 mg Magnesiumstearat 2 mg

7. Zusammensetzung nach Anspruch 4 in der Form von parenteralen Ampullen, enthaltend:

100 -bis 300 mg L-Arginin-D,L-pyroglutamat und 5 bis 10 ml steriles bidestilliertes Wasser