DE1768660A1

DE1768660A1 - Fluorameisensaeureester

Info

Publication number: DE1768660A1
Application number: DE19681768660
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Braden; Erich Dr Klauke
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1968-06-14
Filing date: 1968-06-14
Publication date: 1972-01-05
Also published as: NL6908833A; AT286954B; BE734520A; GB1216639A; FR2010922A1; CH521304A

Description

Fluorameisensäureester

Fluorameisensäureester mit primären und sekundären Alkylgruppen sind aus der Literatur bekannt und können nach zwei verschiedenen Verfahren dargestellt werden:

1.	)Alkyl-O-C-Cl ϊ	K	*"	Alkyl-O-C-F Il	+	NaCl
	O	+		O
	Ne = Th,
2.	)Alkyl-OH		XCF —" Il	Alkyl-OCF η	+	HX
f		Il O	Il O

X = F, Cl, Br.

Die Darstellung von Fluorameisensäureestern durch Cl/F-Austausch nach 1) ist nur auf eine begrenzte Zahl von Estern anwendbar. Da die Austauschreaktion im allgemeinen erhöhte Reaktionstemperaturen erfordert, lassen sich nur thermisch stabile Chlorameisensäureester in dieser Reaktion einsetzen.

Fluorameisensäure-tertr-alkylester sind aus der belgischen Patentschrift 708 452 bekannt und sind unter bestimmten Bedingungen nach dem Verfahren der Gleichung 2) darstellbar. Le A 11 555 -, _

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BAD ORIGINAL N#U« Unterlage (Art. 7 § J Abs. 2 Mr. I Satz 3 de· SnderureiflM. v. 4. ν ■

Die bisher beschriebenen Verfahren nach Gleichung 2) haben aber einen für die industrielle Ausnutzung entscheidenden Nachteil: Die Reaktion muß bei tiefen Temperaturen von ca. -70⁰C begonnen werden und dann über einen weiten Temperaturbereich bis zur Raumtemperatur bzw. bei den empfindlichen Sstertypen bis etwa O⁰C geführt werden. Sowohl die niedrigen Anfangstemperaturen wie auch das Durchlaufen eines größeren Temperaturbereichs erfordern technisch einen beträchtlichen Aufwand und erschweren eine kontinuierliche Arbeitsweise. Selbst bei Einhaltung dieser präparativ schwierigen Reaktionsbedingungen läßt es sich nicht vermeiden, daß bei Verwendung ron COPCl als Ausgangsstoff neben dem gewünschten Fluorameisensäureeeter auch noch die entsprechenden Carbonate entstehen ( J. Chem. Soc. 1948, 2186). Die Ausbeuten liegen daher bei diesen Verfahren bei 50 bis 55 # der Theorie. In J. Org. Chem. 2J_, 1391 (1956) ist deshalb bereits COPBr als Auegangsmaterial vorgeschlagen worden* Durch die stärkeren Unterschiede in der Reaktionsfähigkeit der beiden Halogenatome läßt sich hiermit eine bessere selektive einseitige Umsetzung mit den Alkoholen erreichen und damit die Ausbeuten um ca. 20 # der Theorie steigern. Für eine technische Verwendung scheidet dieses Reagenz wegen seiner schweren Zugänglichkeit aus. In der US-Patentschrift 3 362 980 wird diese unerwünschte Carbonatbildung bei der Herstellung von Fluoramaieensäureestern mehrwertiger vicinaler Alkohole durch die Verwendung von tertiären Aminen als Katalysatoren unterdrückt. pie Reaktion dauert aber sehr Inrjre (40 Stunden im Beispiel). Auch diese» Verfahren 3 ehe ic at also für· eine technische Realisierur aua.

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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Fluorameisen-• säurealkylestern aus aliphatischen Alkoholen und COPCl und/oder COPp in Anwesenheit einer mindestens¹äquivalenten Menge Isobutylen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Komponenten bei Temperaturen von -20 bis +80⁰C unter einem Druck von 0,1 bis 50 atü, vorzugsweise bis 20 atü, miteinander umsetzt.

Es ist dabei erforderlich, in einem Druckgefäß zu arbeiten. Der erforderliche Überdruck kann entweder der Eigendruck der Mischung bei der Arbeitstemperatur sein oder noch durch Aufpressen eines inerten Gases (Stickstoff) erhöht werden.

Bei dieser Art der Reaktionsführung verläuft die Umsetzung außerordentlich schnell, so daß auch ein kontinuierliches Arbeiten möglich wird. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird eine erhebliche Beschleunigung und Vereinfachung in der Herstellung von Pluorameisensäureestern erzielt. Es war nach dem eingangs erwähnten Stand der Technik auch nicht zu erwarten, daß das Verfahren unter den erfindungsgemäßen Bedingungen mit hoher Ausbeute durchgeführt werden kann.

Aliphatische Alkohole, mit denen das Verfahren durchgeführt werden kann, sind primäre, sekundäre und bevorzugt tertiäre aliphatische Alkohole, insbesondere Alkylalkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe. Der Begriff Alkyl schließt auch Cycloalkyl ein. Besonders geeignete Vertreter sind Methylalkohol, Cyclohexylalkohol, n-Butylalkohol und

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. bevorzugt tert. Butylalkohol.

Das als Ausgangsmaterial verwendete COFCl bzw. COFp entsteht nach bekannten Verfahren aus Phosgen und SbF,. Dabei entsteht immer ein Gemisch von COFp, COFCl und unverändertem COCIp. Man kann die Komponenten durch Destillation rein darstellen. Es ist aber ein Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß man auch die anfallenden Rohgemische einsetzen kann und für die Umsetzung lediglich den Gehalt an COFCl und COF₂ einsetzen muß.

Das Verfahren wird im ellgemeinen so durchgeführt, daß man den Alkohol und das Isobutylen in einem Druckgefäß vorlegt, wobei man eine Temperatur im Bereich um O⁰C einhalten sollte und dann COFCl und/oder COF₂, d.h. im allgemeinen ein Gemisch fluorierter Phosgene einpreßt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Autoklav entspannt. Das Reaktionsprodukt kann nach Einengen in einem leichten Vakuum direkt verwendet werden. Es enthält als Verunreinigung hauptsächlich tert. Butylchlorid der der Reaktion zugrunde liegenden Alkohle. Durch Destillation läßt sich aus dem Reaktionsprodukt der Fluorameisenensäureester isolieren.

Bei der kontinuierlichen Durchführung des Verfahrens arbeitet man im allgemeinen so, daß man alle Ausgangsstoffe kontinuierlich in ein Druckgefäß einpumpt und nach der Umsetzung wieder

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entfernt. In einer speziellen Ausführungsform der kontinuierlichen Arbeitsweise entspannt man das Reaktions produkt über ein Zwischengefäß in ein Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Die Molverhältnisse der eingesetzten Ausgangsverbindungen aliphatischer Alkohol und fluoriertes Phosgen sind für die Durchführung des Verfahrens nicht sehr wesentlich. Bevorzugt wird man etwa molare Verhältnisse in Ansatz bringen. Aus preislichen Gründen kann es durchaus von Vorteil sein, die Acylierungskomponente im Überschuß einzusetzen. Vom Isobutylen, das hier sowohl als Lösungsmittel wie als HCl-Akzeptor dient, werden Überschußmengen bis zum dreifachen der berechneten Menge vorzugsweise das 1 1/2-fach eingesetzt.

Fluorameisensäurealkylester sind wichtige Peptidreagenzien.

Das Verfahren ist an den folgenden Beispielen erläutert:

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In einem rostfreien Autoklaven von 1,3 Ltr. Inhalt wird eine Lösung aus 150 g tertiärem Butanöl und 188 g Isobutylen vorgelegt. Bei einer Temperatur von O⁰C, die durch äußere Kühlung aufrecht erhalten wird, drückt man in 20 Min. 287 g eines Gemisches fluorierter Phosgene ein, die '70 Mol % an COF₂ und COPCl enthalten. Anschließend wird der Autoklaveninhalt auf 10⁰C erwärmt, entspannt und der Rücketand in einem leichten Vakuum auf 247 g eingeengt. Der Rückstand

20
hat dann einen n_D : 1.3642 und nach gaschromatographischer

Analyse einen Gehalt von:

23,5 1° Mol tert. Butylchlorid

63,0 ic Mol = 76,3 $ Gew. F-aneisensäure-tert.-butylester

Das entspricht einer Ausbeute von 78,2 5* der Theorie bezogen auf eingesetztes tertiäres Butanol.

Bei der Verwendung als AcylierungskoEiponente zur Einführung von Schutzgruppen bei PeptidSynthesen ist dieses Rohprodukt direkt verwendbar.

Durch Destillation läßt sich aber aus dem Rohprodukt leicht der reine Fluorameisensäure-tert.-butylester als Flüssig-

10 keit vom Kp₈₄: 9-12⁰C und einem Brechungsindex n_D : 1.3586

herstellen.

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BAD ORfGfNAL ' Beispiel 2

Analog Beisriel 1 wira nit Cyclohexanol als Auegangsprodukt

der Fluoraneisensäurecyclohexylester voi

Kp₁₂ = 45⁰C, n^° = 1,4160 in 72 ^iger Ausbeute erhalten.

Peippiel 3

Analog Beispiel 1 wird mit !-'ethanol als Ausgangsprodukt

der Fluorameisensäuremetnylester von Sp = 35 bis 42⁰C,

20
n_D = 1,3540 in 90 iiiger Ausbeute erhalten.

In eine evakuierte Druckflasche saugt nan 2.200 g aufgeschmolzenes tertiäres Sutanol ein. Darauf drückt man mittels eines Stickstoffüberdrucks 3.200 ml Isobuten in das tertiäre Butanol. Durch mehrmaliges TJmschütteln entsteht in der Flasche eine homogene Lösung. Diese Mischung enthält je 100 ml 0,495 Mol tert.-Butanol. Als Heaktionsgefäß wird ein 0,3 Ltr. Rührautoklav aus V4A-3tahl benutzt, der mit einer Umlaufaußenkühlung versehen ist. Ueber Ventile führen zwei Sin-•leitungsrohre unmittelbar auf das Hührblatt. 2 cm unter dem

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Deckel beginnt ein Ueberlaufrohr. In diesen Autoklaven pumpt man bei einer Außenkühlung von -2⁰C über ein Schaugefäß stündlich SCO ml der Butanollosung über eines der Einloitun^Frohre ein. llittels einer !ier.branpunpe dosiert man aus einem zweiten Üehcugefäß gleichseitig fluoriertes Phosgen. Verwendet wurde ein Fluorphosgen-Oeir.isch der Zusammensetzung: 9 ;_;' COP₂, 43,7 Ϊ COOlF und 46,2 £ CCCl₂ (d^ungefa.hr 1,1). ^CO nl/3tde* v/erden eingepuir.pt. In dem 0,3 Ltr. Autoklaven läßt man öen Druck bis 18 atü ansteigen, dann entspannt man durch das Ueberlaufrohr in den I/Iaße, in dein eingepumpt wird, in einem Hiihrbehälter mit Mantel, der mit Wasser auf +10°C gehalten wird. Am Kopf oieses Behälters entweichen die gasförmigen Frodukte, die durch eine V.'aschanlage geleilet v/erden. Im Heaktionsautoklaven steigt bei der vorgegebenen Außenkühlung die Innentemperatur auf max. +2⁰C. Das RenktionsprOQukt kann über ein steigrohr aus dem Entspannungsbehälter entnonunen werden, wenn man die Gasableitung für kur^e Zeit sperrt. Dabei wird das Einpumpen der Komponenten nicht unterbrochen. Bei einer Laufzeit von insgesamt 6 [Stunden ergeben mehrere Troben des Reaktionsprodukten eine Aurbeute an Fluorameisersäure-tert.-butylester von ca. 70 ^c/. bzw. r.uf die iJumme'des eingesetzten COFj, + COClF.

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Claims

Pat entansprüehe ^v

1. Verfahren ::ur Herstellung von Fluor?!reisenseurealkylcf;; turn aus Rliphatischen Alkoholen und COPCl und/oder COF₉ in Anwesenheit einer rnindestenfj äquivalenten Menge Isobutylen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten bei Temperaturen von -20 bis +80 G unter einem Druck von 0,1 Liε 50 atü, vor^ugsweiee bis 20 atü, miteinander umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten durch Einpumpen in ein Druckgefäß kontinuierlich miteinander reagieren laßt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß nan das Reaktionsprodukt kontinuierlich über ein Zwischengefäß in ein Vakuum entspannt und dieees Rohprodukt ohne weitere Reinigung verwendet.

Neue

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