DE1768512A1 - Verfahren zum Binden von polymeren Naturstoffen an Polymere - Google Patents

Verfahren zum Binden von polymeren Naturstoffen an Polymere

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Description

h.T·:.;· V-Vif 29 !lsi 1958
nL^K i. M.-Höchst
Adelonrtraß· 58 - TeL 3010 24
Unsere Nr, 14 816
Pharmacia AB
Uppsala/Schweden
Verfahren zum Binden von polymeren Naturstoffen an Polymere
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Binden von polymeren Naturstoffen mit einer oder mehreren Gruppen der Formel -YH, in der -YH eine primäre oder sekundäre Aminogruppe darstellt, durch kovalente Bindungen an Polymeren, die eine oder mehrere Gruppen der Formel -XH enthalten, in der -XH eine Hydroxylgruppe oder eine primäre oder sekundäre Aminogruppe bedeutet. Die -XH-G-ruppen sowie die -YH-Gruppen enthalten also ein reaktionsfähiges Waaserstoffatom.
Das erfindungijgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass das Polymere, welches eine oder mehrere Gruppen der Formel -XH enthält, mit einem Halogencyan und dem Biopolymeren umgesetzt v/ird, das eine oder mehrere Gruppen der Formel -YH enthält. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem schwach alkalischen Medium durchgeführt. Sie kann in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden, was von besonderer BRdeutung ist, und die Temperatur ist variabel, d.h. liegt beispielsweise im Bereich von 0 bis 500C. Die Umsetzung beruht auf der Bildung von Brücken mit Kovalenz-Bindungen zwischen dem Polymeren und dem Biopolymeren. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Brücken
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die Formel . ,
A-X-C-Y-B
Z
haben, wobei A der Rest des Pol^/mers und B der Rest des Biopolymers und Z eine Iminogruppe(=NH-) oder Sauerstoff(=0) ist. Die Tatsache, dass Z auch Sauerstoff sein kann, beruht darauf, dass die Iminogruppe in bestimmten Fällen durch H^/drolyse in Sauerstoff umgewandelt v/erden kann.
Gemäsa der vorliegenden Erfindung kann die Umsetzung in einer oder mehreren Stufen, in öler Kegel jedoch in zwei Stufen, durchgeführt werden. Die erste dieser Stufen wird gewöh/ilich in der v/eise durchgeführt, dass das Polymere, welches eine oder mehrere Gruppen der Formel -XH enthält, mit einem Halogencyan in Berührung gebracht wird, wobei das letztere in Form der reinen Substanz oder in Lösung vorliegt. Als Halogencyan kann gewöhnlich die Jod-, Chlor- oder Bromverbinclung oder wahlweise ein Gemisch derselben verwendet werden. Die Umsetzung wird zweckmäs-igerweise unter alkalischen Bedingungen durchgeführt, die durch die Zugabe einer geeigneten alkalischen Substanz, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, gewährleistet wird. Geeignete pH-Werte sind in erster Linie Werte im Bereich von 8 bis 13. Ist -XH eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, so ist es möglich, in einem schwächer alkalischen nedium zu arbeiten, als wenn -XH eine Hydroxygruppe ist. Der Fachmann kann durch einfache Vorversuche leicht den entsprechenden pH-Wert oder pH-Interval ermitteln. Die Umsetzung kann bei verschiedenen Temperaturen, beispielsweise im Bereich von 0 bis 500C, durchgeführt werden. Man kann in einer wässrigen Lösung arbeiten, wobei jedoch gewisse Verluste an Halogencyan dadurch eintreten, dass ein Teil des letzteren durch Hydrolyse verbraucht wird. Durch die Umsetzung v/erden reaktionsfähige Derivate des Polymeren erhalten, die dann unmittelbar, wahlweise nach der Isolierung, weiter mit einem Biopolymeren umgesetzt werden können. Das reaktionsfähige Derivat kann auch unter geeigneten Bedingungen gelagert und später mit dem Biopolymeren umgesetzt werden. Vor der Bindung an das Biopolymere kann das reaktionsfähige Derivat, beispiels-
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weise durch Waschen im Falle eines in 'i.'asaer unlc suchen Polymeren, gereinigt v:er^.en, Die Struktur des reaktionsfähigen Zwischenprodukts wurde nicht sicher bestimmt. Es ist jedoch nicht erforderlich, die Struktur des Zwischenprodukts zu kennen, da das endgültige Ergebnis der Umsetzung von Interesse i^t.
Die zweite Veriahrensstufe wird vorzugsweise in einer schwach aiii al i ο ch on Lesung oei einer temperatur durchgeführt, die beispielsv.'eise im Bereich von O bis 5OÜC, z.B. bei Raumtemperatur, lie.:en kann. Ein Vor beil besteht darin, dass diese Stufe in wässriger Lösung durchgeführt werden kamie
Durch das erfindungsgemässe Verfahren können auch empfindliche Biopol7/meren, die eine oö.er nehrere -YH-^ruppen enthalten» beispielsweise Proteine und Peptide, an Polymere der vorstehend beschriebenen Art gebunden werden, ohne dsso das Bicpo^mere zerstört wird oder irgend einer unerwünschten Veränderung unterliegt, iis ist möglich, -roteine und ieptide au binden, ohne dass die Peptidbindungen gelöst werden. Gemäss der vorliegenden !Erfindung ist es also möglich, 'beispielsweise Enzyme an i^olymere zu binden, oh-.e dass ein wesentlicher Verlust der Enzymwirksankeit eintritt, und einen Antikörper an das xolymere zu binden, ohne daas die Fähigkeit des Antike"rp-ars, sein Antigen zu binden, verloren geht. Das eriindurigsgemässe Verfahren stellt daher ein überraschend leichtes und einfaches Verfahren zur Bindung von 3iopolyneren an Polymere der vorstehend angegebenen Art dar.
Sentäss der vorliegenden Erfindung kann das iolyaere ein >;clysaccharid oder ein Derivat eines -olysaccharids sein, das Hydroxylgruppen und/oder primäre und/oder sekundäre Aminogruppen enthält. Beispiele für Polysaccharide sind: Dextran, Zellulose, Stäkrke, Dextrin oder eine Hydroxylgruppe enthaltende Derivate derartiger Polysaccharide, wie z.B. Hydroxyäthylzellulose, oder eine Aminogruppe enthaltende derivate, wie z.B. p-Aminophenoxyhydroxypropyldextran, sowie Agars.
Ein anderes Beispiel eines Polymeren, das Hydroxylgruppen enthält, ist Polyvinylalkohol.
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Das durchschnittliche Molekulargewicht des ausgewählten Polymeren, das eine oder mehrere -XH-G-ruppen enthält, kann innerhalb weiter Bereiche schwanken. "Vorzugsweise sollte es jedoch über etwa 1 Oüü, beispielsweise über etwa 10 UOO liegen.
Die vorüestehenden Beispiele betreffen in erster Linie wasserlösliche Polymeren,
G-emäss der vorliegenden Erfindung kann das Polymere auch in V/asser unlöslich, jedoch quellbar sein. In diesem Fall kann es aus einem vernetzten, dreidimensionalen Hydroxylgruppen enthaltenden ^etzgefüge bestehen, dass in Wasser unlöslich, jedoch quellbar ist. Als Beispiel derartiger Polymeren können Mischpolymere von Dextran mit einer bifunktioneilen Substanz, wie z.Bο Epichlorhydrin, erwähnt werden, die durch eine variierende Fähigkeit, Wasser zu absorbieren, gekennzeichnet sind, Mischpolymere anderer Polysaccharide oder anderer Hydroxyverbindungen mit bifunktionellen Substanzen können in Frage kommen, wie z.B. Mischpolymere von Saccharose und Zuckeralkoholen, beispielsweise Sorbit, Mannit und Polyvinylalkohol. Zu den Mischpolymeren gehören auch solche, die durch primäre oder sekundäre Aminogruppen, wie beispielsweise p-Aminophenoxyhj^.roxvproOylgrupne11» substituiert sind.
Als Biopolymere, die eine oder mehrere Gruppen der Formel -YH enthalten, und die gemäss der vorliegenden Erfindung mit dem reaktionsfähigen Derivat umgesetzt werden sollen, können Proteine und Peptide sowie Derivate derselben erwähnt werden. Beispiels für derartige Biopolymeren sind Enzyme, Antikörper, Protein- und/oder Peptidhormone oder Antigenproteine. Zu den Biopolymeren gehören auch Aminopolysaccharide und Nukleinsäuren. Sowohl die in Wasser löslichen Verfahrensprodukte als auch diejenigen, die in Wasser unlöslich sind, sind von grossem Interesse, Ein Enzym, das gemäss der vorliegenden Erfindung an ein unlösliches Polymer gebunden wird, kann daher in eine Schicht eingebettet werden, und diese Schicht kann als Reaktor für ohemische Umsetzungen verwendet werden. So kann z,B, eine Lösung eines Substrats durch die Enzvmachicht geführt werden, um dieses Substrat in ein wertvolles Produkt umzuwandeln*--Die Umsetzung
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wird automatisch unterbrochen, wenn die Lösung die Schicht verlässt. Das feste Enzym kann während langer Zeit in einem kontinuierlichen Verfahren verwendet werden.
Ein anderes Seispiel besteht darin, Antikörper nach dem erfindungsgemässen Verfahren an Polymere zu binden«, Derartige Produkte können besonders mit dem entsprechenden Antigen, beispielsweise zur analytischen Bestimmung des letzteren, vereinigt werden.
Beispiel 1
Binden von Chymotrypsin an ein Mischpolymeres aus Dextran und Epichlorhydrin -__.
A. Aktivierung des Mischpolymeren durch Umsetzung mit Bromcyan
200 mg eines Mischpolymeren aus Dextran und Epichlorhydrin (Sephadex G-200 der Firma Pharmacia Eine Chemicals AB. Uppsala) wurden mit 8 ecm einer wässrigen Lösung aus 25 mg Bromcyan pro ecm Wasser gemischt. Die Umsetzung wurde bei 23 C unter Rühren durchgeführt, und der pH-Wert des ^einischs wurde bei 11,5 gehalten, wobei ein automatischer Titrierapparat für die Zugabe einer 2 M Natriumhydroxydlößung verwendet wurde. Die Reaktionszeit betrug 6 Minuten. Das Produkt wurde schnell mit kaltem Wasser durch Absaugen auf einem G-lasfilter gewaschen und für die nächste Reaktionsstufe verwendet*
B. Umsetzung mit Chymotrypsin
Das in Stufe A erhaltene aktivierte Mischpolymere wurde mit 2ÜÜ mg Chymotrypsin in 2 ecm einer 0,1 M Eatriumhydrocarbonatlösung gemischt, woraufhin man das Gemioch unter Rühren bei 23 C während 20 Stunden reagieren Hess. Nach Absaugen des xrodukts auf einem Glasfilter wurde es mit einer 0,1 M Natriumbicarbonatlösung, 10 J M Salzsäure, Wasser, einer 0,5 M Natriumchloridlösung, Wasser und Gemischen aus Wasser und.Aceton mit steigenden Aoetonkonzentrationen und sohliesslich mit reinem Aceton gewaschen. Das -^roduki? wurde dann getrocknet. Das nach der Analyse der Aminosäure erhaltene Ergebnis war ein Gehalt von 200 mg Protein pro g des gttrookneten Endprodukts.
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Beispiel 2
Binden von Insulin an ein Mischpolymeres aus Dertran und Epichlorhydrin __
A. Aktivierung des Mischpolymeren durch Umsetzung mit Iodcyan
50 mg des in Beispiel 1 angegebenen Mischpolymeren wurden mit· 2 ecm einer wässrigen Lösung aus 30 mg Iodcyan pro ecm Wasser gemischt. Die Umsetzung fand bei 23. C unter Rühren statt. Der pH-Wert des Gemischs betrug 11 und die Reaktionszeit 25 Minuten. Im übrigen war die Stufenfolge die gleiche wie in Beispiel 1.
B. Umsetzung mit Insulin
Das in Stufe A erhaltene aktivierte Mischpolymere wurde zu einer 0,5 M Natriumhydrocarbonatlösung gegeben, und der Rückstand wurde durch Absaugen von dem Gel entfernt. Letzteres wurde dann mit 11,5 g Insulin, dem das Zink entzogen worden war, (vom Schwein), in 150/U 1 einer 0,5 M Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die Umsetzung wurde 5 Stunden bei 23°C durchgeführt. Das erhaltene xrodukt wurde gewaschen und auf die gleiche V/eise, wie in Beispiel 1 beschrieben, getrocknet. Das durch Analyse der Aminosäuren erhaltene Ergebnis zeigte eine Ausbeute von 24 mg Insulin pro g des getrockneten Reaktionsprodukts·
Beispiel 3
Binden von Jf -Globulin (antichoriomisches Gonadotropin) an Aminogruppen-substituiertes (p-Aminophenoxyhydroxypropyläther) Mischpolymer aus Dextran und Epichlorhydrin
A. Aktivierung des p-Aminophenoxyhydroxypropyläthers des Mlsehpolymerisats
100 mg p-Aminophenoxyhydroxypropyläther des vernetzten Dextrans, das etwa 250/U-Mol Aminogruppen pro g des Aminopolymeren enthielt, wurden in 3 ecm V/asser gequollen· 50 mg Bromcyan wurden in 3 ecm Wasser gelöst und unter Rühren zu dem ^eI gegeben. Der pH-Wert wurde auf 8 eingestellt und auf dieser Höhe 5 Minuten lang durch Zugabe von 0,5 M Natriumhydroxydlösung gehalten· Nach Abschluss der Umsetzung wurde das Gel schnell mit kaltem Wasser und einer 0,1 M Natriumbicarbonatlöaung gewaschen und unmittelbar weiterverwendet.
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B. Umsetzung mit tf -Globulin (antichoriomisch.es Gonadotropin)
Antiserum gegen choriomisches Gonadotropin beim Menschen wurde aus Kaninechen nach Injektion der Hormone in einem Freund-Adjutant isoliert. Die Immunoglobuline wurden durch Zugabe des halben Volumens gesättigter Amnoniumsulfatlösung bei Raumtemperatur niedergeschlagen, was zweimal wiederholt wurde. Der zuletzt erhaltene Niederschlag wur'e in 0,1 M Natriumbicarbonatlösung gelöst und dialysiort0
0,5 ecm der antichoriomischen Gonadotropin-losung, die 0,5 ecm Antiserum entsprechen, wurden mit dem aktivierten Polymeren während 5 Stunden bei 23°C umgesetzt. Das xrodukt wurde mit 0,1 M KatriumbicarbonatlÖsungjO,5 H Katriumchloridlösung, Wasser, 10 M Salzsäure und wasser gewaschen. Ein 'i'eil des """rodukts wurde eingeengt und für die Analyse getrocknet. Es wurde gefunden, dass es etwa 3,5 mg Irotein pro g des Polymeren enthielt.
Der grösste Teil des Produkts wurde für radioimmunologijche Bestimmungen von chsoriomi -ehern Gonadotropin verwendet. Das Produkt war zur Bindung des Gonadotropins ausgezeichnet geeignet,
Beispiel 4 Bindung von Oxytocin an Zellulose
A, Aktivierung der Cellulose durch umsetzung mit Bromcyan
Zellulose ÖMunktell Powder No, 400) wurde durch Behandlung mit 17»5i*iger Natriumhydroxydlösung bei O0C während 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre mercerisiert, 50 mg der mercerisierten Zellulose wurden mit 2 ecm Bromcyan-Lösung mit einem Gehalt von 25 mg BrON pro ecm Wasser bei einem pH—Wert von 11 während 12 Hinuten bei 23°C aktiviert. Das xrodukt wurde mit kaltem Wasser gewaschen, und 0,1 M Natriumbicarbonatlösung wurden zugegeben. Der Rückstand wurde abgesaugt.
B» Umsetzung; mit Oxytocin
Die aktivierte Zellulose wurde mit 10 mg Oxytocin in 1 ecm 0,5 M Hatriumbicarbonatlösung während 10 Stunden bei 23°C umge-
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setzt. Das erhaltene 1-rodukt wurde gewaschen und nach Beispiel
1 33 eingeengt. Die Analyse zeigte 75 mg Oxytocin pro g getrocknetes Heaktionsprodukt an„
Beispiel 5 Bindung von Glucoseoxydase an Agar
A0 Aktivierung von Agar durch Umsetzung mit Bromcyan
Kugelförmige Agarteilchen, die in Wasser gequollen waren (Sepharose 2B) wurden auf einem Glasfilter abgesaugt« 3,9 g (gleich 100 mg ge.schrümpftes und getrocknetes Agar) wurden mit 4 ecm einer Bromcyanlösung zugesetzt, die 25 mg BrCH pro ecm Wasser enthielt. Dann wurde der Aktivierungsvorgang nach Beispiel 1 B "bei einem pH-Wert von 11 durch Zugabe von
2 H Natriumhydroxydlösung während 6 Minuten bei 23 C unter Verwendung eines automatischen Titriergeräts bewirkt. De„s aktivierte Produkt wurde auf einem Glasfilter mit 1 Liter Eiswasser gewaschen und achliesslich, schnell mit 0,1 M Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4 gewaschen.
B. Umsetzung mit Glucoseoxydase
Das aktivierte Polymere wurde mit 24 mg Glucoseoxydase (gereinigtes Material von der i'irma Worthington Biochemical Corp.) umgesetzt, die in 1 ecm eines 0,1 M Phosphatpuffers mit einem pH-Wert von 7,4 gelöst war. Die Umsetzung fand während 10 Std. unter langsamer Rotation des Heaktionsgefässes statt. Das erhaltene Gel wurde in eine Kolonne gegeben und mit 1 Liter 0,1 M Acetatpuffer mit einem pH-Wert von 4»6, der mittels einer Pumpe während 10 Stunden durch die Kolonne geführt wurde, gewaschen.
Ein Teil des Gels wurde abgetrennt, mit Aceton behandelt, getrocknet und auf Protein analysiert, ^s wurde dabei errechnet, dass die Menge der gebundenen Glucoseoxydase 30 mg pro g des getrockneten Polymerprodukts betrug.
Es wurde gefunden, dass das gebundene Enzym eine beachtlich· Aktivität besitzt, und die Kolonne zur Bestimmung yon Glucose verwendet werden konnte. Es wurde ferner ge£undent dass die Kolonne gute ehromatographis ehe Eigenschaften besitzt.
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE :
    1♦ 'Verfahren zum Binden von Biopolymeren mit einer oder mehreren Gruppen der Formel -YH, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe darstellt, durch kovalente Bindungen an Polymere mit einer oder mehreren Gruppen der Formel -XH, die eine Hydroxylgruppe oder eine primäre oder sekundäre Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polymeres, das eine oder mehrexve Gruppen der Formel -XH enthält, mit einem Halogencyan und einem Biopolymeren umsetzt, das eine oder mehrere Gruppen der Formel -YH enthält,
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das eine oder mehrere Gruppen der Formel -XH enthaltende Polymere ein Polysaccharid oder ein Pol3/saccharidderivat ist, das Hydroxyl gruppen und/oder primäre und/oder sekundäre Aminogruppen enthält.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das eine oder mehrere Gruppen der Formel -XH enthaltende Polymere in Wasser unlöslich, aber-quellbar ist.
    4· Verfahren nach einem der vorstehenden Anspruch«, dadurch gekennzeichnet, dass das eine oder mehrere Gruppen der Formel -XH enthaltende Polymere eine vernetzte, dreidimensionale, Hydroxylgruppen enthaltende Struktur hat und in Wasser unlöslich, aber quellbar ist.
    5« Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das eine oder mehrere Gruppen der Formel -TH enthaltende Blopolymere ein Protein oder ein Peptid oder •in Derivat eines Proteine oder Peptide ist.
    6· Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass da· „
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    eine oder mehrere Gruppen der Formel -YH enthaltende Biopolymere ein Enzym oder ein Derivat eines Enzyms ist.
    7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das eine oder mehrere Gruppen der Porin el -YH enthaltende Biopolymere ein Antikörper oder ein derivat eines Antikörpers ist,
    8* Verfahren nr.ch einem der vorstehenden Ansprüche, dr durch gekennzeichnet, dass das eine oder mehrere Gruppen der Formel -YH enthaltende Biopolymere ein Antigen oder ein Derivat eine3 Antigens ist.
    Für Pharmacia AB
    Uppsala/Schweden
    Recrttsanv/alt
    109142/1711
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