DE1745926A1

DE1745926A1 - o-Substituierte 2-Phenyl-imino-1-azacycloheptane

Info

Publication number: DE1745926A1
Application number: DE19671745926
Authority: DE
Inventors: Otto Dr Behner; Rudolf Dr Hiltmann; Kurt Dr Stoepel; Hartmund Dr Wollweber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-08-16
Filing date: 1967-08-16
Publication date: 1971-09-16
Also published as: NL6811711A; GB1199857A; AT281833B; BE719495A; FR1586915A

Description

1745926 FARBENFABRIKEN BAYER AG

15- A UgU at 1967 F»teat-Abteiluac S i /MR

o-Substituierte 2-Phenyl-imino-l-azacycloheptane.

Gegenstand der Erfindung sind o-substituierte 2-Phenyl-imino-1-azacycloalkane der Formel

in der R einen Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Nitro- oder Trifluormethylrest, R¹ Wasserstoff, einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenreste, R" Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, ausgeprägte pharmakodynamisehe Aktivität besitzen.

Die bereits früher synthetisierten 2-Phenylimino-l-azacyclo-^ heptane /R.E. Benson und T.L. Cairns, Am. Soc. 7Ό, 2115 sind pharmakodynamisch wenig bemerkenswert. In dieser Arbeit werden in Tabelle 1 zwar o-Methoxyphenylimino-1-azacycloheptan vom F. 86 - 88° und o-Chlorphenylimino-l-azacycloheptan vom F 126 - 128° aufgeführt. Es muss sich jedoch in beiden Fällen

L. a 10 QV) 109838/17*3

um Fehler handeln, denn diese beiden Schmelzpunkte treffen keinesfalls für die o-substituierten Derivate zu. Sie sind vielmehr dem p-Methoxy- bzw. p-Phenylimino-1-azacycloheptanen zuzuordnen, wie durch Herstellung der in nachfolgender Tabelle aufgefUhren Verbindungen gezeigt wird:

Tabelle

IV

R -N

R¹"= F.

CAIu - OCH,-(ο) 125 - 126°

C₆H₄ - OCH^-(ρ) 87 - 88° (a)

C₆H₄ - Cl -(ο) 97 - 98°

C₆H₄ - Cl -(ρ) 124 - 125°

(a) R.E. Benson und T.L. Cairns, Am. Soc. JOj S. 2117 geben dafür einen Schmelzpunkt von 85 - 87° an.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass durch die Einführung eines Restes R in die o-Stellung des Phenylkernes von 2-Phenylimino-1-azacycloheptanen Verbindungen entstehen, die eine starke blutdrucksenkende Aktivität aufweisen. Sie sind daher wertvoll zur Behandlung verschiedener Hypertonieformen. Ferner kann ein Teil der erfindungsgemäss hergestellten Substanzen wegen ihrer blutzuckersteigernden Aktivität bei bestimmten Erkrankungen in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Darüber hinaus weisen einige Derivate zentraldämpfende, anaigetisehe und eine magensaftsekretlonshemmende Wirkung auf.

109138/1743 - 2 -

Die Herstellung der o-substituierten 2-Phenylimino-azacyelo heptane erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man o-substi tuierte Aniline oder deren Salze der Formel

,-■■·■■. R

in der R und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Lactamen der Formel

R" -

in der R" die angegebene Bedeutung besitzt und X Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet, oder deren Salze oder deren reaktionsfähigen Derivate, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln umsetzt.

Unter reaktionsfähigen Lactamderivaten werden beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formeln

R" - N

N5s

in der R" Alkyl und Z eine reaktive Ester-, Ä'thery oder
Aminogruppe bedeutet, verstanden.

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ORIGINAL INSPECTED

Bedeutet Z eine reaktive Estergruppe, dann werden diese Derivate als Lactiraester bezeichnet. Sie werden erhalten du~ch Umsetzung von Lactamen oder Thiolactamen der Formel

R" -N

in der R" die oben angegebene Bedeutung besitzt und W Wasserstoff oder Schwefel bedeutet, mit anorganischen Säuren (wie, Chlorwasserstoff, Bortrifluorid, Schwefelsäure) oder mit anor-r ganischen oder organischen Säurechloriden (wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen, Thionylchlorid, Benzoylbromid oder einem Gemisch von Phosgen/Aluminiumchlorid oder Phosgen/Chlorwasserstoff oder Phosgen/Phosphoroxychlorid). Die Lactimester liegen dann gewöhnlich als Komplexsalz der Formel

„I <—^

η ill »ι ■ —

vor. R^M besitzt die oben angegebene Bedeutung und Y und A bedeuten beispielsweise folgende Gruppen:

0-POCl₂, S-POCl₂

Cl
OSOCl

Cl

Cl, AlCl₄, HCl₂,

Cl 0-CO-C₆H₅, S-CO-C₆H₅ Br, Cl

o-co-ci, s-co-ci 109838/17V?

C₆H₅-SO₂-O-, Cl, Br -

Le A 10 Q30 . ₄ _ ORIGINAL INSPECTED

Die Umsetzungen können so vorgenommen werden, dass man aus den Lactamen und dem Säurehalogenid zunächst den reaktiven Lactimester, gegebenenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln viie Benzol, Toluol oder Tetramethylensulfon bildet und dann das o-substituierte Anilin zutropft und gegebenenfalls das Reaktionsgemisch eine Zeitlang nacherhitzt.

Man kann aber auch so vorgehen, dass man in ein Gemisch von Lactam und o-substituiertem Anilin gegebenenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln das Säurechlorid, beispielsweise Phosphoroxychlorid eintropft und das Reaktionsgemisch eine Zeitlang nacherhitzt. Bedeutet R"¹ in der oben genannten Formel Wasserstoff, so ist es nicht notwendig, bei der Kondensation mit Phosphoroxychlorid Pyrrolidon oder Piperidon einzusetzen, sondern man kann auch von N-Vinyl-pyrrolidon oder N-Vinylpiperidon ausgehen. Bei der nachfolgenden Kondensation wird die N-Vinylgruppe abgespalten.

Die reaktionsfähigen Lactimester können auch durch Beckmann'sehe Umlagerung, z.B. von Oximsulfonaten der Formel

erhalten werden. Nachfolgende Einwirkung von Anilinen liefert dann die arylsubstituierten 2-Imino-lazaalkane.

Bedeutet Z eine reaktive Äthergruppe, dann werden diese Derivate als Lactimäther bezeichnet. Sie werden erhalten durch Umsetzung

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I⁸/!

von Lactamen oder Thiölaetarnen der Formel

in der R" und W die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit alkylierenden Agentien, wie Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden, Alkyl- oder Arylsulfonaten oder Trialkyloxonlumfluoroboraten oder durch COg-Abspaltung von Lactimestern der Alkylkohlensaure, Die Lactimäther liegen dann entweder in freier Form oder als Salze vor:

R" -

R" und W besitzen die oben angegebene Bedeutung und R¹" bedeutet eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe und B ein Anion, wie Halogen oder Sulfat. Als Lactimäther seien der i'-Caprolactim-O- und S-Methyläther genannt,

Die Derivate, in denen Z eine reaktive Iminogruppe bedeutet, sind beispielsweise durch Acylierung von 2-Amino-l-azacycloheptanen der Formel

R^M - N

R" -

-CO-R¹"

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in der R", R"¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen, zugänglich. In dem Fall, wenn R" Wasserstoff bedeutet, können auch die Tautomeren der Formel

NH-CO-R

IM

-CO-R¹

vorliegen.

Besonders erwähnt sei die Umsetzung von Anhydrodilactamen der Formel

und von Verbindungen der Formel

als reaktive Iminoester, die leicht aus Caprolaetem und Säurechloriden hergestellt werden können, mit o-substituierten Anilinen.

Schliesslich kann man auch Thiolactarne der Formel

R" -

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'NSPECTEO

in der R" die oben angegebene Bedeutung besitzt, Bit o-sub-Situierten Anilinen in Gegenwart von entschwefelnden Mitteln, wie HgO, Ag₂O oder Hg(CN)«direkt umsetzen.

Die erfindungsgemäss hergestellten o-substituierten 2-Phenylimino-1-azacycloheptane können, wenn R" Wasserstoff bedeutet, in ihrer tautomeren Arainoform als o-substituierte 2-Phenylamino-1-azacycloheptane vorliegen.

Die 2-Phenylimino-l-azacycloheptane stellen Basen dar, die sich mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren häufig in kristallisierte, meist gut lösliche Salze überführen lassen. Dazu sind z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulf onsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Naphthalindisulfonsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure geeignet.

!.Al.« 109838/1743

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 93 g £"-Caprolactam in 200 ml Benzol tropft man 62 g Phosphoroxychlorid bei 20 - 25°, rührt 3 Stunden nach, tropft dann eine Lösung von 48,8 g 2.6-Dimethylanilin in 50 ml Benzol bei 20 - 30° ein und erhitzt 3-4 Stunden auf 65°. Nach dem Abkühlen decantiert man die Benzollösung ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, macht ihn mit Natronlauge alkalisch und schüttelt das Reaktionsprodukt mit einem Gemisch von Chloroform und Äther aus. Man erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach Destillation im Vakuum 77,1 g 2-(2',6'-Dimethylphenyl)-imino-1-azacycloheptan vom Kp_n ,(- 132 - 135°* F. 83 - 84° (Petroläther) Hydrochlorid F. 211 -212° (Essigester/lsopropanol).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 46,5 g ^"-Caprolactam in 200 ml Benzol tropft man 182 ml einer Lösung von Phosgen in Benzol (die 22 g Phosgen in 100 ml Benzol enthält) bei 20 - 25°. Man rührt 2-3 Stunden nach und tropft dann bei 20 - 25° 29 g 2-Chlor-6-methylanilin gelöst in 100 ml Benzol ein, rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und 3 Stunden bei 65°. Nach der Aufarbeitung, die analog Beispiel 1 erfolgt, erhält man das 2-(2'-Chlor-6'-methylphenyl)-imino-1-azacycloheptan in einer Menge von 42 g, Kp_n -, 126 130°, Hydrochlorid P. 247 - 248°.

Beispiel 3

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus i'-Caprolactam und o-substituierten Anilinen folgende Ver-

^bindungen! 109838 /17*3

Le A 10 930

1ο

mit 2.6-Dichloranilin das 2-(2^l,6'-Dichlorphenyl)-iBiino-lazacycloheptan, Kp_n , 150 - 154°, Hydrochlorid F. 293-295**,

mit 2-Chloranilin das 2-(2'-Chlorphenyl)-iiiiino-l-azacyeloheptan, F. 97 - 98°, Hydrochlorid F. 214 - 216° (Zers.),

mit 2-Trifluormdhylanilin das 2-(2^l-Trifuluoniiethylphenyl)-imino-1-azaeycloheptan, F. 80 - 8l°, Hydrochlorid F._244 - 246° (FBa 7856),

mit 2-Methylanilin das 2-(2'-Methylphenyl)-imino-1-azacycloheptan, Hydrochlorid F. 201 - 203° (Bn 518), ,

mit 2-Methoxyanilin das 2-(2'-Methoxyphenyl)-imino-l-azacycloheptan, F. 125 - 126°, Hydrochlorid F. 169 - 171" (Zers.) (FBa 7942),

mit 2.4-Dimethylanilin das 2-(2^f,4'-Dimethylphenyl)-imino-1-azacycloheptan, Kp_{n 1K} 134 - I38⁰, Hydrochlorid F. 184 - 185⁰.

Beispiel 4

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeltsweise erhält man aus N-Methylcaprolactam und 2,6-Dimethylanilin das 2-(2^f-6-'-DimethylphenylJ-imino-l-iN-methylJ-azacycloheptan, Kp_A , 135 - 138°.

Beispiel 5

50,8 g N-Vinyl-^-caprolactam gelöst in 150 el Benzol werden mit 30,6 g PhosphoroXychl^drid bei 20 - 25° versetzt. Man rührt 3 Stunden, tropft dann 24,2 g 2,6-Dimethylanilin bei 20 -ein und erhitzt 10 Stunden unter Rückfluss. Man erhält nach Aufarbeitung analog Beispiel 2 das 2-(2',6'-Dii»ethylphenyl)-imino-1-azacycloheptan vom Kp_n ^- 132 - 135°, Hydrochlorid F. 211-212^C

Beispiel 6

4l g 2-ChIOr-I-ZaZaCyClOhCPtBn-(l)-yl-(2)__7-azacyclohepten-(2) werden mit 100 g 2-Chloranllin 5 Stunden auf 110 - 120°, dann weitere 5 Stunden auf 150° erhitzt. Nach dem Abkühlen macht man mit verdünnter Natronlauge alkalisch, schüttelt die Base jnit einem Gemisch von Chloroform/Äther aus und erhält nach Destillation i.V. das 2-(2^f-Chlorphenyl)-imino-l-azacycloheptan, F. 97 - 98° in einer Menge von 36 g Hydrochlorid F. 214 - 2l6° (Zers.).

Die gleiche Verbindung erhält man in entsprechender Arbeitsweise durch Erhitzen von AnhydrodicaprοIactarn mit 2-Chloranilin.

Beispiel 7

33 g 2-Chlor-l-azacyclohepten-(l) gelöst in 150 ml Chloroform tropft man bei 20° in eine Lösung von 100 g 2-Chloranilin in 200 ml Chloroform, rührt 2 Stunden bei 20° und erhitzt 12 Stunden unter Rückfluss. Nach der Aufarbeitung, die analog Beispiel 1 erfolgt, erhält man 22 g 2-(2'Chlorphenyl)-imino-l-azacyeloheptan vom F. 97 - 98°.

Beispiel 8

Eine Lösung von 48 g Cyclohexanonoxim-benzol-sulfonat und 48 g 2-Chloraliilin in 300 ml Benzol wird 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Eingiessen in verdünnter Natronlauge analog Beispiel 1. Man erhält nach Destillation 18 g 2-(2^l-Chlorphenyl)-imino-l-azacyclohexan, F. 97 - 98°.

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- 11 -

Beispiel 9

Eine Mischung von 27 g ^-Thiocaprolactim-methyläther, 25,5 g 2-Chloranilin, 1,0 g Triäthylamin in 200 ml Toluol lässt man 2 Stunden bei 20° stehen und erhitzt dann 25 Stunden auf 8o 90°. Nach Destillation im Vakuum erhält man 24 g 2-(2'-Chlorphenyl) -imino-1-azacyclopentan, F. 97 - 98°.

Beispiel 10

14,0 g (0,11 Mol) ^"-Caprolactim-methyläther werden in 50 ecm Äthanol gelöst und mit 15,8 g (0,11 Mol) o-Toluidin-hydrochlorid versetzt. Man lässt 48 h bei Raumtemperatur stehen, dampft zur Trockne ein und verreibt mit wenig Aceton. Anschliessend wird das 2-(2^f-Methylphenyl)-imino-l-azacycloheptan in das Hydrochlorld überführt. F. 201 - 203°, Ausbeute 9,8 g.

Beispiel 11

Eine Lösung von 31 g /-Thiocaprolactam und 36,3 g 2-Chloranilin in 400 ml Äthanol wird unter Zusatz von 75 g Quecksilberoxid 8 Stunden bei 0° und dann 15 Stunden bei 8o° kräftig gerührt. Man saugt vom Niederschlag ab, destilliert den Rückstand im Vakuum und erhält 17 g 2-(2'-ChlorphenylJ-imino-l-azacyclohexan, F. 97 - 98°.

Beispiel 12

38,1 g N-MeUiylcaprolactam werden in 200 ml Benzol mit 46 g Phosphoroxychlorid und 22,2 g 2.6-Dichloranilin nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode umgesetzt. Man erhält 36,2 g 2-(2',6'-DichlorphenylJ-imino-N-methyl-l-azacycloheptan, Kp~ , 150°, Hydrochlorid F. 213 - 215°. ₁₀983fi/ V/A3

BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

1) 2-Phenyl-imino-1-azacycloalkane der Formel

in der R einen Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Nitro- oder Trifuluormethylrest, R* Wasserstoff» einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenreste, R^M Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.

2) Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-1-azacycloheptanen, dadurch gekennzeichnet, dass man Aniline oder deren Salzt dtr Foreel

ja-

R'
R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Lactamen der Form·!

in der R" die oben genannte Bedeutung hat und X Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet, oder mit deren Salzen oder deren reaktionsfähigen Derivaten, gegebenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln umsetzt und gegebenenfalls die freien Basen in deren Salze überführt.

Le A 10 930 109838/1743

ORIGINAL INSPECTED