DE1695865C - Verfahren zur Herstellung von 4-Sufanilamido-2,6-dimethoxy-pyrimidin von hohem Reinheitsgrad - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Sufanilamido-2,6-dimethoxy-pyrimidin von hohem ReinheitsgradInfo
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Description
20 Gewichtsteile reinen, farblosen 4-Sulfanil-
83,4 °/o der theoretischen, bezogen auf das eingesetzte
4-Amino-2,6-diraethoxypyrimidin. a
12 Gewichtsteile 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidin
werden entsprechend Beispiel 1 mit 20 Gewichtsteilen p-Acetylaminobenzolsulfochlorid kondensiert. Der
Rückstand wird nach Abdestillieren des Pyridine in 150 Gewichtsteilen 8°/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung
aufgenonunen und drei Stunden lang auf eine Temperatur von 70 bis 800C erwärmt. Gleichzeitig
werden unter vermindertem Druck 50 Gev/ichtsteile des Azeotrops Wasser—Pyridin abdestilliert. Die
Lösung wird auf 50 bis 6O0C abgekühlt, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und weiter bis auf 5°C gekühlt.
Bei dieser Temperatur scheiden sich die ersten Kristalle des Natriumsalzes des 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidine
aus. Nach einiger Zeit wird die Temperatur bis auf 00C herabgesetzt, und der Rest des vorgenannten
Natriumsalzes wird durch Zugabe von 10 bis 15 Gewichtsteilen 40ο/ο·8βΓ Natriumhydroxydlösung ausgesalzen.
Das abgesaugte Natriumsalz des 4-Sulfanil- aj amido-2,6-dimethoxypyrimidins wird bei einer Temperatur
etwa um O0C mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, und nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält so 19,6 Gewichtsteüe von farblosem,
StrAÄnen^n bezug auf das eingesetZte
^Amino-^ö-dimethoxypyrimidm.
Beispiel 3 12Gewichtsteile ^Amino^ö-dimethoxypyrimidin
werden e««!P^.^^SSSSSS
p-AcetylammobenzolsunocnJona
seift.
Die Temperatur
Losung wird rat
Losung wird rat
Nach ^
unter
unter
50oC herabgesetzt, die
entfärbt und filtriert.
ichteteile Natrium^ Natriumsalz
xypyrimidins wird ypy 5oc
des ^Sulfanilarnido^
nacht Abkuhkn der M^chung ^ „^ ω
saugt und^™^fsa^he ·„ m Gewichtsteiien
^ε5εΓ ρ7^ι und mit Aktivkohle entfärbt. Aus
Wasser^ gelost ^and mit Ale fanilamido.2i6.di.
die er Losung wird Cas^r^ { Salzsäure auf
^^tw^^nt. abfiltriert und
Man erhält so 18,8 Gewichtsbezug auf das
^kt von200bis202°C.
78>3«/0 der theoretischen in
, £Amino_2)6_dimethoxy-
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanil- 4-Sulfanilamido-2>6-diroethoxypynnudins erhalten
amido-2,6-dimethoxypyrimidm durch Kondensa- 5 kann und daß man dieses Salz unmittelbar aus der
tion von 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidin mit Entacetylierungslösung isolieren kann. Auf U rund
p-Acetylaminobenzolsulfochlorid, Verseifung des dieser verbesserten Reinigungsmethode kann aut die
Kondensationsproduktes mit wäßriger Natrium- sonst allgemein angewendete Isolierung des 4-p-AcetyI-hydroxydlösung
und Isolierung des reinen 4-Sulf- aminobenzolsulfonamido-2,6-dimethoxypynmidinsvor
anilamido-^o-dimethoxypyrimidins, dadurch io der Verseifung verzichtet werden, was zu einer wesentgekennzeichnei,
daß nach der Ronden- liehen Vereinfachung des Herstellungsverfahrens ,uhrt.
sation des 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidins mit Es wurde nämlich festgestellt, daß das Natnumsalz
p-Acetylaminobenzolsulfochlorid und unmittel- des 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypynmidins mit sehr
barer Entacetylierung des rohen Kondensations- hoher Ausbeute durch Aussalzen bei einer Temperatur
Produktes das.4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyri- 15 bis zu 200C, vorzugsweise im optimalen Temperaturmidin
in Form seines kristallinen Natriumsalzes bereich von -5 bis +100C, isoliert werden kann. Das
bei Temperaturen bis zu 20° C ausgesalzen und Aussalzen bei höherer Temperatur als 20 C fuhrt zur
daraus das freie 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy- Ausscheidung einer ölartigen Substanz. Als Aussalzpyrimidin
in sehr reiner Form gewonnen wird. mittel kommen Natriumchlorid oder Natriumhydroxyd
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 20 in Frage, dabei kann im besonderen als Aussalzmittel
zeichnet, daß das Natriumsalz des 4-Sulfanil- überschüssiges Natriumhydroxyd, welches zur Hydroamido-2,6-dimethoxy-pyrimidins
durch Aussalzen lyse der Acetylgruppe verwendet wurde, eingesetzt mit Natriumchlorid oder Natriumhydroxyd im werden.
Temperaturbereich von 1-10 bis -5°C abgetrennt Das so erhaltene kristalline Natriumsalz des
wird. 25 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidins läßt sich gut
abfiltrieren und gut auswaschen, wodurch das Er-
reichen eines hohen Reinheitsgrades möglich ist, weil
die farbigen Verunreinigungen in den Kristallisationsmutterlaugen verbleiben.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 30 Durch Auflösen des erhaltenen Salzes in Wasser,
von 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin, eines darauffolgende Entfärbung mit Aktivkohle und Anbekannten
therapeutisch wirksamen Mittels, durch säuern mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 6 bis
Kondensation von 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidin 6,5 erhält man völlig farbloses 4-Sulfanilamido-2,6-dimit
p-Acetylaminobenzolsulfochlorid, Verseifung des methoxypyrimidin. Die Ausbeute dieses Prozesses
Kondensationsproduktes mit wäßriger Natriumhydro- 35 beträgt 80 bis 85%, bezogen auf 4-Amino-2,6-dixydlösung
und Isolierung des reinen 4-Sulfanilamido- methoxypyrimidin.
2,6-dimethoxypyrimidins, das dadurch gekennzeichnet . · 1 1
2,6-dimethoxypyrimidins, das dadurch gekennzeichnet . · 1 1
ist, daß nach der Kondensation des 4-Amino-2,6-di- B e 1 s ρ 1 e l 1
methoxypyrimidins mit p-Acetylaminobenzolsulfo- Zu 12 Gewichtsteilen 4-Amino-2,6-dimethoxypyri-
chlorid und unmittelbarer Entacetylierung des rohen 40 midin, welches in 56 Gewichtsteilen wasserfreien
Kondensationsprodukts das 4-Sulfanilamido-2,6-di- Pyridins gelöst ist, gibt man anteilweise während
methoxypyr^midin in Form seines kristallinen Na- 2 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur untertriumsalzes
bei Temperaturen bis zu 200C ausgesalzen halb 25° C, 20 Gewichtsteile frisch umkristallisierten
und daraus das freie 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy- trockenen p-Acetylaminobenzolsulfochlorids zu. Die
pyrimidin in sehr reiner Form gewonnen wird. 45 Kondensationstemperatur wird während 12 Stunden
Die 4-Aminopyrimidinderivate unterliegen verschie- zwischen 20 und 250C gehalten; dann wird das Pyridin
denen Umwandlungen einschließlich der Substituen- unter vermindertem Druck, wobei die Temperatur
tenwanderung im Pyrimidinring und öffnung des- 6O0C nicht übersteigen darf, abdestilliert. Der Destillaselben.
Aus diesen Gründen ist es sehr schwierig, tionsrückstand wird in 150 Gewichtsteilen 8°/oigen
4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin von hohem 50 wäßrigen Natriumhydroxyds gelöst und 3 Stunden
Reinheitsgrad zu erhalten. Besonders störend ist die lang auf 70 bis 8O0C erhitzt, dabei wird gleichzeitig
Entstehung farbiger Nebenprodukte, deren Beseitigung der noch verbliebene Pyridinrest bei vermindertem
nach jedweder bekannten Methode sehr lästig ist. Druck abdestilliert. Nach dem Abdestillieren von
Eine aus der deutschen Auslegeschrift 1 098 516 50 Gewichtsteilen des Azeotrops Wasser—Pyridin
bekannte Reinigungsmethode für 4-Sulfanilamido- 55 wird die Lösung auf 50 bis 6O0C abgekühlt, mit Aktiv-2,6-dimethoxypyrimidin
beruht z. B. auf Entfärbung kohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wird unter
der mit Salzsäure annähernd neutralisierten alkalischen Rühren auf 5 "C abgekühlt, wobei das Natriumsalz
Entacylierungslösung und Fällung durch Sättigung des 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidins teilweise
mit Kohlendioxyd. Diese Methode sowie die Fällung auskristallisiert, dann werden 35 Gewichtsteile Nades
Produktes durch Ansäuern auf einen pH-Wert 60 triumchlorid anteilweise zugegeben. Nach weiterem
von 6 mit anschließendem Umkristallisieren aus Abkühlen auf— 20C wird das ausgeschiedene Natrium-Methanol
ergeben auch bei mehrmaliger Wiederholung salz abgesaugt und mit gesättigter Natriumchloriddieser
Operationen keine befriedigenden Resultate lösung bei einer Temperatur unter 00C gewaschen,
und verursachen große Produktverluste. Das isolierte Salz wird in 400 Gewichtsteilen Wasser
Überraschenderweise und entgegen der Auffassung, 65 gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und dann durch Andaß
die Sulfonamidoderivate des 4-Aminopyrimidins säuern mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von
sich wegen der großen Löslichkeit und schwieriger 6,2 bis 6,5 das 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin
Kristallisierbarkeit nicht als gut kristallisierende gefällt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen erhält
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