DE1695865C - Process for the preparation of 4-sufanilamido-2,6-dimethoxy-pyrimidine of a high degree of purity - Google Patents

Description

20 Gewichtsteile reinen, farblosen 4-Sulfanil-20 parts by weight of pure, colorless 4-sulfanil

83,4 °/o der theoretischen, bezogen auf das eingesetzte 4-Amino-2,6-diraethoxypyrimidin. a83.4% of the theoretical, based on the amount used 4-amino-2,6-diraethoxypyrimidine. a

Beispiel 2Example 2

12 Gewichtsteile 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidin werden entsprechend Beispiel 1 mit 20 Gewichtsteilen p-Acetylaminobenzolsulfochlorid kondensiert. Der Rückstand wird nach Abdestillieren des Pyridine in 150 Gewichtsteilen 8°/_oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung aufgenonunen und drei Stunden lang auf eine Temperatur von 70 bis 80⁰C erwärmt. Gleichzeitig werden unter vermindertem Druck 50 Gev/ichtsteile des Azeotrops Wasser—Pyridin abdestilliert. Die Lösung wird auf 50 bis 6O⁰C abgekühlt, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und weiter bis auf 5°C gekühlt. Bei dieser Temperatur scheiden sich die ersten Kristalle des Natriumsalzes des 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidine aus. Nach einiger Zeit wird die Temperatur bis auf 0⁰C herabgesetzt, und der Rest des vorgenannten Natriumsalzes wird durch Zugabe von 10 bis 15 Gewichtsteilen 40^ο/ο·8βΓ Natriumhydroxydlösung ausgesalzen. Das abgesaugte Natriumsalz des 4-Sulfanil- aj amido-2,6-dimethoxypyrimidins wird bei einer Temperatur etwa um O⁰C mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält so 19,6 Gewichtsteüe von farblosem, StrAÄnen^n bezug auf das eingese_tZte ^Amino-^ö-dimethoxypyrimidm.12 parts by weight of 4-amino-2,6-dimethoxypyrimidine are condensed according to Example 1 with 20 parts by weight of p-acetylaminobenzene sulfochloride. The residue is aufgenonunen after distilling off the pyridine in 150 parts by weight of 8 ° / _o aqueous sodium hydroxide solution and heated for three hours at a temperature of 70 to 80 ⁰ C. At the same time, 50 parts by weight of the azeotrope water-pyridine are distilled off under reduced pressure. The solution is cooled to 50 to 6O ⁰ C, decolorized with charcoal, filtered and continue until cooled to 5 ° C. At this temperature, the first crystals of the sodium salt of 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidine separate out. After some time the temperature is reduced to 0 ⁰ C, and the rest of the aforesaid sodium salt is salted out by adding 10 to 15 parts 40 ^ο / ο · 8βΓ sodium hydroxide solution. The sucked off sodium salt of 4-sulfanil-aj amido-2,6-dimethoxypyrimidine is ^{washed with saturated sodium chloride solution at a temperature of about 0} ° C. and worked up according to example 1. Thus obtained 19.6 Gewichtsteüe colorless, StrAÄnen ^ n respect to the eingese _tZ te ^ ^ ö amino-dimethoxypyrimidm.

Beispiel 3 12Gewichtsteile ^Amino^ö-dimethoxypyrimidinExample 3 12 parts by weight of ^ amino ^ δ-dimethoxypyrimidine

werden e««!P^.^^SSSSSS p-AcetylammobenzolsunocnJona be e ««! P ^. ^^ SSSSSS p-AcetylammobenzolsunocnJona

seift.soaps.

Die Temperatur
Losung wird ratThe temperature
The solution is advice

Nach ^
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₅₀o_C herabgesetzt, die _entfärbt und filtriert. _{Reduced to 50} o _C , which discolors and filters.

ichteteile Natrium^ _Natriumsalz Partial sodium _salt

xypyrimidins wird ypy _5oc xypyrimidins becomes ypy _5oc

des ^Sulfanilarnido^des ^ sulfanilarnido ^

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^^ε5εΓ _ρ7^ι und mit Aktivkohle entfärbt. Aus Wasser^ gelost ^and mit Ale _fanilamido._2i6._di.^ ^ε5εΓ _ρ 7 ^ ι and decolorized with activated charcoal. _Dissolved from water and with ale fanilamido. _2i6 . _di .

die er Losung wird Cas^^r^ _{ Salzsäure aufthe solution is made up of Cas ^ ^r ^ _{ hydrochloric acid

^^tw^^nt. abfiltriert und Man erhält so 18,8 Gewichtsbezug auf das^^ tw ^^ nt. filtered off and This gives 18.8 weight reference to the

^kt von200bis202°C. _78>3«/₀ der theoretischen in , £_Amino_₂₎₆__dimethoxy-^ kt from 200 to 202 ° C. _{78> 3} "/ _{0 of} the theoretical in, £ _amino _ _{2) 6} _ _dim ethoxy-

Claims (2)

1 2 Alkalimetallsalze isolieren lassen, wurde festgestellt, Patentansprüche: daß man unter bestimmten Bedingungen auf technisch bequeme Weise das kristallene Natnumsalz des1 2 alkali metal salts can be isolated, claims: that under certain conditions in a technically convenient manner, the crystalline sodium salt des 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanil- 4-Sulfanilamido-2_>6-diroethoxypynnudins erhalten amido-2,6-dimethoxypyrimidm durch Kondensa- 5 kann und daß man dieses Salz unmittelbar aus der tion von 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidin mit Entacetylierungslösung isolieren kann. Auf U rund p-Acetylaminobenzolsulfochlorid, Verseifung des dieser verbesserten Reinigungsmethode kann aut die Kondensationsproduktes mit wäßriger Natrium- sonst allgemein angewendete Isolierung des 4-p-AcetyI-hydroxydlösung und Isolierung des reinen 4-Sulf- aminobenzolsulfonamido-2,6-dimethoxypynmidinsvor anilamido-^o-dimethoxypyrimidins, dadurch io der Verseifung verzichtet werden, was zu einer wesentgekennzeichnei, daß nach der Ronden- liehen Vereinfachung des Herstellungsverfahrens ,uhrt. sation des 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidins mit Es wurde nämlich festgestellt, daß das Natnumsalz p-Acetylaminobenzolsulfochlorid und unmittel- des 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypynmidins mit sehr barer Entacetylierung des rohen Kondensations- hoher Ausbeute durch Aussalzen bei einer Temperatur Produktes das.4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyri- 15 bis zu 20⁰C, vorzugsweise im optimalen Temperaturmidin in Form seines kristallinen Natriumsalzes bereich von -5 bis +10⁰C, isoliert werden kann. Das bei Temperaturen bis zu 20° C ausgesalzen und Aussalzen bei höherer Temperatur als 20 C fuhrt zur daraus das freie 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy- Ausscheidung einer ölartigen Substanz. Als Aussalzpyrimidin in sehr reiner Form gewonnen wird. mittel kommen Natriumchlorid oder Natriumhydroxyd1. Process for the preparation of 4-sulfanil- 4-sulfanilamido-2 _> 6-diroethoxypynnudins obtained amido-2,6-dimethoxypyrimidm by condensa- 5 and that this salt can be obtained directly from the ion of 4-amino-2,6- can isolate dimethoxypyrimidine with deacetylation solution. On U around p-Acetylaminobenzolsulfochlorid, saponification of this improved cleaning method aut the condensation product with aqueous sodium- otherwise generally used isolation of the 4-p-AcetyI-hydroxydlösung and isolation of the pure 4-sulf aminobenzolsulfonamido-2,6-dimethoxypynmidinsvor anilamido- ^ o-dimethoxypyrimidines, thereby dispensing with the saponification, which leads to a substantial mark that after the round blanks simplify the manufacturing process. sation of 4-amino-2,6-dimethoxypyrimidine with It was found that the sodium salt p-acetylaminobenzene sulfochloride and 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxypynmidins with very good deacetylation of the crude condensation high yield by salting out at a Temperature product das.4-sulfanilamido-2,6-dimethoxypyri- 15 up to 20 ⁰ C, preferably in the optimal temperature mid in the form of its crystalline sodium salt range from -5 to +10 ⁰ C, can be isolated. Salting out at temperatures of up to 20 ° C. and salting out at temperatures higher than 20 ° C. leads to the free 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxy excretion of an oily substance. As a salting-out pyrimidine is obtained in a very pure form. medium come sodium chloride or sodium hydroxide 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 20 in Frage, dabei kann im besonderen als Aussalzmittel zeichnet, daß das Natriumsalz des 4-Sulfanil- überschüssiges Natriumhydroxyd, welches zur Hydroamido-2,6-dimethoxy-pyrimidins durch Aussalzen lyse der Acetylgruppe verwendet wurde, eingesetzt mit Natriumchlorid oder Natriumhydroxyd im werden.2. The method according to claim 1, characterized in that it can be used in particular as a salting-out agent draws that the sodium salt of 4-sulfanil excess sodium hydroxide, which leads to the hydroamido-2,6-dimethoxy-pyrimidine by salting out the acetyl group was used, can be used with sodium chloride or sodium hydroxide. Temperaturbereich von 1-10 bis -5°C abgetrennt Das so erhaltene kristalline Natriumsalz desTemperature range from 1-10 to -5 ° C separated. The resulting crystalline sodium salt of wird. 25 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidins läßt sich gutwill. 25 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidines can be used well abfiltrieren und gut auswaschen, wodurch das Er-filter off and wash well, whereby the reichen eines hohen Reinheitsgrades möglich ist, weilrange of a high degree of purity is possible because die farbigen Verunreinigungen in den Kristallisationsmutterlaugen verbleiben. the colored impurities remain in the crystallization mother liquors. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 30 Durch Auflösen des erhaltenen Salzes in Wasser, von 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin, eines darauffolgende Entfärbung mit Aktivkohle und Anbekannten therapeutisch wirksamen Mittels, durch säuern mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 6 bis Kondensation von 4-Amino-2,6-dimethoxypyrimidin 6,5 erhält man völlig farbloses 4-Sulfanilamido-2,6-dimit p-Acetylaminobenzolsulfochlorid, Verseifung des methoxypyrimidin. Die Ausbeute dieses Prozesses Kondensationsproduktes mit wäßriger Natriumhydro- 35 beträgt 80 bis 85%, bezogen auf 4-Amino-2,6-dixydlösung und Isolierung des reinen 4-Sulfanilamido- methoxypyrimidin.
2,6-dimethoxypyrimidins, das dadurch gekennzeichnet . · 1 1The invention relates to a process for the preparation of 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidine, a subsequent decoloration with activated charcoal and known therapeutically effective agent, by acidifying with hydrochloric acid up to a pH value of 6, in water until condensation of 4-amino-2,6-dimethoxypyrimidine 6.5 results in completely colorless 4-sulfanilamido-2,6-dimit p-acetylaminobenzene sulfochloride, saponification of methoxypyrimidine. The yield of this process of condensation product with aqueous sodium hydroxide is 80 to 85%, based on 4-amino-2,6-dixide solution and isolation of the pure 4-sulfanilamido methoxypyrimidine.
2,6-dimethoxypyrimidine, which is characterized. 1 1 ist, daß nach der Kondensation des 4-Amino-2,6-di- B e 1 s ρ 1 e l 1is that after the condensation of the 4-amino-2,6-di- B e 1 s ρ 1 e l 1 methoxypyrimidins mit p-Acetylaminobenzolsulfo- Zu 12 Gewichtsteilen 4-Amino-2,6-dimethoxypyri-methoxypyrimidines with p-acetylaminobenzene sulfo- To 12 parts by weight of 4-amino-2,6-dimethoxypyri- chlorid und unmittelbarer Entacetylierung des rohen 40 midin, welches in 56 Gewichtsteilen wasserfreien Kondensationsprodukts das 4-Sulfanilamido-2,6-di- Pyridins gelöst ist, gibt man anteilweise während methoxypyr^midin in Form seines kristallinen Na- 2 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur untertriumsalzes bei Temperaturen bis zu 20⁰C ausgesalzen halb 25° C, 20 Gewichtsteile frisch umkristallisierten und daraus das freie 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy- trockenen p-Acetylaminobenzolsulfochlorids zu. Die pyrimidin in sehr reiner Form gewonnen wird. 45 Kondensationstemperatur wird während 12 Stundenchloride and immediate deacetylation of the crude 40 midin, which is dissolved in 56 parts by weight of anhydrous condensation product, the 4-sulfanilamido-2,6-di-pyridine, is added partially during methoxypyr ^ midin in the form of its crystalline sodium for 2 hours with stirring at one temperature lower trium salt salted out at temperatures up to 20 ⁰ C, half 25 ° C, 20 parts by weight freshly recrystallized and from it the free 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxy-dry p-acetylaminobenzene sulfochloride. The pyrimidine is obtained in a very pure form. 45 condensation temperature becomes during 12 hours Die 4-Aminopyrimidinderivate unterliegen verschie- zwischen 20 und 25⁰C gehalten; dann wird das Pyridin denen Umwandlungen einschließlich der Substituen- unter vermindertem Druck, wobei die Temperatur tenwanderung im Pyrimidinring und öffnung des- 6O⁰C nicht übersteigen darf, abdestilliert. Der Destillaselben. Aus diesen Gründen ist es sehr schwierig, tionsrückstand wird in 150 Gewichtsteilen 8°/_oigen 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin von hohem 50 wäßrigen Natriumhydroxyds gelöst und 3 Stunden Reinheitsgrad zu erhalten. Besonders störend ist die lang auf 70 bis 8O⁰C erhitzt, dabei wird gleichzeitig Entstehung farbiger Nebenprodukte, deren Beseitigung der noch verbliebene Pyridinrest bei vermindertem nach jedweder bekannten Methode sehr lästig ist. Druck abdestilliert. Nach dem Abdestillieren vonThe 4-aminopyrimidine derivatives are kept different between 20 and 25 ⁰ C; Then the pyridine is where transformations including Substituen- under reduced pressure, wherein the temperature tenwanderung in the pyrimidine ring and may not exceed opening DES 6O ⁰ C distilled off. The same distillery. For these reasons it is very difficult tion residue / _o by weight in 150 parts by weight of 8 ° 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidine dissolved high aqueous Natriumhydroxyds 50 and receive three hours purity. Particularly troublesome is the heated at 70 to 8O ⁰ C, there is formation of colored by-products whose removal of any remaining pyridine under reduced by any known method is very troublesome simultaneously. Distilled pressure. After distilling off Eine aus der deutschen Auslegeschrift 1 098 516 50 Gewichtsteilen des Azeotrops Wasser—Pyridin bekannte Reinigungsmethode für 4-Sulfanilamido- 55 wird die Lösung auf 50 bis 6O⁰C abgekühlt, mit Aktiv-2,6-dimethoxypyrimidin beruht z. B. auf Entfärbung kohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wird unter der mit Salzsäure annähernd neutralisierten alkalischen Rühren auf 5 "C abgekühlt, wobei das Natriumsalz Entacylierungslösung und Fällung durch Sättigung des 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidins teilweise mit Kohlendioxyd. Diese Methode sowie die Fällung auskristallisiert, dann werden 35 Gewichtsteile Nades Produktes durch Ansäuern auf einen pH-Wert 60 triumchlorid anteilweise zugegeben. Nach weiterem von 6 mit anschließendem Umkristallisieren aus Abkühlen auf— 2⁰C wird das ausgeschiedene Natrium-Methanol ergeben auch bei mehrmaliger Wiederholung salz abgesaugt und mit gesättigter Natriumchloriddieser Operationen keine befriedigenden Resultate lösung bei einer Temperatur unter 0⁰C gewaschen, und verursachen große Produktverluste. Das isolierte Salz wird in 400 Gewichtsteilen WasserOne from the German Auslegeschrift 1,098,516 50 parts by weight of the azeotrope water-pyridine known purification method for 4-Sulfanilamido- 55 the solution is cooled to 50 to 6O ⁰ C, with activated 2,6-dimethoxypyrimidin z based. B. on decolorization charcoal decolorized and filtered. The filtrate is cooled to 5 ° C. while the alkaline stirring has been approximately neutralized with hydrochloric acid, the sodium salt being deacylating solution and precipitation by saturation of the 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidine partially with carbon dioxide. This method and the precipitation then crystallize out, then 35 parts by weight Nades product triumchlorid partly added by acidification to a pH 60th After further 6 followed by recrystallization from cooling up 2 ⁰ C, the precipitated sodium-methanol resulting salt sucked even when repeated several times, and solution with saturated sodium chloride This surgery, no satisfactory results washed at a temperature below 0 ^° C., and cause large product losses. The isolated salt is in 400 parts by weight of water Überraschenderweise und entgegen der Auffassung, 65 gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und dann durch Andaß die Sulfonamidoderivate des 4-Aminopyrimidins säuern mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von sich wegen der großen Löslichkeit und schwieriger 6,2 bis 6,5 das 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin Kristallisierbarkeit nicht als gut kristallisierende gefällt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen erhältSurprisingly and contrary to the opinion, 65 dissolved, decolorized with activated charcoal and then through Andass the sulfonamido derivatives of 4-aminopyrimidine acidify with 10% hydrochloric acid to a pH of 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidine because of its high solubility and more difficult 6.2 to 6.5 Crystallizability not like well crystallizing. Obtained after washing with water and drying