DE1695381A1 - Phthalazino(2,3-b)phthalazin-5(14H),12(7H)-dione und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

25. Jan. 1968

FranW^VV M.-Höchst

UnBere No. 14 486

Lepetit S.p.A. - Gruppo per la Ricerca

Scientifica e la Produzione Ghimica Farrna-«:

ceutica

Mailand / Italien

Phthalazino(2,3-b)phthalazin-5(i4 H),12(7 H)-dione und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die erfindungsgemäßen Phthalazino(2,3-b)phthalazin-5(14 H),12(7 H)-dione entsprechen der in dem Formelschema auf der folgenden Seite angegebenen Formel VI, in welcher R Wasserstoff, Halogen oder Nitrogruppen und R* Wasserstoff, Halogen oder Nitro- oder Aminogruppen "bedeuten. >■<

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Kondensation eines 2-Brommethyl-benzoylchlorides der Formel I, in welcher R die angegebene Bedeutung hat, mit 1,2-DiaQetylhydrazin in einem wäßrig organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase. Man läßt die Ausgangsverbindungen mit Ausnahme der Base in etwa äquimolekularen Mengen miteinander reagieren; die Base wird in wenigstens der doppelten molekularen Menge, bezogenAuf die anderen Reaktionsteilnehmer, eingesetzt. Das auf diese Weise gewonnene 2,3-Diacetyl-3,4-dihydro-1(2H)-phthalazinon (II) wird zu dem entsprechenden 3,4-Dihyäro-1(2H)-phthalazinon-. hydrolisiert. Diese letztere Verbindung wird dann mit einer äquimolekularen Menge 2-Brommethyl-benzoylchlorid der Formel IV, in welcher R¹' Wasserstoff, Halogen, Nitro- oder Acetamidogruppen be-

209816/1720

deutet, in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase umgesetzt, so daß man das Phthalazino-(2,3-b)phthalazin-5-(14 H)-12(7 H)-dion der Formel V erhält. Bedeutet R¹¹ eine Acetamidogriippe, so wird die Verbindung T in üblicher Weise zu der entsprechenden nicht substituierten Aminoverbindung YI hydrolisiert.

Das Verfahren läuft nach folgendem Forme!schema ab:

COCl

HV-COGH.

BS-COCR,

II

III

III

IV

T.B.I.

, HCl „»>

209815/1720

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeichnen sich durch eine starke entzündungshemmende Wirkung aus, die sich insbesondere an ihrer Fähigkeit messen läßt, eine Verringerung der durch Carrageenin bei Ratten hervorgerufeaon Ödeme zu bewirken.

die Versuche wurden weibliche \vistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 120 und 150 g verwendet. Die Verbindungen wurden als Suspensionen oder Losungen in 10bigen Akaziengummilösungen auf oralem u'ege verabreicht. Die erzielto. Resultate sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt,wobei als Vergleichesubstanz das bekannte entzündungshemmende Mittel Phenylbutazon herangezogen ist. Die To ,izität ist ebenfalls angegeben, um die Sicherheit des therapeutischen Index besser bestimmen zu können. Man erkennt deutlich, daß dieser Index für die erfindungsgemäßen Verbindungen, verglichen mit dem Phenylbutazon, sehr günstig ist.

Tabelle I

Verbindung -^50 ^ms/^S Dosis mg/kg Garrageenin-ödeme gemäß Beispiel Mäuse, os Ratten, os °ß> Abnahme

1 1000 100 -58

2 1000 100 -43,5 Phenylbutazon 286 90 -39,7

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von Phthalazino(2,3-b)phthalazin-5(14H),12(7H)-dion (1}

Eine Suspension von 22,4 g 1,2-Diacety!hydrazin in 600 ml wasserfreiem Dioxan wird auf 80⁰G erhitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Anschließend gibt man langsam eine Lösung von 45,4 g 2-Brommethyl-benzoylchlorid in demselben Lösungsmittel zu und danach noch tropfenweise 39,2 g Triäthylamin. Man hält das Reaktionsgemisch zwei Stunden auf einer Temperatur zwischen 80 und 9O⁰C, wobei gerührt wird; anschließend wird abgekühlt und filtriert. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt; der Rückstand wird mit

209815/1720

Wasser aufgenommen; die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Verdampft man das Chloroform, so gewinnt man einen Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise 30 g 2,3-Deacetyl-3,4-dihydrö~1(2H)-phthalazinon mit E.: 160-162⁰C.

20 g dieser Verbindung werden in 200 ml 10biger Chlorwasserstoffsäure lösung suspendiert und 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt. !Jach dem Abkühlen wird die Lösung mit Fatriumbicarbonat neutralisiert und wieder holt mit Chloroform extrahiert. ■ Die vereinigten Chloroformextrakte werden eingedampft; der verbleibende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Dieser Rückstand besteht aus 3,4-Dlhydro-1(2H)-phthalazinon; Ausbeute: 7 gj F.: 170⁰C. Ϊ4»8 g dieser Verbindung werden in einer Mischung aus 100 ml Benzol und 30 mlDioxan unter Rühren gelöst. Die Iiösung wird auf 15⁰C gekühlt; danach setzt man 23,3 g 2-Brommethyl-benzoylchlOrid, welches in 20 ml Benzol gelöst ist, tropfenweise zu. Zu dieser lösung gibt man, nach vorherigem Kühlen, auf O⁰C, 24,2 g Iriäthylamin, welches in 10 ml Benzol gelöst ist, zu; die Mischung wird 2 1/2 Stunden auf 50⁰C erhitzt. Fach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung zuerst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Fatriumbicarbonat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird verworfen und die organische Schicht wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man die Verbindung (1) in einer Ausbeute von 19,8 g (75$) und mit F. ι 226-227⁰C

Berechnet für C₁₆H₁₂F₂O₂ C, 72,71; H, 4,58; F, 10,60; gefunden 0, 72,52; H, 4,65; F, 10,49.

Beispiel 2

Herstellung von 10-Amino-phthalazino(2,3-b)phthalazin-5(14H),12(7H)-dion (2) .

37 g 6-Amino-phthalid erhitzt man mit 200-ml Essigsäureanhydrid eine halbe Stunde zum Rückfluß und läßt dann über Facht stehen. Die Mischung wird anschließend eine Stunde auf O⁰C abgekühlt und dann filtriert. Die Kristalle werden aufgefangen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise gewinnt man 18 g 6-Acetamidophthalid mit i¹. : 226-228°C.

209815/1720

Zu 2-00 ml Essigsäure, die zuvor mit Bromwasserstoff gesättigt worden ist, gibt mau eine Suspension von 15,6 g 6-Acetylaminophthalid in 100 ml Essigsäure, Die Mischung läßt man zwei Stunden "bei Raumtemperatur stehen und erhitzt dann 12 Stunden auf 60-65⁰C Danach läßt man nochmals zwei Tage bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen; der sich bildende niederschlag wird abfiltriert und aus einem Ithylacetat-Xthanol-Gemisoh (100;30) umkristallisiert. Auf diese Weise gewinnt man 5 g 5-Acetamido-2-brommethy!benzoesäure mit 3?. ? 139-140⁰C.

25»6 g dieser Verbindung werden in 200 ml Thionylchlorid suspendiert. Man erhitzt eine Stunde auf 50⁰G und destilliert dann das überschüssige iEhionylchlorid ab. Der Rückstand, der aus rohem S-Acetamido^-brommethyl-benzoylchloriä besteht, wird in 30 ml Benzol gelöst; diese Lösung gibt man tropfenweise zu einer Lösung aus 14,8 g 3»4-Dihydro-1 (2Hj^--phthalazinou in einer Mischung aus 100 ml Benzol und 30 ml Dioxan, Die Lösung wird auf O⁰O abgekühlt und mit 24,2 g Iriäthylamin, welches in 10 ml Benzol gelöst ist, versetzt. Man hält die Mischung drei Stunden bei 5Q⁰C, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und wäscht anschließend zunächst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat. Die organische "Phase wird abgetrennt und im Vakuum zur QJrockne eingedampft. Der halbfeste Rückstand, der aus rohem lO-Acetamido-phthalazinoiEj^^JpMhalazin-SiiH),12 (7H)-dion besteht, wird in 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure suspendiert und eine halbe Stunde zum Rückfluß erhitzt. Bnaeh läßt man die Flüssigkeit abkühlen; die ausgefallenen Kristalle werden aufgefangen und aus Wasser umkristallisiert. In der beschrie benen Weise gewinnt man die Verbindung (2) in Form des Hydrochlorides in einer Ausbeute von 22,0 g (70$) mit S¹.! 275-277⁰G.

Analyse.: berechnet für C₄^H., J^O₉HCl C 60,85; H 4,46; Ή 13,30;

¹ -^{υ 3 ά} 01 11,22

gefunden C 60,86; H 4,64; H 13,08;

Cl 11,45.

- 6 2 0 9 815/1720

Beispiel 3

Herstellung von 10-Nitro-phthalazino(2,3-b)phthalazin-5(14I) ,12(7H)-dion (3)

Eine Lösung aus 50 g 6-Nitrophthalid in 250 ml Essigsäure gibt man zu 400 ml einer Essigsäurelösung , die zuvor mit Bromwasserstoff gesättigt worderyist. Die FLüsd-gkeit wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend acht Stunden auf 70⁰O erhitzt. Danach kühlt man ab und gießt die Mischung in ein Gemisch aus 2 kg Eis und Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Benzol umkristalli* siert. Auf diese Weise gewinnt man 2-Brommethyl-5-nitrQbenzoesäure in einer Ausbeute von 46,4 g mit Έ. 124-127⁰O.

Danach arbeitet man weiter wie in Beispiel 2 angegeben.

Aus 7,0 g 3,4-Dihydro-1 (2H)phthalazinon und 13,1 g 2-Brommethyl-5-nitro-benzoylchl§§¥Aⁿ/t2¹^¹¹(82,4$) 10-Nitro-phthalazino(2,3-b)phthalazin-5(14H),12(7H)-dion mit I¹.: 233-234°C

Analyse:

berechnet-für O₁₆H₁₁N₅O₄ 0 62,13; H 3,59; N 13,59 -

gefunden 0 61,80; H 3,81; N 13,35

Beispiel 4

Herstellung von 10-Pluorphthalazino(2,3-b)phthalazin-5(14H),12(7H)-dion (4)

Die Herstellung erfolgt im wesentlichen wie in Beispiel 2 beschriebe:

Aus 6,02 g 3,4-Dihydro-i(2H)-phthalazinon und 10,2 g 2-Brommethyl-5-fluor-benzoylchlorid gewinn-i^nan 8,0 g (70$) 10-5^Iluorphthalazino(2,3· b)phthalazin-5(i4H),12(7H)-dion mit S¹..: 228-229°0.

Analyse:

berechnet für C₁₆H₁₁IN₂O₂ ■ 0 68,08; H 3,92; N 9,92; i¹ 6,73;

gefunden 0 68,28; H 4,01; N 9,70; F 6,65.

209815/ 17 20

Claims (4)

Patentansprüche

1) Yerfahren zur Herstellung von Phthalazine-(2,3-b)phthalazin-5-(14H),12(7H)-<3ionen aer Formel

(Vi)

in welcher B. Wasserstoff, Halogen oder Hitro und R¹ Wasserstoff, Halogen, Hitro oder Amino "bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Bromine thy Ibenzoyl Chlorid"der Formel

COCl

in welcher R die "bereits angegebene^Bedeutung hat, mit 1,2-Diacetylhydrazin in Anwesenheit eines mehr als äquimolekularen Überschusses einer organischen Stickstoffbase kondensiert^ die Acetylgruppen durch hydrolytische Spaltung entfernt, das so gewonnene 3,4-Dihyäro-1(2H)-phthalazinon der Pormel

in welcher R die bereits angegebene Bedeutung hat, mit der etwa äq.uimolekularen Menge eines 2-Brommethyl~benzoylchloriäes der Formel

-ft Tl₁

J-L-&'

ClCO

<κ

if

in v/elcher R¹' Wasserstoff, Halogen, Hit ro oder Acetamido bedeutet, in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase umsetzt, so

209815/1720

- sr-

daß man eine Verbindung der üOnnel

erhält, in welcher R und R¹¹ die bereits angegebene Bedeutung haben und - -wenn R^f * Acetamido bedeutet - die Verbindung durch, hydrolytische Spaltung in die Verbindung der Formel VI umwanden

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Phthalazino-phthalazindion Phthalazino(2,3-b)phthalazin-5(14H), 12(7H)-dion ist.

3) Verbindungen der JPormel

CO-

in welcher R Wasserstoff, Halogen oder Nitro und R¹ Wasserstoff Halogen, Nitro oder Amino bedeuten.

4) Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Phthalazino-phthalazindion Phthalazino-(2,3-b)phthalazin-5(14H) 12(7H)-dion ist.

Pur Lepetit S.p.A.■- Gruppo per la Ricerca Scientifica e la Produzione Ohimica Parmaceutica
Mailand /Italien

Rechtsanwalt

209815/1720