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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1, 4-Benzodioxanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten
1, 4-Benzodioxanderivaten der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R'einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, n die Zahl 3 oder 4 und m die Zahl 0 oder 1
bedeutet, und deren Salzen.
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Die Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel werden nach folgenden
an sich bekannten Verfahren erhalten : 1. a) Kondensation eines 2-Halogenmethyl-1,
4-benzodioxans der allgemeinen Formel
in der X ein Chlor-oder Bromatom bedeutet und R' und m die angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit primären Aminen der allgemeinen Formel H, N- (CH-Y-R in der n, Y und
R die angegebenen Bedeutungen besitzen, bei Temperaturen oberhalb 70°C. Man arbeitet
zweckmäßig mit einem molaren Überschuß an Amin, um den bei der Reaktion gebildeten
Chlor-oder Bromwasserstoff abzufangen. Die Kondensation kann in An-oder Abwesenheit
von indifferenten Lösungsmitteln erfolgen. Derartige Lösungsmittel sind z. B.
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Xylol oder Toluol. Falls Lösungsmittel angewandt werden, erfolgt die
Umsetzung zweckmäßig bei der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels.
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Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel wird bei erhöhter Temperatur, z.
B. zwischen 100 und 200°C, und vorzugsweise im geschlossenen Gefäß gearbeitet. Die
Isolierung der hergestellten Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch erfolgt am besten
nach Alkalisierung der Reaktionsmischung durch Destillation. Dieses Verfahren ist
vor allem für diejenigen Fälle geeignet,
bei denen die als Reaktionskomponenten verwendeten
Aminoäther bzw. Aminothioäther oder Aminoalkohole bzw. Aminothioalkohole leicht
zugänglich sind. b) Kondensation eines 2-Aminomethyl-1, 4-benzodioxans der allgemeinen
Formel
mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Hal- (CH2) YR in denen R, R', Y,
n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Chlor-, Brom-oder
Jodatom darstellt. Dieses Verfahren wird vor allem dann mit Vorteil durchgeführt,
wenn die als ReaktionskomponentenverwendetenHalogenverbindungenleicht zugänglich
sind. Gegebenenfalls werden die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.
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Die Herstellung der basisch substituierten 1, 4-Benzodioxanderivate
der angegebenen allgemeinen Formel, in der R einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R', Y, n sowie m die genannten Bedeutungen
haben, und deren Salze wird auch nach folgenden Verfahren durchgeführt :
2.
a) Basisch substituierte 1, 4-Benzodioxane der allgemeinen Formel
in der R', Y, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, werden in an sich
bekannter Weise in ihre Alkaliverbindungen, vorzugsweise Natriumverbindungen, übergeführt,
beispielsweise durch Erhitzen in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise
absolutem Xylol, mit einem Alkaliamid, vorzugsweise Natriumamid. Die erhaltenen
Alkaliverbindungen werden mit einer molaren Menge eines Alkylhalogenids der allgemeinen
Formel Hal-R, in der Hal ein Chlor-, Jod-oder Bromatom bedeutet, umgesetzt oder
b) die basisch substituierten 1, 4-Benzodioxane der unter 2, a) angegebenen allgemeinenFormel,
inderYein Sauerstoffatom bedeutet, werden in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden
Halogenverbindungen der allgemeinen Formel
in der Hal ein Chlor-, Brom-oder Jodatom darstellt, umgesetzt und die erhaltenen
Halogenverbindungen mit Alkaliverbindungen der allgemeinen Formel Me-Y-R in der
Me ein Alkalimetallatom bedeutet, zur Reaktion gebracht und gegebenenfalls die erhaltenen
Basen mit Säuren behandelt.
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Die Halogenierung erfolgt beispielsweise mitThionylhalogenid in einem
indifferenten Lösungsmittel, z. B.
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Chloroform. Die Umsetzung der Halogenverbindung mit der Alkaliverbindung
erfolgt zweckmäßig ebenfalls in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in absolutem
Alkohol, und bei der Siedehitze des verwendeten Lösungsmittels. Dieses Verfahren
ist besonders dann geeignet, wenn man solche basisch substituierte 1, 4-Benzodioxanderivate
herstellen will, bei denen Y ein Schwefelatom und R einen Alkylrest darstellt.
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Die für die Arbeitsweisen 2, a) und 2, b) als Ausgangsmaterial verwendeten
basisch substituierten
1, 4-Benzodioxane werden nach den unter 1, a) und 1, b) beschriebenen
Verfahren erhalten.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen kommen in Form ihrer
Salze, vorzugsweise der Hydrochloride, zur Anwendung. Sie besitzen schon bei geringer
Dosierung eine starke und lang anhaltende sedative (tranquillierende) Wirksamkeit.
Sie sind in Form ihrer Salze außerordentlich gut wasserlöslich und bei geringer
Toxizität sowohl parenteral als auch peroral wirksam. Der Angriffspunkt dieser Wirkung
liegt im Zentralnervensystem, da nicht nur das Erregungsphänomen im Elektroenzephalogramm
blockiert wird, sondern auch multi-und monosynaptische Rückenmarksreflexe herabgesetzt
werden. Daneben haben die Substanzen eine beträchtliche adrenolytische Wirksamkeit
und am narkotisierten Tier eine blutdrucksenkende Wirkung.
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Es sind zwar schon eine Reihe von Substanzen mit sedativer Wirksamkeit
bekannt, von denen das 2-Methyl-2-propyl-1, 3-propandiol-dicarbamat erhebliche Bedeutung
erlangt hat. Gegenüber dieser Verbindung zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen,
vorzugsweise deren Hydrochloride, durch größere Löslichkeit und geringere Dosen
bei etwa gleichem Effekt aus (Dosis bei 2-Methyl-2-propyl-1, 3-propandiol-dicarbamat
etwa 400 mg, bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen etwa 2 bis 10 mg).
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Es sind auch bereits ähnlich gebaute Derivate des 2-Aminomethyl-1,
4-benzodioxans bekannt, die entweder am Stickstoffatom durch säureamidgruppenhaltige
Alkylreste bzw. aminogruppenhaltige Acylreste (Gazzetta chimica Italiana, Bd. 83
[1953], S. 144 bis 151) oder durch Oxyalkylreste (Gazzetta chimica Italiana, Bd,
87 [1957], S. 1303 bis 1305) substituiert sind. Die erstgenannten Verbindungen sind
sympathikolytisch wirksam, die letztgenannten Verbindungen weisen eine tranquillierende
Wirkung auf, die aber wesentlich kürzer anhält als diejenige der erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen, wie aus der nachstehenden Tabelle zu ersehen ist. Hierbei
wurde die sedative Wirkung an Mäusen in einer rotierenden Trommel getestet (Young,
Lewis, Science, Bd. 105 [1947], S. 368. Auf3erdem vermögen die erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen darüber hinaus in beachtlicher Weise spastische Plegien zu lösen, wie
sie z. B. nach Apoplexie, multipler Sklerose oder anderen neurologischen Erkrankungen
bestehen. Bisher sind keine Arzneimittel bekanntgeworden, die eine ähnliche Wirkung
in einem klinischverwendbaren Ausmaß besitzen.
| Wirksame |
| Dosis DLso mglkg, Thera-Wirkungs- |
| Verbmdung DE sO mg/kg, intra-peutische dauer |
| (geprüft in Form des Hydrochlorids) intra-peritoneal Breite
(Minuten) |
| peritoneal |
| 0 |
| 0-CH,-N-CH,-CH2-CH, 42 165 3, 93 90 |
| 0 |
| H (bekannt) |
| \ 0 |
| ,-CH2-N-CH2-CH2-CH2-CH3 20 140 7, 0 90 |
| .. f' . |
| H (bekannt) |
| Wirksame |
| Verbindung Dosis Dols mg/kg, Thera-Wirkungs- |
| (geprüftinFormdesHydrocMorids) DE M mg/kg, intra-peutische
dauer |
| intra-peritoneal Breite (Minuten) |
| peritoneal |
| gY0\ |
| C J-CH2-N-CH2-CH2-CH2-O-CH3 20 150 7, 5 120 |
| H |
| , ou |
| J-CH2-N-CHa-CH2-CH2-S-CH3 20 200 10, 0 180 |
| H |
| 0I |
| CH2-N-CH2-CH2-OH 40 520 13, 0 40 |
| O |
| H (bekannt) |
| l CH2-N-CH2-CH2-CH2OH 60 700 11, 7 175 |
| 0/I |
| H |
| zu |
| ;-CHa-N-CH2-CH2-CH2-CH3 5 150 3, 0 90 |
| OC2H, H (bekannt) |
| /ou |
| L"J-CH-N-CH.-CH-CH.-O-CHs 11 160 14, 5 210 |
| O Ca H6 H |
| zip |
| (I |
| 0 CH2-N-CH2-CH2-CH2-CH2-S-CH3 11 185 16, 8 120 |
| H |
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel I 2- (Methoxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan
a) 220, 8 g (1, 2 Mol) 2-Chlormethyl-1, 4-benzodioxan und 213, 6 g (2, 4 Mol) 3-Methoxypropylamin-(1)
werden im Rohr 15 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird der Rohrinhalt
mit Natronlauge alkalisiert und mit Äther extrahiert. Der getrocknete Atherextrakt
wird im Vakuum destilliert. Nach einem Vorlauf von 3-Methoxypropylamin- (l) geht
das 2-(Methoxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan bei Kp. o, os 134°C mit einer
Ausbeute von 80 °/o der Theorie über.
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Das Hydrochlorid wird aus der Base durch Behandlung mit ätherischer
Salzsäure hergestellt. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei
182 bis 184'C. b) 18, 4 g (0, 1 Mol) 2-Chlormethyl-1, 4-benzodioxan und 17, 8 g
(0, 2 Mol) 3-Methoxypropylamin-(1) werden in 50 ccm absolutem Xylol 17 Stunden unter
Rückiluß
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit
verdünnter Salzsäure extrahiert, die saure Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht
und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird im Vakuum destilliert. Die Ausbeute
an 2- (Methoxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan beträgt 45% der Theorie.-Nach
diesenArbeitsweisen werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt :
| n Y R m R' Summenformel Siedepunkt bzw. Schmelzpunkt Ausbeute
Bemerkung |
| 4 O H 0 - C13H19NO3 Kp.10 238 bis 242°C 12, 5% |
| 3 O CH3 1 CH3 C14H21NO4 Kp. lo 226 bis 228°C 28, 5% Isomerengemisch
der |
| 5-Methoxy-und |
| 8-Methoxyverbindung |
| 3 O CH3 1 C2H5 C15H23 NO4 Kp.18 230 bis 235°C 51,0% Isomerengemisch
der |
| Hydrochlorid F. 187°C 5-Äthoxy- und |
| 8-Äthoxyverbindung |
| 4 S CH3 0 - C34H21NO2S Kp.10 234 bis 236°C 37, 5% |
| Hydrochlorid |
| F. 207 bis 209° C |
| 3 0 CH3 0 - C15H23NO3 Kp.12 200 bis 202°C 39, 0% |
| Hydrochlorid |
| CH F. 199 bis 201°C |
| CH3 |
| 3 O H 1 CH3 C13H19NO4 Kp.0,2 184 bis 188°C 72, 0% Isomerengemisch
der |
| 5-Methoxy-und |
| 8-Methoxyverbindung |
| 3 O H 1 C2H5 C14H21NO4 Kp.0,008 174 bis 176°C 56,0% Isomerengemisch
der |
| 5-Äthoxy- und |
| 8-Äthoxyverbindung |
| 3 O CH3 1 CH3 C14H21No4 Kp.10 208°C 56, 0 °/o 5-Methoxyverbindung |
| 3 O CH3 1 CH3 C14H21NO4 Kp.10 215°C 66, 5% 8-Methoxyverbindung |
| Hydrochlorid |
| F. 188 bis 190°C |
| 3 O CH3 1 C2H5 C15H23NO4 Kp.0,8 182 bis 184°C 61, 0% 5-Äthoxybverbindung |
| Hydrochlorid |
| F. 165 bis 168°C |
| 3 0 CH3 1 C2H5 C15H23NO4 Kp. 12 224 bis 227°C 69, 5°/0 8-Athoxyverbindung |
| Hydrochlorid |
| F. 151 bis 155°C |
| 4 O H 1 CH3 C14H21NO4 Kp.0,01 172 bis 172 bis 176°C 60, 5%
Isomerengemisch der |
| 5-Methoxy-und |
| 8-Methoxyverbindung |
| 3 O H 1 CH3 CigHigNO4 Kp. o, 02 179 bis 182°C 70% 5-Methoxyverbindung |
| F. 87 bis 88°C |
| 3 O H 1 CH3 C13H19NO4 Kp.0,02 177 bis 180°C 43% 8-Methoxyverbindung |
| F ; 47 bis 49° C (aus Wasser |
| umkristallisiert mit 2 Mol |
| Kristallwasser) ; Hydro- |
| chlorid F. 135° C |
| 3 O H 1 C2H5 C14H21NO4 Kp.0,02 168 bis 172°C 74% 5-Äthoxyverbindung |
| F. 45 bis 48°C |
| 3 O H 1 C2H5 C14H21NO4 Kp.0,02 170 bis 175°C 84% 8-Äthoxyverbindung |
Beispiel 2 2- (Butoxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan
11, 2 g (0, 05 Mol) 2- (Oxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan (Kp. o, 5 183 bis
185°C) werden in 50 ccm absolutem Xylol gelöst und mit 2, 1 g Natriumamid (10°/a
Überschuß) versetzt. Man erhitzt nun unter Rückffuß, bis die Ammoniakentwicklung
nach etwa 1, 5 Stunden beendet ist, und tropft dann 6, 8 g (0, 05 Mol) n-Butylbromid
in die Reaktionsmischung ein. Es wird weitere 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen extrahiert man mit verdünnter Salzsäure, alkalisiert die saure
wäßrige
Phase mit Natronlauge und extrahiert mit Äther. Der getrocknete Ätherextrakt
wird im Vakuum destilliert, und man erhält das 2-(Butoxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan
vom Kp.10 212 bis 214°C. Die Ausbeute beträgt 78, 5% der Theorie.
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Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid
schmilzt bei 146 bis 148°C.
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Nach dieser Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt
:
| n Y R m R' Summenformel Siedepunkt Ausbeute Bemerkung |
| 3 O C2H5 0 - C14H21NO3 Kp.10 210 bis 213°C 55% - |
| 4 O CH3 1 CH3 C15H23NO4 Kp.0,1 186°C 50% Isomerengemisch der |
| Hydrochlorid 5-Methoxy- und |
| F. 175°C 8-Methoxyverbindung-- |
Beispiel 3 2-(Methylmercaptopropylaminomethyl)-1,4-benzodioxan
11, 2 g 2- (Oxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan werden in 75 ccm Chloroform gelöst,
mit einer Lösung von 3,7 ccm Thionylchlorid in 25 ccm Chloroform versetzt, und das
Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
wird der Rückstand mit Äther verrieben, wobei das 2- (Chlorpropylaminometkyl) w1,
4-benzodioxan-hydrochlorid kristallin ausfällt. Nach der Umkristallisation aus Essigester
schmilzt die Verbindung bei 164 bis 166°C. Die Ausbeute beträgt 72 °/o der Theorie.
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4, 8 g (0, 02 Mol) 2-(Chlorpropylaminmethyl)-1, 4-benzodioxan (aus
dessen Hydrochlorid vom F. 164 bis 166°C durch Lauge in Freiheit gesetzt) und 1,4
g (0,02 Mol) Natriummethylmercaptid werden in 100 ccm absolutem Äthanol 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen filtnert man vom abgeschiedenen Natriumchlorid
ab und dampft die Lösung ein. Der Rückstand wird in absolutem Ather gelöst und im
Vakuum destilliert. Kp.0,1 165 bis 168°C.
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Die Ausbeute beträgt 79% der Theorie.
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Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid
schmilzt bei 192 bis 195°C.
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Nach dieser Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt
:
| n Y R m R' Summenformel Siedepunkt Ausbeute Bemerkung |
| 3 S C2H5 0 - C14H21NO2S Kp.0,4 159 bis 160°C 69% - |
| 3 S C4H9 0 - C16H25NO2S Kp.0,4 187 bis 189°C 74% - |
| 3 S CH3 1 CH3 Cl4H2lNO3S Kp.0,05 195 bis 197°C 70,5% Isomerengemisch
der |
| Hydrochlorid 5-Methoxy-und |
| F. 176 bis 177°C 8-Methoxyverbindung |
| 3 S CH3 1 CH3 C14H21NO3S Kp.0,03 180 bis 184°C 56% 5-Methoxyverbindung |
| Hydrochlorid |
| F. 178 bis 180°C |
| 3 S CH3 1 CH3 Cl4H2lNo3S Kp.0,02 179 bis 182°C 56% 8-Methoxyverbindung |
| Hydrochlorid |
| F. 167 bis 169° C |
| 3 S CH3 I C2H5 C15H23NO3S Kp.0,01 175 bis 180°C 50% 8-Äthoxyverbindung |
Beispiel 4 2- (Methoxybutylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan
16, 5 g (0, 1 Mol) 2-Aminomethyl-1, 4-benzodioxan und 6, 1 g (0, 05 Mol) 4-Methoxybutylchlorid-
werden im Rohr 15 Stunden auf 150°C erhitzt. Das beim Erkalten erstarrte Reaktionsgemisch
wird mit Natronlauge alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein Ö1 ab.
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Man extrahiert mit Äther und destilliert die Ätherextrakte im Vakuum.
Das 2- (Methoxybutylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan siedet bei Kp.10 208 bis 212°C.
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Die Ausbeute beträgt 16 % der Theorie.
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Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 190 bis 193° C.