DE2310215A1 - Neue thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
- Publication number
- DE2310215A1 DE2310215A1 DE19732310215 DE2310215A DE2310215A1 DE 2310215 A1 DE2310215 A1 DE 2310215A1 DE 19732310215 DE19732310215 DE 19732310215 DE 2310215 A DE2310215 A DE 2310215A DE 2310215 A1 DE2310215 A1 DE 2310215A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- see formula
- carbon atoms
- sheet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ν,Ν'-disubstituierte Diamine
der allgemeinen Fcrmel (I) (siehe Formelb"!att), worin
Ii ein mindestens einkerniger, schwefelhaltiger heterocyc^scher
Rost mit mindestens eine;· der keiner
Doppelbindung und 5 bis 10 Atomen im lUngsystem,
der unsubstituiert .der mindestens einmal durch
wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogen,
Nitri -, Alkoxy- mit 1-3 C-At, men der Alkyl mit
1-6 C-At· men substituiert ist,
Doppelbindung und 5 bis 10 Atomen im lUngsystem,
der unsubstituiert .der mindestens einmal durch
wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogen,
Nitri -, Alkoxy- mit 1-3 C-At, men der Alkyl mit
1-6 C-At· men substituiert ist,
I. ein mindestens einkerniger carbc- : der heterocyclischer
Rest mit 5 bis 10 -Atf men im Ringsystem ist, der
mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Ati m enthält, mindestens eine oder keine Doppelbindung aufweist, unsubstituiert und/, der mindestens einmal durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Hangen-, Nitro-, Trif Iu. rmethyl-, Alkyl- mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy-, Alkcxy- mit 1-3 C-Atomen der Amin.-, Alkylamim- der Dialkylamino- mit jeweils 1-3 C-Atcmen substituiert ist,
mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Ati m enthält, mindestens eine oder keine Doppelbindung aufweist, unsubstituiert und/, der mindestens einmal durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Hangen-, Nitro-, Trif Iu. rmethyl-, Alkyl- mit 1-6 C-Atomen, Hydroxy-, Alkcxy- mit 1-3 C-Atomen der Amin.-, Alkylamim- der Dialkylamino- mit jeweils 1-3 C-Atcmen substituiert ist,
Κ keine cder höchstens zwei gleiche oder verschiedene
Substituenten und :,war Alkylgruppen mit bis zu 2
C-AL. men oder Phenylgruppen darstellt.
C-AL. men oder Phenylgruppen darstellt.
;<ί sowie Y gleich oder verschieden und Null oder eine Alkylengr-u^pe'mit
1 bis 3 C-Atomen in der Kette dnrstelit,
die unsubstituiert isL t der bis ;;u 3 Alkylgruppen mit
je bis zu 3 C-Atomen als Seitengruppen enthält ;der eine Phenyl- oder Thienylgruppe in der Seitenkette
aufweist,
A sowie B gleich oder verschieden und eine Methylengruppe
c:der sind mit der Bedingung, daß wenn X » Null ist,
A eine Methylengruppe ist und wenn Ϊ Null ist, B .eine Methylengruppe ist,
. η 2 ^ .der 3 bedeuten.
In R und H steht Halogen für Chlor, Brom, Jod und/oder Fluor.
Säureadditicnssalze dieser Verbindungen besitzen die gleiche therapeutische
Wirksamkeit..
Die Verbindungen sind v< r al lern wegen ihrer psyche tr pen," analgetischen
und antiphlc gistiechen Y/irkung interessant.
In den Verbindungen der F. rmel (I) kann ß sowohl aromatischer ale auch
2
cycli.aliphatischer Natur sein. Liegt R als ein heter: cyclischer Rest vor ist diesen vorzugsweise 5- ^ der 6-gliedrig. wobei R nicht über das Hetero-
cycli.aliphatischer Natur sein. Liegt R als ein heter: cyclischer Rest vor ist diesen vorzugsweise 5- ^ der 6-gliedrig. wobei R nicht über das Hetero-
atoB gebunden ist.
Die Gruppen X-A bzw. Y-B bedeuten vox zugsweise unverzweigte Alkylenreste
mit 1 bis ^ C-Atomen rder ein durch eine Phenyl- der Thienylgruppe substituierter
Alkylen-, vorzugsweise Kethylenrest. Als besonders ν rteilhaft hat
sich die Methylen-Gruppierung erwiesen.
Geeignete Gruppierungen R -X-A sind beispielsweise Thenyl-(2)-, Thenyl-(3)-»
5-Chlcr-thenyl-(2)-, 5-Methyl-thenyl-(2)-, Thienyl-(2)-äthyl-(i)- und der
Thienyl-(2)-äthyl-(2)-Rest.
Geeignete Gruppierungen R -Y-B sind beispielsweise Benzyl-, Cyclopentyjoethyl
c der -äthyl, Cyclohexy -methyl- der -äthy"1 , Dipheny -methyl-, Diphenylpropyl-,
, Naphthyl-methyl-, Tetrahydronaphthy.-methyl-,
Phenyläthyl-, Phenylprcpyl-, Indanylnethyl-, Furfuryl-, Tetrahydrofurfuryl-,
Thenyl-, Chinolylmethyl-, Is-chin lyl-nethyl-, Benz furfuryl-, Pyridyl-■ethyl-
bzw. Pie lyl-Reste, die ihrerseits die ben angeführten Substituenten
tragen können.
Physiclcgiech verträgliche ein- und zweibasische Säuren wie Salzsäure ,
Salpetersäure , Cyclehexylsu"1 faminsäure, Glucmsäure, ferner Phosph : säure.
Schwefel säure, Zitr. nensäure, Maleinsäure der Adipinsäure sind zur -er-
409837/1 09Q
etellung von Mono- oder Bie-£a'ureaddukten der erfindun^sgemäßen cyclischen
Diamine geeignet.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. der Säureadditionssalze, sowie deren Verwendung in Arzneimittelkompositionen.
Die erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen lassen sich auf mannigfaltige
Weise herstellen, z. B. in dem
a) ein N'-substituiertes cyclischee Diamin in der Formel (II) bzw. (IV)
(siehe Formelblatt) mit einer Verbindung der Formel (Ilfi bzw. (V) (siehe
Forraelblatt) umgesetzt wird, wobei Z eine Halogen-, Alkylsulfonyloxy- oder
Arylsulfonylgruppe bedeutet, oder
b) ein Ν,Ν'-disubstituiertes cyclisches Diamin der Formel (VI), worin mindestens
eines der Symbole Q^C = O und das andere Λ oder Bj öler"(fII), in der R für bis
zu 2 Oxogruppen stehen kann, , (siehe jeweils Formelblatt) in an sich bekannter Weise desoxygeniert wird, vorzugsweise mit zur Reduktion von Amidgruppen
geeigneten Metallhydriden oder Wasserstoffverbindungen des Bore, oder
c) ein tertiäres Amin der Formel (VIII) bzw. (X) (siehe Formelblatt) mit einem
Atnin der Formel (IX) bzw. (XI) (siehe Formelblatt) umgesetzt wird oder
d) ein disubetituiertes Diamin der Formel (XII) (siehe Formelblatt) mit einer
Verbindung der Formel (XIII) (siehe Formelblatt) umgesetzt wird, wobei unter a) bis d) R1, R2, R3, X, I, A, B ui
a) angegebene Bedeutung haben oder
a) bis d) R , R , R , X, T, A, B und η die oben)unter c) und d) Z die unter
e) ein cyclischee Diamin der Formel (XIV) (siehe Formelblatt) mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, wobei R1 = R2, X = Y, A = B und R1,
R , X, A und η die oben und Z die unter a) angegebene Bedeutung haben,oder
f) ein H, -monoaralkyliertes tfyclisches Diamin der Formel (IV) (siehe Formelblatt) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel erhitzt und
dabei umaralkyliert wird, wobei R , R , X, A und η die oben angegebene Bedeutung haben.
A09837/ 1 090
Der Vorteil der Methode e) besteht darin, daß man sich die am Pipera-.in-
iar
ring typische Tendenz sur Bisjalkylierung zunutze machen kann.
ring typische Tendenz sur Bisjalkylierung zunutze machen kann.
Bei den Umsetzungen a), c), d) und e) werden zweckmäßig die entsprechenden
Alkyl ester vm Mineralsäuren oder organischen Sulfonsäuren möglichst in
einen gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Alkoholen z. B. Äthancl, Ie.prcpanol und Butanole BenzA, Toluol, Xylol oder Hesitylen
mit den freien Aminen in Gegenwart einer mindestens äquMaren Menge eines
Alkalicarbonate oder eines tertiären Amins bzw· mit einem äquimolaren Überschuß
des cyclischen Diamine oder ohne Säureakzepter äquimolar in Dimethylformamid
bei 70 bis I60 Ct natürlich höchstens bei der Siedetemperatur
des entsprechenden Lösungsmittels, zur Reaktion gebracht, unter Umständen auch bei erhöhtem Druck. Das Arbeiten unter Rückfluß ist bevorzugt.Als
Alkalicarbonat kommen z. B. Natriumhydrogencarbonat, f'ntriumcarbonat oder
Kaliumcarbonat in Frage, als tertiäre Amine seien z. a, Pyridin, Picolin,
Triethylamin, Tributylamin und Düscpropyläthylamin genannt. Im FnI Ie der
Umsetzung eines Aralkylchlorids kann ein geringer Zusatz von NaJ die Reaktion beschleunigen.
Bei den Umsetzungen nach b) wird die Reaktion in flüssiger Phase in Ä'thern wie
Diäthyläther, Diiscpropyläther, Dibutyläther, vorzugsweise jedoch in Tetrahydrofuran,
möglichst am Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels mit geeigneten Metal!hydriden, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder geeigneten Wasserstoff
verbindungen des Bore wie z. B. Diboran durchgeführt. Die Zersetzung
deaf nicht isolierten Adduktes kann mit Essigsäureäthylester, gesättigte'
Natriumeulfatlösung < der besser direkt mit Wasser erfolgen.
Bei den Umsetzungen a), c),d) und e) kann im Falle der äquimolaren Umsetzung
der Reakticnspartner in Dimethylformamid das entsprechende Endprodukt (I)
selbst als Säuredezeptor dienen.
Die ejfSetriech disubstituierten cyclischen Diamine lassen sich auch durch
einfaches Erhitzen von N-Minoaralkylierten cyclischen Diaminen nach der
Umsetzung f) herstellen. Kin Zusatz von katalytischen Mengen Säure beschleunigt die Umaralky]ierung. Der Verlauf der Synthese kann dabei dünnschichtchromatographisch
bestimmt werden.
Nach den erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Ausbeuten von über 95 /->
der Theorie erreichen. Die Renkticη vom Typ a) ist im allgemeinen bescnders
leicht technisch durchführbar, weil sie bescnders glatt und in guter Ausbeute
verläuft. 409837/1090
Die für die Arbeiteweise a) als Ausgangsmaterial geeigneten cyclischen
Diamine der Formel (II) sind beispielsweise N-Benzyl-piperazin, N-Phenyläthyl-piperazin, N-( ά,-Phenyläthyl)-piperazin, N-Phenylpropylpiperazin, N-Phenylpropyl-(2)-piperazin, N-Tetrahydronaphthylmethylpiperazin, N-Indanylmethyl-piperazin, N-Diphenylmethyl-piperazin, N-Naphthylmethyl-piperazin sowie die jeweils entsprechenden Homopiperazin-Verbindungen; ferner Cyc \ alkylKpiperazine, wie N-Cyclopentylmethylpiperazin, N-Cyclchexylaethyl-piperazin, N-Cyclopentyl-äthyl-piperazin, N-Cyclohexyl-äthyl—piperazin sow«jL die entsprechenden Hcmopiperazin-Verbindungen; ferner N—Heterccycloalkyl—piperazine bzw. Hooopiperazine, wie
N-Furfuryl-piperazin, N-Tetrahydrofurfuryl-piperazin, N-Thenyl-piperazin,
N-Pyridylmethyl-piperazin, N-Picolyl-piperazin^ N-Chinolylmethyl-piperaein,
und 2,5nDimethylprperazine
sowie die entsprechenden Homopiperazin-VerbindungenL ferner jeweils im
aromatischen Kern halogenierte, nitrierte, alkylierte, alkoxylierte, aminierte oder OH-Derivate der obengenannten Verbindungen.
Geeignete cyclische Diamine der Formel (IV) sind beispielsweise N-Thenyl-(2)-piperazin, N-Thenyl-(5)-piperazin, 5-Chlor-thenyl-(2)-piperazin, 5-Methyl-thenyl-(2)-piperazin bzw. die entsprechenden Hcmopiperazine und
2,5-Dimethylpiperazine.
Die nach der Methode a), c), d), e) benötigten Alkylhalcgenide sind vorzugsweise Chloride oder Bromide, die Sulfonsäureester vorzugsweise Toluol»
sulfonsäureester.
Die Stabilität der kristallinen Verbindungen erlaubt die Herstellung von
Arzneimittel Zubereitungen für orale, parenterale und rectale Verabreichung. Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis unter
Zumischen passender und verträglicher Hilfestoffe, wie Stärke, MiIchsucker.
Cellulosederivate, Stearinsäure oder ihrer Salze, Lösungsmittel, Löeungsvernittler. Zapfchenmasse, Chloriden, Phosphaten und Carbonaten, zu»
Beispiel Natriumbicarbonat, erfolgen und zwar in an sich bekannter Weise
zu Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pasten oder Suspensionen.
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen wurde
mittels des Reserpin-Antagonismue (B. Rubin et al·, J. Pharmacol. Exp.
Therap. 120, 125 (1957) ) sowie der Tetrabenazinkatalepsie der Maus
(Modifikation nach S. Sulser et at., Fed. Proc. J^, 268 (1960), Aon.
i.i,AtoJ.W.&»9.W «w 409837/1090
Die Verbindungen zeigen intei&sante antidepressive Wirkungen bei günstiger
ToxLzität. Überdies zeigen sie neben ihrem antidepreasiven Effekt starke analgetische/duf^fi^Sn'Sirithing-Test nachgewiesen« Die antiphlogistischen
Wirkungen·sind aus Tabelle 3 ersichtlich.
An der Reserpinhypothermie der Maus (B.M. Askew, Life Science JO, 725 (I963))
läßt sich ein deutlicher antagonistischer Effekt demonstriere», der interessanterweise weitaus länger als 6 h anhält-·
Die von den trizyklischen Antidepressiva her bekannten Nebenwirkungen, wie
starke spasmolytische und adrenolytische Effekte, wie ant!konvulsive Wirkungen gegenüber Pentetrazol-, Nicotin- und Elektroschockkrämpfen, werden
bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht gefunden.
Die Hexobarbitalnarkose der Maus wird unbedeutend verlängert. Im Unterschied
zu den trizyklischen Antidepreesiva wird das Kampfverhalten von Mäusen nicht
beeinflusst. Als besondere vorteilhaft ist anzusehen, daß in therapeutischen Dosierungen an Hunden keine herzkreislaufschädigenden Wirkungen auftreten.
Falle nicht andere angegeben, beziehen sich die Prozentangaben in den Beispielen auf das Gewicht.
1) K-[_Thenyl-(2)J-Ä'-benzyl-piperazin-dihydrochlorid (siehe Tabelle ^,
Hr. 1)
A) 705,2 g N-Benzylpiperazjn werden in etwa 750 ml Benzol gelöst und mit
einer Lösung von 265,0 g 2-Thenylchlorid in etwa 250 ml Benzol versetzt. Das
Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 80° C gehalten. Nach dem Abkühlen wird vom
festen Produkt (N-Bensylpiperazin-hydrochlorid, aus dem auf die Übliche Art
und Weise die Base wieder frei gesetzt werden kann) abgesaugt und das FiI-trat eingeengt. Der Eindupfrückstand läßt sich bei 1^9 - 151° C (0,2 Torr)
destillieren oder aus Petroläther Umkristallisieren (Schmelzpunkt 68 - 69° C).
Ausbeuteχ 425 g(78% der Theorie).
Nach dem Lösen der Base in Äthanol wird mit a'thanoliacher Salzsäure stark
angesäuert und das angefallene DihydroChlorid aus Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 270 - 28o° C unter Zersetzung, ab 170° C Sublimation.
A09837/1090
B) 9,1 g N- LThenyl-(2)J-piperazin werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit einer Lösung von 6,k g Benzylchlorid in 100 ml Dimethylformamid
versetzt und etwa 3 Stunden am Rückfluß gehalten· Nach dem Eindampfen
wird der Rücketand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Kalilauge gewaschen
und über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Methylenchlorids erhält man 12,8 g (9^ % der Theorie) Base, die bei 148 -152° C (0,2 Torr) destilliert werden kann. Nach Losen in Äthanol kann auf
die übliche Art und Weise mit äthanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid hergestellt werden. Schmelzpunkt: 28o° C unter Zersetzung
C) 9,1 g N- \_?heiiyl-(2)J -piperazin werden in 100 ml Pyridin gelöst, mit
einer Lösung von 6,4 g Benzylchlorid in 100ml Pyridin versetzt und etwa
3 Stunden an Rückfluß gehalten. Der Verlauf der Reaktion läßt sich dünnschicht chromatögraphisch nach den weiter unten angegebenen Methoden überprüfen. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen,mit Ratronlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Entfernen des Methylenchlorids wird die Base im Vakuum destilliert. Siedepunkt: 152 - 157° C (0,2 Torr).
Nach dem Lösen in Äthanol wird mit äthanolischer Salzsäure in praktisch
quantitativer Auebeute das Dihydrochlorid hergestellt, das aus Wasser uakristallisiert wird. Schmelzpunkt: 280 C unter Zersetzung.
2) N,Nl-BieQthenyl-(2)J -Piperazin-dihydroChlorid (siehe Tabelle 4, Nr. 2)
15t3 β Ν,Ν'-Bis-L.tni°Pken~(2)-carbonyl_J -piperazin werden in eine am Rückfluß koohende Suspension von 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml ans.
Tetrahydrofuran eingetragen. Nach etwa 8 Stunden wird das siedende Reaktionsgemisch tröpfenweise mit Wasser zersetzt, abgekühlt, vom Niederschlag, der
gut mit Tetrahydrofuran ausgewaschen wird, abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer
Salzsäurelösung als Dihydrochlorid ausgefällt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 285° C unter Zersetzung schmilzt. Ausbeute: 9,8 g(56 %
der Theorie)
3) N-[_Thenyl-(2)j -N'-furfuryl-piperazin-dihydrochlorid (siehe Tabelle 4, Mr.3)
13t8 g N-[_Thenyl-(2)J -N'-[furan-(2)-carbonsäure-piperazidJ werden in 100
ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und in eine am Rückfluß kochende Suspension Ton 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran eingetropft.
Nach etwa 5 Stunden wird das siedende Reaktionsgemisch tropfenweise mit eines
Tetrahydrofuran-Wasser-Qemisch (5+1 Vol.)zersetzt, abgekühlt, vom Niederschlag, der gut mit Tetrahydrofuran .oder Aceton ausgewaschen wird, abgetrennt
und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Methanol gelost , mit Salzsäure stark angesäuert und das nach dem Eindampfen erhaltene
Dihydrochlorid aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Schmelzpunkt: 280° C unter Zersetzung. Ausbeute: 12,5 g (75 % der Theorie)
4) H- {3*henyl-(2^-Hl-Cl-nitrobenzyl)-piperazin-dihydrochlorid (siehe Tabelle
4,Hr. 9)
18,2 g H-jjThenyl-(2)J -piperazin werden in 100 ml Xylol gelöst und mit 15»2g
wasserfreiem, pulverisiertem Kaliumcarbonat und 17*2 g 2-Nitro-benzylchlorid versetzt. Der Ansatz wird 10 bis 15 Stunden bei ca. 130° C gehalten
(eine Zugabe von wenig HaJ beschleunigt die Umsetzung), abgekühlt, im Scheidetrichter mit Wasser gewaschen und die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Xylol-Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, mit äthanolischer Salzsäure (20 #ig) stark angesäuert und der dabei
anfallende Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 33,Og (97 # der Theorie). Das
Produkt läßt sich aus Methanol Umkristallisieren. Schmelzpunkt: 245° C unter
Zersetzung»
5) H- [_Thenyl-(2)J -H'- [_benzo-1 ,*f-dioxan-(2)- methyl f-piperazin-dihydrochlorid (siehe Tabelle 4, Hr. 15) ~~
3t3 g H- jjThenyl-(2lQ-piperazin werden in 50 ml Xylol gelöst und mit 2,9 g
2-(p-Tosyloxymethyl)-benzo-1,4-dioxan versetzt. Das Gemisch wird etwa 5
Stunden am Rückfluß gehalten. Das Fortschreiten der Reaktion kann dünnsehichtchromatographisch verfolgt werden. Hach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgetrennt und das FiItrat eingeengt. Das in fast quantitativer Ausbeute zurückbleibende Ol wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer SaI z-■ ir« im Überschuß versetzt. Das angefallene Dihydrochlorid wird abgetrennt
und aus Methanol underistallisiert. Schmelzpunkt: 245 - 253° C unter Zersetzung· Ausbeute: 1,8 g (49,6 % der Theorie). Aus der Mutterlauge kann durch
Eindampfen noch weiteres Produkt gewonnen werden.
6) 1,4-Bis-£thenyl-(2)J-perhydro-i^-diazepin-dihydrochlorid (siehe Tabelle 4, Hr. 22) .
Jfiine Lösung von 88,3 g Perhydro-1,4-diazepin in 500 ml Xylol wird mit
116,8 g Thenyl-(2)-chlorid versetzt und ca 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Der
Verlauf der Synthese kann dünnschlchtchomatographisch bestimmt werden. Nach
dem Abkühlen wird abgesaugt und eingeengt. Das abgesaugte feste Produkt wird in Wasser gelöst, die wässerige Lösung mit Xylol extrahiert, die Xylollösung eingedampft und der Eindampfrückstand mit dem Eindampfrückstand der
Xylollösung des ursprünglichen Ansatzes vereinigt. Diese vereinigten Rück-
409837/1090
stände werden in Methylenchlorid aufgenommen, mit wässeriger 30 #iger
Natronlauge und anschließend mit Wasser ausgeschüttelt und die Methylenchlorid-Phase nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt.
Der Eindampfrückstand wird zwei-mal bei 0,1 Torr destilliert. Siede
punkt: 161 - 165° C. Ausbeute: ^5,7 g (5^ % der Theorie) Das Destillat
wird in Äther aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure versetzt, das feste Produkt abgesaugt und nach dem Auskochen mit Aceton aus Methanol(eventuell in Gegenwart von Aktivkohle ) umkristallisiert. Das erhaltene Dihydro chlor id schmilzt bei 218 - 24o° C (Sublimation ab 195° C).
In der folgenden Tabelle k sind die Formeln zahlreicher erfindungsgemäßer Verbin·
düngen und ihre wichtigsten Kenndaten wiedergegeben. Ihre Zusammensetzung
und Struktur wurde durch Elementaranalyse, sowie UV-, IR- und Kernresonanzspektrographie belegt. Zur Charakterisierung der gewonnenen Substanzen
(siehe Tabelle k) wurden diese mittels Dünnschichtchromatographie geprüft.
Die Ergebnisse sind in Tabelle k zusammengestellt.
Platte:
Fließmittel:
(Fertigplatten der Firma Merck AG, Darmstadt),
Kieselgel
5 x 20 cm
(85+1^+1) (Kammersättigung)
II Chloroform-Methanol-85 £ige Ameisensäure
(85 +10+5) (Kammersättigung)
III Chloroform-Methanol (90 + 1θ) (Kammersättigung)
10 cm
409837/1090
Claims (1)
- PatentansprücheVerbindungen therapeutisch wirksamer Thiophen-Derivate Ν,Ν'-disubstituierter cyclischer Diamine der Formel (I) (siehe Formelblatt), dadurch gekennzeichnet, daßK ein mindestens einkerniger schwefelhaltiger heterocyclischer Heat mit mindestens einer oder keiner Doppelbindung und 5- 10 Atomen im Ring?- system, der unsubstituiert oder mindestens einmal durch wenigstens einen Substitufcenten der Gruppe Halogen, Nitro-, Alkoxy- mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert ist,R ein mindestens einkerniger carbo- oder heterocyclischer Rest mit 5 bis 10 Atomen im Ringsyeterntet, das mindestens ein Sauerstoff- Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, mindestens eine oder keine Doppelbindung aufweist, unsubstituiert und/oder mindestens einmal durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxy-, Alkoxy-, mit 1 bis 3 C-Atomen oder Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino- mit jeweils 1 bis 3 C-Atomen substituiert ist,K keine oder höchstens 2 gleiche oder verschiedene Substituenten und zwar Alkylgruppen mit bie zu 2 C-Atomen oder Phenylgruppen,X aowie Y gleich oder verschieden und Null oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen in der Kette darstellt, die unsubstituiert ist oder bis zu 3 Alkylgruppen mit je bis zu 3 C-Atomen als Seitengruppen enthält oder eine Phenyl- oder Thienylgruppe in der Seitenkette aufweist,A sowie B gleich oder versbjgieden und eine Methylengruppe oder Null sind, mit der Bedingung, daß wenn X = Null ist(A eine Methylengruppe ist und wenn Y a Null ist, B eine Methylengruppe ist und η 2 oder 3 bedeuten, oder Säureadditionssalze dieser Verbindungen darstellen.2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Säureadditionssalze ein»oder mehrbasischer Mineral- oder Carbonsäuren sind.3) Verfahren zur Herstellung von N,N'-disubstituierten cyclischen Diaminen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daßoJ ein N-eubstituiertes cyclisches Diamin der Formel (II) bzw. (IV)(siehe Formelblatt) mit einer Verbindung der Formel (III) bzw. (V) (siehe Formelblatt) umgesetzt wird, wobei Z eine Halogen-, Alkylsufonyloxy- oder Aryleulfonyloxy^Gruppe bedeutet, oder409837/1090b) ein NtN'-dieubetituiertes cyclisches Diamin der Formel (VI) , worin mindestens eines der Symbole Q ^C = O und das andere A oder B/oder (TCI) t in der R fUr bis zu zwei Oxogruppen stehen kann, (siehe jeweils Formelblatt) in an sich bekannter Weise desoxygeniert wird, vorzugsweise mit zur Reduktion von Amidgruppen geeigneten Metallhydriden oder Wasserstoff verbindungen des Bore, odere) ein tertiäres Amin der Formel (VIII) bzw. (X) (siehe Formelblatt) mit einem Amin der Formel (IX) bzw. (XI) (siehe Formelblatt) umgesetzt wird, oderd) ein disubstituiertes Diamin der Formel (XII) (siehe Formelblatt) mit einer Verbindung der Formel (XIII) (siehe Formelblatt) gesetzt wird, wobei unter a) bis d) E , R , R , X, Ϊ, A, B und η die in Anspruch 1 und unter c) und d) Z die unter a) angegebene Bedeutung haben, odere) ein cyclisches Diamin der Formel (XIV) (siehe Formelblatt) mit einer1 2 Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, wobei R sR,X = YtA«Bund R , R^, X,A und η die im Anspruch 1 und Z die unter α, angegebene Bedeutung haben« oderf) ein H'-monoaralkyliertes cyclisches Diamin der Formel (IV)(siehe Formelblatt) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel erhitzt und dabei umaralkyliert wird, wobei R , R^, X, A und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.4) Verfahren gemäß Anspruch 3 f, dadurch gekennzeichnet, daß zur Umaralkylierung katalytische Mengen Säure zugesetzt werden.5) Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen von Ν,Ν'-disubstituierten cyclischen Diaminen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß die nach Anspruch 3 oder k erhaltenen Verbindungen mit geeigneten Säuren zu SäureadditionsVerbindungen umgesetzt werden.6) Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen a), c), d) und e) in einem Alkohol oder in gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmitteln in Gegenwart eines Säureacceptors oder ohne Zusatz eines Säureakzeptors in Dimethylformamid erfolgen.409837/10907) Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen nach b) in Äthern wie Diethylether, Diieopropylather oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden.8) Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung nach f) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Xylol durchgeführt wird.9) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls zusammen mit mindestens eimern festen oder flüssigen Hilfeoder Trägeretoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.10) Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel (I) neben mindestens einem festen oder flüssigen Träger- oder Zusatzstoff.26. Februar 1973 Dr. K/e409837/1090
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19732310215 DE2310215A1 (de) | 1973-03-01 | 1973-03-01 | Neue thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
BE141373A BE811560A (fr) | 1973-03-01 | 1974-02-26 | Derives du thiophene, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
AT164474A AT342595B (de) | 1973-03-01 | 1974-02-28 | Verfahren zur herstellung neuer n,n'-disubstituierter cyclischer diamine und ihrer salze |
FR7406784A FR2219780B1 (de) | 1973-03-01 | 1974-02-28 | |
JP2290274A JPS5040582A (de) | 1973-03-01 | 1974-02-28 | |
CH509877A CH603624A5 (de) | 1973-03-01 | 1974-02-28 | |
CH284674A CH602714A5 (de) | 1973-03-01 | 1974-02-28 | |
NL7402790A NL7402790A (de) | 1973-03-01 | 1974-03-01 | |
GB944374A GB1434854A (en) | 1973-03-01 | 1974-03-01 | Thiophene derivatives |
AT303076A AT337193B (de) | 1973-03-01 | 1976-04-26 | Herstellung n,n'-disubstituierter cyclischer diamine und ihrer salze |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19732310215 DE2310215A1 (de) | 1973-03-01 | 1973-03-01 | Neue thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2310215A1 true DE2310215A1 (de) | 1974-09-12 |
Family
ID=5873510
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19732310215 Pending DE2310215A1 (de) | 1973-03-01 | 1973-03-01 | Neue thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5040582A (de) |
AT (1) | AT342595B (de) |
BE (1) | BE811560A (de) |
CH (2) | CH602714A5 (de) |
DE (1) | DE2310215A1 (de) |
FR (1) | FR2219780B1 (de) |
GB (1) | GB1434854A (de) |
NL (1) | NL7402790A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5195086A (ja) * | 1975-02-13 | 1976-08-20 | Homopiperajinjudotaino seizoho |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57127493U (de) * | 1981-02-03 | 1982-08-09 | ||
JPH0760722B2 (ja) * | 1988-07-29 | 1995-06-28 | 日本電気株式会社 | 集積回路ソケット |
US5428037A (en) * | 1993-04-09 | 1995-06-27 | Syntex Pharmaceuticals, Ltd. | Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases |
JP4139959B2 (ja) * | 2002-10-21 | 2008-08-27 | 株式会社安川電機 | 多軸用サーボアンプ装置 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1935558A1 (de) * | 1969-07-12 | 1971-01-28 | Hoechst Ag | Tiophenaether und Verfahren zu deren Darstellung |
-
1973
- 1973-03-01 DE DE19732310215 patent/DE2310215A1/de active Pending
-
1974
- 1974-02-26 BE BE141373A patent/BE811560A/xx unknown
- 1974-02-28 FR FR7406784A patent/FR2219780B1/fr not_active Expired
- 1974-02-28 JP JP2290274A patent/JPS5040582A/ja active Pending
- 1974-02-28 CH CH284674A patent/CH602714A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-28 AT AT164474A patent/AT342595B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-28 CH CH509877A patent/CH603624A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-01 NL NL7402790A patent/NL7402790A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-03-01 GB GB944374A patent/GB1434854A/en not_active Expired
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5195086A (ja) * | 1975-02-13 | 1976-08-20 | Homopiperajinjudotaino seizoho | |
JPS5754512B2 (de) * | 1975-02-13 | 1982-11-18 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1434854A (en) | 1976-05-05 |
CH603624A5 (de) | 1978-08-31 |
FR2219780B1 (de) | 1978-01-06 |
FR2219780A1 (de) | 1974-09-27 |
CH602714A5 (de) | 1978-07-31 |
BE811560A (fr) | 1974-08-26 |
NL7402790A (de) | 1974-09-03 |
ATA164474A (de) | 1977-08-15 |
JPS5040582A (de) | 1975-04-14 |
AT342595B (de) | 1978-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2614406C2 (de) | ||
DE2157424C3 (de) | Therapeutisch wirksame N5N'disubstituierte cyclische Diamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2711655C2 (de) | ||
DE2803651C2 (de) | ||
EP0005231A2 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
EP0496238A1 (de) | Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
DE2851028A1 (de) | Neue indolo eckige klammer auf 2.3-a eckige klammer zu chinolizidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung | |
DE2310215A1 (de) | Neue thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2605377A1 (de) | 0-aminooxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2006895A1 (de) | Neue Phenacetylguanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1493214A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Amidoximen | |
EP0004332A1 (de) | Isochinole,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1620325C3 (de) | Disubstituierte Isoxazolverbindungen | |
DE2318273B2 (de) | Basisch substituierte 13-Benzodioxolderivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2042758A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten | |
DD251289A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer neuartigen racemischen oder optisch aktiven verbindung | |
AT234687B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodioxanderivaten, sowie von deren Säureadditionssalzen | |
AT250338B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen | |
AT339278B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen alfa-tricycloheptyliden-arylmethoxyalkylaminen sowie deren saureadditionssalzen | |
AT322562B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyridopyridazinderivaten und deren pharmazeutisch vertraeglichen salzen | |
AT242137B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Aminobutin-(2, 3)-ols-1 und deren Salzen | |
DE1182237B (de) | Verfahren zur Herstellung von 10-[4'-Hydroxy-4'-hydroxyalkylpiperidinoalkyl]-phenthiazin-derivaten | |
CH449647A (de) | Verbindungen zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen | |
DE2518516C3 (de) | 2-(3,45-Trimethoxybenzyl)-3,4-dimethylpyridin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OHA | Expiration of time for request for examination |