DE1518778C3

DE1518778C3 - Guanidinderivate von Polyalkylenpolyaminen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1518778C3
Application number: DE19651518778
Authority: DE
Inventors: George Gerlad New Brighton; Dyke Wilfred James Cecil Upton-upon Chester Cheshire; Badcock (Großbritannien)
Original assignee: Evans Medical Ltd., Liverpool, Lancashire (Großbritannien)
Priority date: 1964-08-24
Filing date: 1965-08-24
Publication date: 1976-12-09

Description

—NH-C

NH

NH,

(H)

hat.

2. Bis-(8-guanidinooctyl)-amin und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel

R¹⁰—HN-R⁶—NH-(R⁷ -^NH)_n-

R⁶—NH-R¹⁰ (III)

in welcher R¹⁰ Wasserstoff bedeutet und R⁶, R⁷ und π die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel

R⁹— S — C

,NH

NH,

(IV)

in welcher R⁹ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, oder mit einem Salz desselben oder mit Cyanamid, mit N-Nitrosoguanidin oder mit Halogencyan umsetzt, wobei im letzteren Fall das Halogencyan-Reaktionsprodukt weiter mit Ammoniak umgesetzt wird, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R¹⁰ die Gruppe CS · NH₂ bedeutet, mit Quecksilber(II)-oxid und Ammoniak umsetzt.

erreger beim Menschen und/oder Tier und/oder bei Pflanzen aufweisen. Die neuen Verbindungen sind wirksam gegen Pilze, insbesondere gegen den pathogenen Pilz Candida albicans, der eine Anzahl von menschlichen Krankheiten verursacht. Sie sind außerdem antibakteriell wirksam, beispielsweise gegen Pseudomonas pyocyaneus,.. Staphylococcus aureus und/oder Escherichia coil·.:''Außerdem besitzt eine Anzahl der neuen Verbindungen eine Wirksamkeit gegen Pilze, die bei Pflanzen Krankheiten erregen, beispielsweise gegen Erysiphe graminis, Venturia inaequalis, Podisophoera leuchrotricha, Uromyces fabae, Botrytis fabae und Cercospora melonis. Zusätzlich zu der Wirksamkeit gegen Pilze und Bakterien beim Menschen zeigen einige der Verbindungen Antivirus-, analgetische und antibakterielle Wirkungen. Die neuen Verbindungen werden günstig in Form ihrer Säureadditionssalze verwendet und sind im allgemeinen wasserlöslich, im Gegensatz zu den bekannten Pilzbefall hemmenden Verbindungen, wie Griseofulvin. Ferner haben die Verbindungen eine niedrige Toxizität. Außerdem weisen sie den wichtigen praktischen Vorzug auf, daß sie aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, wie nachstehend beschrieben wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel "^v--

^₀ G—R⁶—NH-(R⁷—NH)_n-R⁶—G (I)

worin R⁶ und jede der Gruppen R⁷, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen, die die angrenzenden Stickstoffatome durch eine Kette von 2 bis 20 Kohlenstoffatomen trennen, wobei die Gesamtzahl von Kohlenstoff- und Stickstoffatomen in gerader Kette zwischen den beiden Gruppen G größer als 12 ist und η eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und G die Formel

Es wurde gefunden, daß die im Anspruch 1 definierten Guanidinoderivate von Polyalkylenpolyaminen eine wertvolle Wirksamkeit gegen Krankheits—NH-C

NH

NH,

hat.

Die Alkylenketten R⁶ und R⁷ können zwar jeweils bis zu beispielsweise 20 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise enthalten sie jedoch nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome und vorteilhaft nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome. Für Verbindungen, die besonders gegen Candida albicans brauchbar sind, beträgt die bevorzugte Kettenlänge für diese Alkylengruppen • etwa 6 Kohlenstoffatome. Bei Verbindungen, die besonders gegen für Menschen infektiöse Bakterien und gegen pflanzenpathogene Pilze wirksam sind, ist die bevorzugte Kettenlänge für diese Alkylengruppen größer als 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise 8, 10 oder 12 Kohlenstoffatome.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind N,N'-Bis-(3-guanidinopropyl)-hexamethylendiamin, N,N'-Bis-(6-guanidinohexyl)-hexamethylendiamin, N,N'-Bis-(6-guanidinohexyl)-trimethylendiamin und Bis-(8-guanidinooctyl)-amin, die in den Versuchen eine ausgeprägte Wirksamkeit

gegen Candida albicans zeigten, und Bis-(10-guanidinodecyl) - amin und Bis - (12 - guanidinododecyl)-amin, die eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen bestimmte pflanzenpathogene Pilze zeigten.

Die zuletzt erwähnte Verbindung besitzt auch eine besonders brauchbare antibakterielle Aktivität, und Bis-(8-guanidinooctyl)-amin besitzt zusätzlich eine interessante Aktivität gegen bestimmte pflanzenpathogene Pilze.

η ist vorzugsweise 0 oder 1.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Anzahl von basischen Gruppen und können daher Mono-, Di- und Polysäureadditionssalze bilden, die ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen, soweit sie physiologisch verträglich sind. Die vollständigen »Polysäureadditionssalze« werden bevorzugt. Hierzu gehören beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Perchlorate, Nitrate oder Phosphate und Salze mit organischen Säuren, z. B. Formiate, Acetate, Propionate, GIycolate, Lactate, Pyruvate, Malonate, Succinate, MaIeate, Fumarate, Malate, Tartrate, Citrate, Oxalate, Benzoate·, Salicylate, Methansulfonate, Äthansulfonate oder p-Toluolsulfonate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Human- und Veterinärmedizin in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die einen oder mehrere geeignete pharmazeutische Träger oder Exzipienten enthalten, beispielsweise zur oralen, lokalen, rektalen, intravaginalen oder parenteralen Verabreichung. Sie können auch zusammen mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. Die Zusammensetzungen weisen vorzugsweise die Form von Dosierungseinheiten auf, und jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 0,5 bis 500 mg Wirkstoff, vorteilhaft 5 bis 250 mg, beispielsweise 10 bis 150 mg.

Für die Verabreichung als festes orales Präparat, wie z. B. als Tabletten oder Kapseln, können übliche Träger verwendet werden, wie z. B. Gelatine, Lactose, Stärke, Talg, Magnesiumstearat, hydrierte öle oder Polyglykole. Die Zusammensetzungen können auch in Form flüssiger oraler Verabreichungen zur Einnahme gebracht werden, beispielsweise als Lösungen, Sirups, Elixiere oder Emulsionen, die Suspendier-, Emulgier-, Stabilisier- und Schutzmittel enthalten können und außerdem geeignete Süßstoffe, Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten können. Die Verbindungen können für die lokale Anwendung an den Schleimhäuten der Nase und des Halses zubereitet werden und können in Form von flüssigen Sprühmitteln oder Pulverinsufflationen, Nasentropfen, Halspinselungen oder ähnliche Zubereitungen gebracht werden. Formulierungen für äußerliche Anwendung können in öligen, wäßrigen oder pulverigen Medien in Form von üblichen Hautschminken, Lotionen, Cremes, Salben, Aerosols, Pudern usw. hergestellt werden. Suppositorien und Pessare können eine übliche Base, beispielsweise Kakaobutter, Polyglykole, Glycogelatinbasen zusammen mit oberflächenaktiven Mitteln, falls gewünscht, enthalten. Injizierbare Präparate können in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder festen Stoffen zum Anmachen vor Gebrauch vorliegen. Zu geeigneten Trägern gehören beispielsweise steriles, pyrogenfreies Wasser, parenteral verträgliche öle, ölige Ester oder andere nichtwäßrige Medien, wie Propylenglykol, die gegebenenfalls Suspendier-, Dispersions-, Stabilisierungs-, Schutz-, Löslichkeitsverbesserungs-, Emulgier- oder puffernde Mittel enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen enthalten vorzugsweise den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 95 Gewichtsprozent, vorteilhaft 0,5 bis 40%.

Für die Verwendung im Gartenbau und in der Landwirtschaft werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in jeder gewünschten Weise zubereitet. Derartige Formulierungen enthalten die Verbindung zusammen mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel. Diese Träger können flüssig oder fest sein und sind dazu bestimmt, die Anwendung der Verbindung zu unterstützen, indem sie entweder diese dispergieren, wenn sie angewendet werden soll, oder eine Formulierung bilden, die bei Gebrauch zu einem dispergierbaren Präparat angemacht werden kann.

Flüssige Präparate sind beispielsweise Zubereitungen der Verbindungen in Form von Lösungen oder Emulsionen, die als solche verwendet werden können oder dazu bestimmt sind, mit Wasser oder anderen Verdünnungsmitteln unter Bildung von Sprühmitteln usw. angemacht zu werden. In diesen Fällen ist der Träger ein Lösungsmittel oder eine Emulsionsbase, die unter den Anwendungsbedingungen nicht phytotoxisch ist. Im "allgemeinen enthalten derartige Präparate ein Netz-, Dispersions- oder Emulgiermittel. Andere flüssige Präparate enthalten Aerosole, in denen die Verbindung mit einem flüssigen Träger oder Treibmittel gemischt ist.

Zu festen Zubereitungen gehören Stäube und benetzbare Pulver, Granulate und Pellets und halbfeste Präparate, wie Pasten. Derartige Präparate können inerte feste oder flüssige Verdünnungsmittel, wie Tone, enthalten, die selbst Netzeigenschaften besitzen und/oder Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel. Auch Bindemittel oder haftverbessernde Stoffe können enthalten sein. Feste Präparate können auch thermische Räuchermischungen enthalten, in denen die Verbindung mit einer festen pyrotechnischen Komponente gemischt ist. In diesen Formulierungen liegt die Konzentration des Wirkstoffes vorzugsweise zwischen 0,01 und 40 Gewichtsprozent.

Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen in an sich bekannter Weise nach folgenden Verfahren hergestellt:

1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂-R⁽¹—NH-(R⁷—NH),-R"—NH₂

(HI)

wird mit einem Thiohamstoffderivat der allgemeinen Formel

R 9 C /->

NH

NH,

(IV)

worin R⁹ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Benzylgruppe und R⁶, R⁷ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt.

Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie mit Wasser mischbare Alkohole, Äther, Ketone oder Säuren, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Methyläthylketon oder Essigsäure. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, und im allgemeinen ist Normaltemperatur geeignet, obwohl auch höhere Temperatüren, beispielsweise bis zum Siedepunkt des Mediums, verwendet werden können.

2. Umsetzung von Cyanamid mit dem Amin der obigen Formel III.

3. Umsetzung des Amins III mit N-Nitrosoguanidin.

4. Umsetzung des Amins III mit einem Halogencyan und anschließende Reaktion mit Ammoniak.

5. Umsetzung eines substituierten Thioharnstoffes der allgemeinen Formel

20

NH₂-CS-NH-R"-NH-(R⁷-NH)„-R"-NH-CS-NH₂

(V)

worin R⁶, R⁷ und π die oben angegebene Bedeutung haben, mit Quecksilber(II)-oxid und Ammoniak.

Die Amine der Formel III, die bei den oben angegebenen Verfahren verwendet werden, lassen sich bequem durch Reduktion der entsprechenden Nitrile der allgemeinen Formel

NC—Rⁿ—NH-(R⁷—NH)₁,-R^u—CN

(VI)

35

worin R⁷ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und R¹¹ der Gruppe R⁶ entspricht, jedoch ein Kohlenstoffatom weniger als diese enthält, herstellen.

Die obigen Nitrile können beispielsweise durch Umsetzung eines äthylenisch ungesättigten Nitrils, wie Acrylnitril, zu einem Diamin hergestellt werden. Die Verwendung von Acrylnitril führt zu Aminen der Formel III, die endständig —NH(CH₂)₃NH₂-Gruppen aufweisen.

Die Reduktion der Nitrile der Formel VI wird vorzugsweise unter Druck bei erhöhter Temperatur unter Verwendung eines Nickelkatalysators in einem Lösungsmittel, wie äthanolischem Ammoniak (10%), durchgeführt. Drücke von 90 bis 100 Atmosphären und Temperaturen von etwa 100° C können bequem verwendet werden.

Die Amine der Formel III können auch durch Kondensation von Alkylendiaminen mit Alkylendihalogeniden, vorzugsweise den Chloriden oder Bromiden, hergestellt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß gemischte Dihalogenide verwendet werden können, beispielsweise 1,3-Chlorbrompropan. Der freigesetzte Halogenwasserstoff wird beispielsweise durch Umwandlung in das entsprechende Alkalihalogenid neutralisiert unter Verwendung eines Alkaliäthylats, gelöst in einem Lösungsmittel, wie Äthanol.

Das Lösungsmittel kann dann entfernt werden, z. B. durch Destillation, das Alkalihalogenid wird extrahiert, und das Amin der Formel III wird durch fraktionierte Destillation abgetrennt. Falls der Siedepunkt des Amins für eine Destillation zu hoch ist, ist es manchmal möglich, das rohe Amin in das Guanidin der Formel 1 ohne weitere Reinigung zu überführen.

Analog zu dem oben angegebenen Verfahren ist es auch möglich, die Amine der Formel III durch Kondensation von Aminen und/oder Diaminen mit Cyanhydrin und anschließende Reduktion, herzustellen.

Die hier beschriebenen Herstellungsverfahren für die neuen Verbindungen liefern die Verbindungen im allgemeinen in Form der Salze. Die freie Base kann aus dem Salz durch Behandlung mit einem starken Anionenaustauscherharz oder durch Behandlung mit Alkalihydroxid oder Silberoxid hergestellt werden. Andere Salze können aus der so erhaltenen freien Base gebildet werden. Wahlweise können auch, falls das Anion eines Säureadditionssalzes ausgetauscht werden soll, übliche Ionenaustauschtechniken verwendet werden, beispielsweise unter Verwendung von Anionenaustauscherharzen.

Die folgenden Tabellen I bis VII zeigen die Ergebnisse von Untersuchungen, die mit verschiedenen Krankheitserregern ausgeführt wurden. Die Tabelle I zeigt die Ergebnisse eines Röhrchenverdünnungsversuches gegenüber bestimmten Menschenpilzen und pathogenen Bakterien mit den Produkten der Bei- , spiele 7, 8 und 9. ~"'·

Tabelle II zeigt Ergebnisse eines Röhrchenverdünnungsversuches gegen verschiedene Stämme von Candida albicans in verschiedenen Verdünnungen hinsichtlich der Produkte der Beispiele 1, 2, 4 und 5. Tabelle III zeigt die LD₉₅-Werte der Produkte der Beispiele 2, 7 und 8 gegen bestimmte pflanzenpathogene Pilze, bestimmt nach dem Verfahren von P i a η k a und H a 11 (J. Sei. Food and Agric, 1957, 432). Tabelle IV zeigt die Wirksamkeit der Produkte von Beispiel 7 und 8 gegen Botrytis fabae, Venturia inaequalis und Uromyces fabae unter Anwendung der Blätterscheibentechnik.

Tabelle V zeigt die Versuchsergebnisse für die Produkte der Beispiele 5, 7, 8 und 9 gegen Venturia inaequalis, Erysiphe graminus und Podosphaera leucostricha durch Inokulierung sowohl behandelter als auch unbehandelter Blätter mit den Sporen der Krankheitserreger (Cross, McWiIl i a m und Rhodes, J. Gen. Microbiol., 34, 51 bis 65, 1964).

Tabelle VI zeigt die Ergebnisse von Wachstumsversuchen bei einer Anzahl von Samenkränkheitsorganismen mit Produkten der Beispiele 5 und 7.

Tabelle VII zeigt die Ergebnisse von In-vitro-Versuchen über die minimale Hemmkonzentration gegen verschiedene Krankheitserreger auf Agarplatten (Schalenplattenversuche) für die Produkte der Beispiele 5, 7, 8 und 9.

In den Tabellen IV bis VII sind außerdem Versuchsergebnisse mit folgenden Vergleichssubstanzen angegeben:

Thiram

Zineb

Dodine

Captafol

und

Phenyl-

queck-

silber(II)-

acetat.;

Bis-idimethylthiocarbamoyljdisulfid. Zink-äthylen-l,2-bisdithiocarbamat. Dodecylguanidin-acetat.

N-(I₅1,2,2-Tetrachloräthy lthio)-3a,4,7,7a-tetrahydrophthalimid.

Tabelle 1

Verbindung

Minimale Hemmkonzentrationen C. albicans S. aureus

E. coli

Ps. pyocyaneus B. subtilis

Bis-( 12-guanidinododecyl)-aminhydrochlorid (Beispiel 8) Bis-( 10-guanidinodecyl)-aminsulfat (Beispiel 7) Bis-(8-guanidinooctyl)-aminsulfat (Beispiel 9)

Tabelle 11

1—5 jxg/ml 1—5 μg/ml 1— 5 [j-g/ml 5—50 μg/ml 1—5 μg/ml 1—^5 [j.g/ml l^g/ml 5—50 μg/ml 5—50 μg/ml 1— 5 μg/ml

1—5 μg/ml 5,50 μ^/τη] 5—50 μ§/ηι1 100 μg/ml 5-50 μg/ml

Candida albicans Stamm	Inokulatmenge Organismen/ml	10"	Minimale Hemmkonzentrationen Produkt von Produkt von Beispiel 1 Beispiel 2	>250	Produkt von Beispiel 4	LD₉₅	Produkt von Beispiel 5
C316	. 5000 ·	10"	>250	<31,2	>250	Cercospora Venturia meionis inae- qualis	250
	50 ·	10⁵	<31,2	<31,2	<31,2	<31,2
	5·	10"	<31,2	>250	<31,2	<31,2
Stockton	5000·	10"	>250	<31,2	>250 ---	62,5
	50·	10⁵	<31,2	<31,2	<31,2	<31,2
	5·	10"	<31,2	>250	<31,2	<31,2
Woods	5000·	10"	>250	125	>250	250
	50-	10"	125	<31,2	<31,2	<31,2
	5·	■ 10"	<31,2	>250	<31,2	<31,2
Gregory	5000·	10" 10⁵	>250	<31,2 <31,2	>250	250
	50· 5·		<31,2 <31,2		62,5 <31,2	<31,2 <31,2
Tabelle III
Verbindung
			Botrytis Fusarum cinerea bulbi- genum

HN'-bis-iS-Guanidinopropy^hexamethylendiaminhydrochlorid > 100 90 >10 > 100

(Beispiel 2)

Bis-(10-guanidinodecyO-aminhydrochlorid (Beispiel 7) > 10 18 >10 >50

Bis-(12-guanidinododecyl)-aminhydrochlorid (Beispiel 8) >10 25 >10 >50

Tabelle JV

Verbindung

Konz. Botrytis fabae Uromyces fabae Venturia

inaequalis (% Abtötung) (% Abtötung)

Bis-(10-guanidinodecyl)-aminhydrochlorid (Beispiel 7)	100	97
	50	98
	10	91
Bis-(12-guanidinododecyl)-aminhydrochlorid (Beispiel 8)	300	—
	100	97
	50	94
	10	46

99 +

97

96

609 516/502

Fortsetzung
Verbindung

Kon/.

10

Bolrytis fabac Uromyces fabac Venluria

inacqualis (% Abtöuing) (% Ableitung)

Thiram

100 30

Zmeb	Venturia inaequalis	250	—	90 —
Tabelle V	(Apfelschorf)
Produkt von	Sporen	Apfelschorf Gewächshaustest,	Gerstenmeltau	Apfelmeltau (Podosphaera
	keimungstest,	Verbindungen auf Blätter	(Erysiphe graninis)	leueotrichi) Gewächshaustest,
	minimale	eingetopfter Apfelwurzel	Gewächshaustest,	Verbindungen auf Blätter
	Inhibitorkonz.	stöcke gesprüht,	Verbindungen auf	eingetopfter Apfelwurzelstöcke
	in ppm	% Krankheitsverminderung	Blätter eingetopfter	gesprüht, % Krankheits
		im Vergleich zu	Gerstenpflanzen	verminderung im Vergleich zu
		unbehandelten Blättern	gesprüht, % Krank	unbehandelten Blättern
			heitsverminderung
			im Vergleich zu
			unbehandelten
	10		Blättern
	10	200 ppm 50 ppm	200 ppm	200 ppm 100 ppm
Beispiel 5	5		19%
Beispiel 7	20	83% 57%	76%	39% 40%
Beispiel 8		41%	5%	18% 17%
Beispiel 9	99% 94%	98%	77% 74%
Dodine		9%	59% (800 DDmi

Tabelle Vl

Wachstumsversuche bei ausgewählten Samenkrankheitsorganismen

Produkt von	Die Zahlen	geben den Prozentsatz gesunder Pflanzen	Fusarium nivale	in behandelten und unbehandelten Pflanzenpartien an	bzw. unbehandelten Pflanzen	21%	Xanthomonas malvacearum	Ophiobolus graminis
	Die Werte	bedeuten die Zahl erkrankter Wurzeln bei		behandelten	ι	21%
	Fusarium eulmorum	Fusarium graminearum	54% 10%	Phomn betae	24%	53% 38%	24 40
Beispiel 5		36% 32%	85% 50%	43%	24%
Beispiel 7	95% 68	:% 47% 32%	77% 50%	45%
Beispiel 9.			72%
Phenylqueck- silber(ll)-acetat			12%

Tabelle VIl

ln-vitro-Laborversuche auf Agar-Platten

Von den Verbindungen ergebene Zonengrößen bei Versuchen mit den angeführten Samenkrankheitsorganismen

Konzentrationen in ppm, Zonengröße in mm

Produkt von

Ustilago nuda

Ustilago hordei

Ustilago kolleri

Ustilago avenae Helminthosporium

gramineum

200 ppm 20 ppm 200 ppm 20 ppm 200 ppm 20 ppm 200 ppm 20 ppm 200 ppm 20

ppm

Beispiel 5	15,8 mm	O	13,4	O	17,0	0	14,8	0	Spuren	0
Beispiel 7	12,2 mm	O	Spuren	O	Spuren	0	Spuren	0	21,0	14,6
Beispiel 8			18,6	17,6	25,7	21,8	31,5	31,0	0	0
Beispiel 9	O	O						18,9	12,3

11 12

Fortsetzung

Produkt von

Ustilago nuda Ustilugo hordci Ustilago kollcri Ustilago avcnau Hclminthosporium

gramincum

200 ppm 20 ppm 200 ppm 20 ppm 200 ppm 20 ppm 200 ppm 20 ppm 200 ppm 20

Zineb	Tabelle VII	avenae	Ophiobolus	20 ppm	0	0	20 ppm	20 ppm	10,7	0	20 ppm	20 ppm	11,9	0	20 ppm	0	0	20	20
Captafol	Helmino-	20 ppm	graminis						0	0						Spuren	0	ppm	ppm
Fortsetzung	hosporium		200 ppm	0			0	14,2			0	0			11,2				0
Produkt von	200 ppm	0		15,0	Fusarium culmorum	13,7	0	Fusarium nivale	11,8	0	Phome betae	13,6	Xanthomonas	0	15,0
		13,6	0	0		0	0		Spuren	0		0	medicaginis	0	0
	18,2	0	24,9'	26,0	200 ppm	28,7	31,0	200 ppm	24,3	0	200 ppm	Spuren	200 ppm	0	0
	18,1	15,5	0			0	Spuren		0			-JOL			0
Beispiel 5	12,5		24,9	0	21,5	0	0	14,2			15,1	0
Beispiel 7	19,6	0		18,3		16,8		18,0		19,0
Beispiel 8			0	0		11,4	Pseudomonas	11,1		15,5	Rhizoctona
Beispiel 9	0		28,2	aphenidermatum	28,0	medicaginis	16,1		0	solani
Zineb	Tabelle VII	Spuren	200 ppm	Spuren	200 ppm	10	20 ppm		200 ppm
Captafol		Spuren				0
Fortsetzung			18,2		0				0
Produkt von		Pythium	19,9		0	Ustilago	11,0	21,8
			Spuren	11,5	mayolis	0	13,8
	31,9	0	200 ppm		0
	Spuren			0	0
Beispiel 5	0
Beispiel 7	18,6
Beispiel 8	12,5
Beispiel 9
Zineb	Spuren
Captafol

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

97,1 g Acrylnitril wurden langsam unter Rühren zu 100,4 g Iminobispropylamin gegeben, wobei die Temperatur unter 30° C gehalten wurde. Die Mischung wurde nach dreitägigem Stehen bei 100⁰C und 100 Atmosphären Druck in Gegenwart von äthanolischer Ammoniaklösung (200 ml 10%) und 5 g Nickelkatalysator hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch Abfiltrieren und des Ammoniaks und Äthanols durch Abdestillieren wurde der Rückstand bei vermindertem Druck fraktioniert, wobei

21,8 g Tetrakis-(trimethylen)-pentamin vom Kp. 125 bisl30°C/0,07 Torr erhalten wurden.

Eine Lösung von 83,7 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 270 ml Wasser wurde mit 72,5 g Tetrakis-(trimethylen)-pentamin gut gerührt, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach einstündigem Erhitzen zum Abtreiben des gebildeten Methylmercaptans wurden 300 ml 3 η-Schwefelsäure zugegeben und eine ausreichende Äthanolmenge, um die Kristallisation vorsichgehen zu lassen. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt und aus einer Mischung von Wasser und Äthanol umkristallisiert. Das bis - [3 - (3 - Guanidinopropylamino)-propyl]-aminsulfat .

NH NH

Ii : ■ 11 ■■

NH₂-C—NH-(CH₂)₃—NH-(CH₂)₃—NH-(CH₂).,-NH- (CH₂)₃—NH- C-NH₂

5 H₂SO₄

war ein weißer Feststoff vom F. 265 bis 268°C.

Beispiel 2

150 ml Acrylnitril wurden langsam unter Rühren zu einer Lösung von 116 g Hexamethylendiamin in 120 ml Wasser zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung eine weitere halbe Stunde gerührt und dann über Nacht stehengelassen, überschüssiges Acrylnitril und das Wasser wurden durch Destillation bei vermindertem Druck auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wurde in 10%igem äthanolischen Ammoniak gelöst und bei 100⁰C und 90 bis 100 Atmosphären Druck in Gegenwart von 100 g Nickelkatalysator hydriert. Nach Entfernung des Katalysators, des Ammoniaks und des Alkohols wurde der Rückstand fraktioniert destilliert, wobei man 49,8 g N-(3-Aminopropyl)-hexamethylendiamin vom Kp. 166 bis 181°C im Vorlauf und 37,9 g N,N' - bis - (3 - Aminopropyl) - hexamethylendiamin vom Kp. 167 bis 169°C/1,2 Torr erhielt.

Eine Mischung von 11,6g N,N'-bis-(3-Aminopropyl)-hexamethylendiamin und 13,9 g S-Methylisothiouroniumhydrochlorid in 150 ml Wasser wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Wasser wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der gummiartige Rückstand wurde durch Behandlung mit Aceton verfestigt. Das Produkt, welches 21,7g wog, wurde zweimal aus Äthanbl/Wasser-Mischung umkristallisiert und ergab N,N'-bis-(3 - Guanidinopropyl) - hexamethylendiaminhydrochlorid der Formel

NH

NH₂-C—.NH-(CH₂),-NH-(CH₂),,-NH-(CH₂),-NH-C-NH₂ · 4 HCl

vom F. 279°C. '

B e i s ρ

Ν,Ν' - bis - (3 - Aminopropyl) - hexamethylendiamin wurde unter Verwendung des im ersten Teil des Beispiels 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.

15,3 g S-Methylisothiouroniumsulfat wurden in 100 ml Wasser gelöst und unter Verwendung von Bariumchlorid in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Dann wurde das Volumen der Lösung auf 150 ml eingestellt. Diese Lösung wurde dann zu 11,6 g N,N'-bis-(3-Aminopropyl)-hexamethylendiamin zugesetzt, bis zur Mischung verquirlt und dann über iel 3

35 Nacht stehengelassen. Naeh- einstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wurden 50 ml 2n-Salzsäure zugegeben, das Wasser durch Vakuumdestillation auf dem Dampfbad entfernt, und der Rückstand wurde mit Aceton verfestigt. 21,7g N,N'-bis-(3-Guanidinopropyl) - hexamethylendiaminhydrochlorid vom F. 272⁰C wurden erhalten. Ausbeute 94,4%. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser betrug der F. 279° C.

Beispiel 4

240 g 1,3-Bromchlorpropan wurden sehr rasch zu einer Lösung von 1044 g Hexamethylendiamin in 800 ml Wasser zugesetzt, die sich in einem mit Rückflußkühler ausgestatteten Kolben befanden. Die Reaktionswärme brachte die Mischung zum Sieden, und durch Außenerhitzung wurde 18 Stunden am Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wurde eine Lösung von 69 g Natrium in 1 1 Äthanol langsam unter Rühren zugegeben, und die ausgefallenen Salze wurden anschließend abfiltriert. Der Alkohol wurde im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 2 1 Benzol gerührt. Eine weitere Menge ausgefällter Salze wurde abfiltriert. Das Benzol wurde abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhielt

NH

so 627 g nicht umgesetztes Hexamethylendiamin und 324 g (61%) N,N'-bis-(6-Aminohexyl)-trimethylendiamin vom Kp. 176°C/0,2 Torr.

Eine Mischung von 12,5 g S-Methylisothiouroniumsulfat und 13,6 g N,N'-bis-(6-Aminohexyl)-trimethylendiamin in 60 ml Wasser wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen unter Zugabe von 33 ml 3 n-Schwefelsäure wurde eine Kristallmenge im Gewicht von 20,6 g abgeschieden, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser reines N,N'-bis-(6-Guanidinohexyl)-trimethylendiaminsulfat vom F. 219° C ergaben.

NH

NH-C—NH-(CH₂),,-NH-(CH₂)₃—NH-(CH₂),,-NH-C-NH₂ -2 H₂SO₄.

Beispiel 5

Eine Lösung von 27,5 g 1,6-Dibromhexan und 78 g Hexamethylendiamin in 150 ml Äthanol wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Eine Lösung von 5,3 g Natrium in 100 ml Alkohol wurde dann zugesetzt und der Alkohol anschließend bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde viermal mit je 250 ml Äther extrahiert. Aus den vereinigten Extrakten wurde der Äther abgedampft, und der Rückstand ergab bei der Fraktionierung 57 g unverändertes Hexamethylendiamin und 21,3 g Tris-hexamethylentetramin, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.

Eine Mischung von 21,3 g Tris-(hexamethylen)-tetramin und 16,4 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 120 ml Wasser wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und die Mercaptanentwicklung, die dabei auftrat, wurde durch zweistündiges Erhitzen auf einem Dampfbad vervollständigt. Durch Zugabe

Herstellungsverfahren

1. bis - (12 - Guanidinododecyl) - aminhydrochlorid und Chlorkresol im gereinigten Wasser, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen, auflösen.

2. Schmelzen der anderen Bestandteile und allmähliches Zusetzen der wäßrigen Lösung unter Rühren.

3. Rühren bis zur Abkühlung und Homogenisieren.

Salbe 1 % Gewicht/Gewicht Zusammensetzung

bis-( 12-Guanidinododecy I)-aminhydrochlorid (Beispiel 8)

als feines Pulver 10g

Wollfett. 90g

Weißes Weichparaffin 900 g

Herstellungsverfahren

1. Schmelzen von Wollfett und weißem Weichparaffin. Rühren bis zur Abkühlung.

2. Einarbeiten des bis-( 12-Guanidinododecyl)-aminhydrochlorids unter gründlichem Mischen.

Benetzbarer Puder 25% Zusammensetzung

bis-( 12-Guanidihododecyl)-

aminhydrochlorid 25 Teile

Fettalkoholsulfonat 0,5 Teile

Calciumlignosulfonat 6 Teile

Chinaton, ad 100 Teile

Lösung 0,05%
Zusammensetzung

bis-( 12-Guanidinodecyl)-

aminhydrochlorid 5 Teile

Wasser 10 000 Teile

In den beiden letzten Beispielen kann der Wirkstoff gegebenenfalls durch eine entsprechende Menge bis-(10-Guanidinodecyl)-aminhydrochlorid oder bis-(8-Guanidinooctyl)-aminsulfat ersetzt werden.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel

G—R⁶—NH-(R⁷—NH)_n-R⁶—G (I)

und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, wobei in der Formel R⁶ und jede der Gruppen R⁷, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen, die die angrenzenden Stickstoffatome durch eine Kette von 2 bis 20 Kohlenstoffatomen trennen, wobei die Gesamtzahl von Kohlenstoff- und Stickstoffatomen in gerader Kette zwischen den beiden Substituenten G größer als 12 ist, und η eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und G die Formel