DE1670249B2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Isothiazolcarbonsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-IsothiazolcarbonsäurenInfo
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Description
in der R und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe
der allgemeinen Formel
20
c) Oxidation des erhaltenen zweiten Zwischenprodukts mit einem milden Oxidationsmittel in an
sich bekannter Weise und
d) Hydrolyse des erhaltenen lsothiazols der allgemeinen
Formel
R-C-
N
\
\
C-R1
C-R2
C-R2
bedeuten, in der A, B und C ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl-,
Methylsulfonyl-, Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe darstellen, dadurch
gekennzeichnet, daß es die aufeinanderfolgenden Stufen der
a) Halogenierung eines Aminoketons der allgemeinen Formel
NH2
R1
C
O
R2
sind, bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 10O0C mit Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid,
Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid und Phosphorpentabromid,
b) Umsetzung des erhaltenen ersten Zwischenprodukts mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetallsulfhydrat
bei einer Temperatur von etwa -200C bis etwa 1000C in einem inerten Lösungsmittel,
mit einer Säure oder Base in an sich bekannter Weise umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenierung etwa bei
Raumtemperatur unter Anwendung eines molaren Verhältnisses von etwa 1 bis 2 Mol Halogenierungsmittel
je Mol Aminoketon und die Sulfhydrierung etwa bei Raumtemperatur unter Anwendung
eines molaren Verhältnisses von etwa 2 bis 3 Mol Alkalimetallsulfhydrat je Mol Ausgangsaminoketon
durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Phosphorpentachlorid
verwendet.
in der R1 eine Gruppe der allgemeinen Forme!
O OO
Il Il Il
— C — OR3, —CN, -C-NH2, —C—NHR3
Il
— C — NR3R4
bedeutet, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden
und jeweils eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
3° Die Erfindung betrifft ein neues und überlegenes Verfahren zur Herstellung von 4-Isothiazolcarbonsäuren,
welche als chemische Zwischenprodukte bei der weiteren Synthese biologisch aktiver Verbindungen,
wie der Isothiazolpenicilline und -cephalosporine, wertvoll sind.
Die nie endende Suche nach neuen und verbesserten antibakteriellen Mitteln, wie den synthetischen Peni-
4o.cillinen, hat zur Synthese einer Reihe substituierter
Isothiazolderivate von 6 - Aminopenicillansäure (6-APA) geführt. Diese Penicilline sind als antibakterielle
Mittel wertvoll.
Die durch die Isothiazolpenicilline gezeigte überlegene Wirksamkeit machte es erforderlich, eine neue und wirksamere Synthese für die Herstellung großer Mengen von 4-Isothiazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel
Die durch die Isothiazolpenicilline gezeigte überlegene Wirksamkeit machte es erforderlich, eine neue und wirksamere Synthese für die Herstellung großer Mengen von 4-Isothiazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel
zu entwickeln, in welcher R und R2 gleich oder
verschieden sind und jeweils eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
6o bedeuten, in der A, B und C ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl-,
Methylsulfonyl-, Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe darstellen.
Einige der Isothiazole, die durch das hier beschriebene Verfahren hergestellt werden, sind Verbindungen,
die bereits vorher durch Verfahren hergestellt wurden, die niedrige und technisch unerwünschte Ausbeuten
ergaben.
In der belgischen Patentschrift 681 505 (T. N a i t ο
und S. Nakagawa) sind Ausbeuten angegeben, die
im allgemeinen gut unterhalb 10% bei der Synthese dieser Arten von Isothiazolen lagen. Außerdem umfaßten
die Verfahren 1. c. verschiedene lange und mühsame Stufen. Das neue Verfahren gemäß der Erfindung
trägt zur Lösung beider Probleme bei, indem höhere Produktausbeuten über eine direktere und wirksamere
Synthese erzeugt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß es die aufeinanderfolgenden Stufen der
a) Halogenierung eines Aminoketons der allgemeinen Formel
R1
NH,
in der R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel OO O
— C —OR3, —CN, -C-NH2, —C-NHR3
-C-NR3R4
bedeutet, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden
und jeweils eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
sind, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 1000C
mit Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid und
Phosphorpentabromid,
b) Umsetzung des erhaltenen ersten Zwischenprodukts mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetallsulfhydrat
bei einer Temperatur von etwa - 20 bis etwa 100° C in einem inerten Lösungsmittel,
c) Oxidation des erhaltenen zweiten Zwischenprodukts mit einem milden Oxidationsmittel in an sich
bekannter Weise und
d) Hydrolyse des erhaltenen Isothiazols der allgemeinen Formel
R-C
-C-R1
d2
Iv
mit einer Säure oder Base in an sich bekannter Weise umfaßt.
Die Reaktionsbedingungen der vorstehenden Stufen a) bis d) sind nicht kritisch. Die Halogenierungsstufe
a) wird über einen Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa lOOC durchgeführt, vorzugsweise jedoch
bei etwa Raumtemperatur. Das molare Verhältnis der Reaktionsteilnehmer kann in weiten Grenzen variieren,
jedoch wird es für eine maximale Ausbeute und Reinheit des Produkts bevorzugt, 1 bis 2 Mol Halogenierungsmittel
je Mol Aminoketon zu verwenden. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels
erfolgen, wird jedoch vorzugsweise in einem inerten
ίο Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan,
Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachloräthan durchgeführt. Die beiden Reak'ionsteilnehmer
werden für eine Zeitdauer bis zur Beendigung der Halogenierung gerührt.
Die Sulfhydratisierungsreaktion b) wird bei einer Temperatur von etwa —20 bis etwa 100° C durchgerührt,
vorzugsweise bei einer Temperatur von 0c C bis etwa Raumtemperatur. Die Reaktion wird in einem
inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol,
Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Bei Verwendung eines Alkalimetallsulfhydrats
ais Sulfhydratisierungsmittel kann feinpulverisiertes Natrium-, Kalium- oder Lithiumsulfhydrat mit dem
Reaktionsmedium vorzugsweise in einem Verhältnis von 2 bis 3 Mol Sulfhydrat je Mol Ausgangsaminoketon
innig gemischt werden. Bei Verwendung von H2S als Sulfhydratisierungsmittel kann das Gas einfach
durch das Reaktionsmedium geblasen werden. Die Sulfhydratisierungsstufe ist gewöhnlich exotherm,
und die Reaktionsmischung kann eine kurze Zeit, z. B. 30 Minuten, nach Aufhören der exothermen Reaktion
gerührt werden.
Die Oxidationsstufe c) kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100" C durchgeführt werden, vorzugsweise
etwa bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol,
Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Methylenchlorid
oder Tetrachloräthan durchgeführt. Vorzugsweise wird wenigstens 1 Mol Oxidationsmittel
je Mol Ausgangsaminoketon verwendet. Das bevorzugte Oxidationsmittel ist Jod in Kombination mit
einem Säureakzeptor, wie K2CO3, Pyridin oder Triäthylamin.
Andere milde Oxidationsmittel sind Chloranil,
2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon, Schwefel, Sauerstoff, Luft, Wasserstoffperoxid, Eisen(III)-chlorid,
Natriumperoxidisulfat oder Chlor oder Brom in Gegenwart eines Säureakzeptors.
Die Hydrolysestufe d) wird bei einer Temperatur von 0 bis 100° C durchgeführt, vorzugsweise bei einer
Temperatur oberhalb Raumtemperatur. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel,
wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Äthylenglykol, Propylenglykol oder wässerigen
Mischungen hiervon, durchgeführt. Bevorzugte Hydrolysierungsmittel sind die starken Mineralsäuren
und Alkalimetallhydroxide. Bei Verwendung einer Base in der Hydrolysestufe wird das sich ergebende
verseifte Produkt durch einfache Ansäuerung in die gewünschte Säureform umgewandelt.
Die als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren der Erfindung verwendeten Aminoketone können durch
mehrere bekannte Verfahren, jedoch vorzugsweise durch die nachstehende Methode 1 hergestellt werden,
durch welche hohe Ausbeuten mit minimalen Reinigungsschwierigkeiten erzieh werden.
5 ' 6
I. Ober lsoxazol (Doyle & Nayler, USA.-Patentschrift 2 996 501; J. Chem. Soc, 5838 [1963])
a)R —CHO + NH1OH HCl + NaOH ► R-CH = NOH + NaCl
(D
HCl b) R-CH = NOH + CU » R-C = NOH
(2) I
Cl
c) R2 — C — CH2 — R1 + NaOR5 + R — C — Cl
O
(R5 = -CH3 oder -C2H5)
(R5 = -CH3 oder -C2H5)
N-OH
(3)
R-C C —R: + NaCl
Il Il
N C-R2
d) R-C C-R1
N C-R2
H2 (4)
Raney-Nickel
R1
/ RCR2
I Il
NH,
II. über C-Acylierung
a) 3R — MgX + R1 — CH2 — CN
b) RCN + CH3R1
c) R-C-CH2-R1
O
O
R1
(6)
(7)
(5)
R R1
C = C
NH2 H
NH,
Pyridin
Il RCR2
d) C = C + * C C
NH, O
R, R1 und R2 können gleich oder "erschieden sein und
die vorstehende Bedeutung haben.
55
1. Vogel, »Textbook of Practical. Organic Chemistry«,
S. 883,
2. G. W. P e r r ο 1 d et al, J. Am. Chem. Soc. 79,462
(1957),
3. A. Q u i 1 i c ο und R. F u s c ο, Gazz. Chim.
Ital. 67, 589 (1937); C. A. 32, 21177,
4. G. S t a g η o, d'Alcontres, Gazz. Chim. Ital 80, 441 (1950),
5. R. Lukes und J. Kloubek, Collections
Czechoslovak Chemical Communications, 25, 609 (1960); R. L u k e s undJ. Kovar, Chemicke
Listy, 50. 272 (1956),
6. Bcilstein. 10. 681: E. I 10. 322: E. II 10.469:
H ο 1 ζ w a r t, J. Prakt. Chem. (2), 39, 242;
E. von Meyer, J. Prakt. Chem. (2), 92, 174,
E. von Meyer, J. Prakt. Chem. (2), 92, 174,
7. C. Korschun, Ber, 38, 1129 (1905),
8. E. B e η a r y, Ber. 42, 3912 (1909); E. B e η a r y und M. Hosenfeld, Ben, 55, 3417 (1922);
E. B e η a r y et al, Ber. 55, 3420, 3426 (1922); Ber., 56, 910, 913(1923).
Bei den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist R eine Phenyl-, Halogenphenyl- oder Dihalogenphenylgruppe,
R1 bedeutet — CN oder — CO2R3,
wobei R- die vorstehende Bedeutung hat, R2 bedeutet eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppc.
Die Erfindung wird nachstehend durch Beispiele erläutert.
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäurc
A. l-Amino-2-carbomethoxy-l-(2,6-dichlorphenyl)-
l-buten-3-on
Eine Suspension von 200 g (0,7 Mol) Melhyl-3 - (2,6 - dichlorphenyl) - 5 - methyl - 4 - isoxazolcarboxylat
(hergestellt durch das Verfahren von Doyle und N a y 1 c r, USA.-Patentschrift 2 996 501). 50 g
handelsübliches Raney-Nickei und 1100 ml Methylalkohol
wurde bei einem Druck von etwa 3,52 kg cm2 12 Stunden lang hydriert, nach welcher Zeit die theoretische
Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Durch Filtrierung und Konzentration wurde ein
rohes, gelbbraunes Material erhalten, welches aus 450 ml Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei 119 g
(59,6%) eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 155 C erhalten wurden. Eine analytische Probe
wurde aus Toluol umkristallisiert. F. = 155 bis 156,5 C
(G. S t a g η ο d'Alcontreo, Gazz. C'him. Ital. 80. 441
[1950]).
B. 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäurc
Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 110 g
(0,379 MoI) l-Amino-2-carbomethoxy-l-(2,6-dichlorphcnyl)-l-buten-3-on in 500 ml Benzol wurden 160 g
(0,77 Mol) PCl5 auf einmal zugegeben. Es wurde eine heitige Entwicklung von HC'l-Gas beobachtet, und die
Temperatur stieg auf 30' C. Es wurde weitere 3 Stunden gerührt und danach die Mischung in 2 1 einer Mischung
aus Eis und Wasser gegossen. Unter gutem Rühren wurden kleine Anteile Na2C O3 zugegeben,
bis ein pH-Wert von 7 erreicht war. Die Temperatur wurde zwischen 5 bis 10 C gehalten, indem man gelegentlich
Flockeneis zugab. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und mit einem zweiten 500-ml-Benzolextrakt
der wässerigen Phase vereinigt. Die vereinigten Extrakte wurden mit zwei 500-mI-Anteilen Wasser
gewaschen und anschließend 15 Minuten über Na2SO4
getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 100 in! unter verringertem Druck bei 20 C eingedampft.
Diese Benzollösung wurde langsam zu einer vorher erzeugten Lösung von 100 g NaSH ■ χ H2 O in
1 1 Methanol unter Rühren bei 5 bis 10 C eingebracht.
Die NaSH-Methanol-Lösung wurde unter Rühren
in Methanol während 15 Minuten und anschließende Zugabe von 100 g von Molekularsieben, wobei weitere
30 Minuten gerührt wurde, hergestellt. Die Aufschlämmung wurde dann durch eine Filterhilfe unter
Saugwirkung filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 2(X) ml Methanol gewaschen und die Ablaugen mit
dem Filtrat vereinigt.
In di? unter Rühren gehaltene Reaktionsmischung wurde bei 5 bis 10uC Schwefelwasserstoff mit kräftiger
Geschwindigkeit 1 Stunde lang eingeblasen. Danach wurde das Eisbad entfernt und weitere 16 Stunden bei
Umgebungstemperatur (22°C) gerührt. Das Methanol wurde unter Vakuum bei 28° C entfernt und der Rückstand
in 900 ml Chloroform aufgeschlämmt, während
2 1 eiskaltes 5%iges H3PO4 zugegeben wurden. Der
Chlcroformextrakt wurde anschließend mit 800 ml kaltem Wasser gewaschen, durch Na2SO4 filtriert und
unter verringertem Druck bei 20' C zu einem öl eingedampft.
Das öl wurde in 250 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren 62.4 g (0,38 Mol) K2CO, zugegeben,
worauf die langsame Zugabe von 96.14 g (0,38 Mol) Jod in 2,5 1 CH2Cl2 folgte. Die Zugabi
dauerte 45 Minuten, und es wurde weitere 30 Minuter bei 22° C gerührt. Zu dieser Aufschlämmung wurder
500 ml Wasser gegeben, und nach 5minutigem kräfti gern Rühren wurde die CH2CI2-Schicht abgetrenn
und mit zwei 900-ml-Anteilen 5%iger (wässeriger Na2S2O, -5H2O-Lösung gewaschen. Danach wurdt
die CH,CI2-Lösung mit zwei 1-l-Anteilen Wasser gewaschen
und die CH2CI2-Lösung mit Bleichkohle ge-
ίο kocht und heiß filtriert. Das CH2CI2 wurde anschließend
unter verringertem Druck entfernt unc der zurückbleibende Rückstand in einer Lösung von
32 g (0.8 Mol) NaOH, 200 ml Methanol und 200 ml
Wasser 1 Stunde lang am Rückfluß verseift. Die kochende Lösung wurde mit Bleichkohle behandelt,
heiß filtriert und das Methanol unter verringertem Druck entfernt. Die erhaltene wässerige Lösung wurde
mit 200 ml Äther extrahiert und der restliche Äther
unter einem Vakuum aus der wässerigen Phase cntfernt. Danach wurde die wässerige Lösung gekühlt
und mit 40%iger H, PO4 auf einen pH-Wert von 2 angesäuert
Die erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert und mit drei 500-ml-Anteilen Wasser gewaschen und
an der Luft getrocknet. Diese Feststoffe wurden dann in 400 ml siedendes Benzol eingebracht und mit
Bleichkohle behandelt, heiß filtriert und 200 ml Petroläther (Kp. 60 bis 68"C) zu dem Fillrat zugegeben.
Diese Mischung wurde abermals auf Rückflußtemperatur gebracht und mit Bleichkohle behandelt,
heiß filtriert und gekühlt. Es wurden 4.5 g eines kristallinen Materials, F. = 215 bis 217 C, erhalten.
Eine zweite Ausbeute von 6,8 g, F. = 209 bis 212' C.
wurde aus dem Filtrat erhalten. Analysen des Infrarotspektrums
und des kernmagnetischen Resnnanzspektrums zeigten, daß diese Produkte authentischem
Material identisch waren.
5-Methyl-3-phenyl-4-isothiazolcarbonsäure
A. 1 -Amino-2-carbäthoxy-l -phenyl-1 -buten-3-on
A. 1 -Amino-2-carbäthoxy-l -phenyl-1 -buten-3-on
Eine Suspension von 231 g (1,00 Mol) Äthyl-5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarboxylat,
F. 43 bis 45 C (hergestellt durch die Arbeitsweise von Doyle und
Nay ler. USA.-Patentschrift 2 996 501), 125 g Raney-Nickel
und 2000 ml Methylalkohol wird in einem unter Rühren gehaltenen Autoklav bei einem überdruck
von etwa 14.1 bis 21,1 kg/cm2 hydriert, wobei die theoretische WasserstofTaufnahme in 6.5 Sfunden
aufgezeichnet wurde. Die Mischung wird filtriert, unter einem Vakuum zur Trockene konzentriert und
der Rückstand aus Toluol kristallisiert, wobei das Produkt. F. = 67 bis 77°C, erhalten wurde.
B. 5-Mcthyl-3-phenyl-4-isothiazolcarbonsäurc
Zu 2,33 g (0,01 Mol) l-Amino-2-carbäthoxy-l-phenyl-l-buten-3-on
in 50 ml Benzol wurden unter Rühren 2 g (0,01 Mol) PCl5 gegeben. Nach 3,5 Stunden
wurde die gelborange Lösung auf 100 ml Eiswasscr gegossen. Unter Kühlen und kräftigem Rühren wurden
kleine Anteile Na2CO3 zugegeben, bis ein pH-Wert
von 8 erreicht war. Die Benzolschicht wurde mit drei 25-ml-Anteilen Wasser gewaschen, kurz (10 Minuten)
über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem
Druck zu einem öl eingedampft.
Zu diesem öl wurde eine Lösung von 1 g NaSH · xH2O in 25 ml Dimethylformamid (DMF) gegeben.
Die Lösung wurde hergestellt, indem man das gemahlene NaSH in das Dimethylformamid mit 2 g
Natriumaluminiumsilikat (Molekularsieb) 20 Minuten lang einrührte und filterte. Es wurde eine exotherme
Reaktion beobachtet, und die Mischung wurde 15 Minuten lang (Tmax = 45"C) gerührt. Die trübe Lösung
wurde anschließend in eine gerührte Mischung von 200 ml Eiswasser und 20 ml 40%iger H3PO4 gegossen.
Die Mischung wurde einmal mit 150 ml Benzol extrahiert und die Benzollösung dreimal mit
50 ml Wasser gewaschen, über Na2SO4 10 Minuten
lang getrocknet, nitriert und zu einem öl eingedampft.
Danach wurde das öl in 300 ml Benzol gelöst und hierzu unter Rühren 2,53 g (0,01 Mol) ^-Kristalle
und anschließend 1,38 g (0,01 Mol) feingemahlenes K2CO3 gegeben. Es wurde weitere 20 Minuten lang
gerührt und anschließend die Benzollösung dekantiert, einmal mit 50 ml Wasser gewaschen und zweimal
mit 50-ml-Anteilen einer 5%igen Na2S2 O3-Losung
und danach mit drei 50-ml-Anteilen Wasser gewaschen. Anschließend wurde die Benzollösung
über Na2SO4 kurz getrocknet, filtriert und zu einem
öl eingedampft. Eine Probe des Öls wurde durch Gaschromatographie analysiert, und es wurde gefunden,
daß es den gewünschten Ester in bedeutender Ausbeute enthält. Dies wurde durch die Infrarotanalyse
im Vergleich mit einer Bezugsprobe bewiesen.
Das restliche öl wurde verseift, indem man es in einer Lösung von 0,8 g (0,02 Mol) NaOH, 20 ml
Wasser und 40 ml Methanol 1 Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzte. Das CH3OH wurde
unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 15 ml Wasser verdünnt. Es wurden zwei 25-ml-Ätherextrakte
genommen und die wässerige Phase unter verringertem Druck bei 20° C von ungelöstem
Äther abgestreift. Dann wurde die wässerige Phase gekühlt und mit 40%iger H3PO4 auf einen pH-Wert
von 2 angesäuert. Ein dunkles, teerartiges Ul wurde abgeschieden und die wässerige Phase aus
diesem öl dekantiert und gekratzt. Es wurden 120 mg
eines mit Wasser gewaschenen und an der Luft getrockneten Materials erhalten, welches im Vergleich
zu dem Bezugsmaterial ein identisches Infrarotspektrum besaß. Eine analytische Probe wurde durch
Umkristallisation aus Benzol—Petroläther erhalten.
Die Schmelzpunkte waren 146 bis 148° C bzw. 154 bis 154,5 C. Die Infrarot- und kernmagnetischen
Resonanzanalysen stimmten mit der gewünschten Struktur überein und waren mit der Bezugssäure
identisch.
3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure
A. Methyl-3-(2-chlorphenyI)-5-methyl-
4-isoxazolcarboxylat
Eine Lösung von 175,0 g (0,684 Mol) 3-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonylchlorid
und 1 1 Methanol wurde 5 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten. Das überschüssige Methanol wurde
bei verringertem Druck entfernt. Das restliche öl kristallisierte und wurde aus 500 ml Methanol umkristallisiert,
Ausbeute 135,5 g (78,8%), F. = 58 bis 590C.
B. 1 -Amino-2-carbomethoxy-1 -(2-chlorphenyl)-1
-buten-3-on
Eine Lösung von 25,2 g(0,l Mol) Methyl-3-(2-chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarboxylat
in 150 ml Methanol wurde durch Erwärmen auf 29" C erhalten. Die Lösung wurde unter Verwendung von 12,5 g
handelsüblichem Raney-Nickelkatalysator auf einer Parr-Hydriervorrichtung bei einem Anfangsdruck von
etwa 3,52 kg/cm2 7,5 Stunden lang hydriert, während welcher Zeit die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen
wurde. Etwas kristallines Material, das sich aus der Hydrierungsmischung bei der Aufbewahrung
über Nacht abgeschieden hatte, wurde in
ίο Lösung durch Erwärmen der Mischung gebracht,
bevor der Katalysator durch Filtrieren entfernt wurde. Das Methanol wurde aus dem Filtrat unter verringertem
Druck entfernt, wobei das rohe Produkt als ein öl erhallen wurde, welches aus Petroläther
kristallisiert wurde. Das Produkt wurde einmal aus einer Mischung von Toluol und Petroläther, einmal
aus einer Mischung von Petroläther und Benzol und einmal aus Cyclohexan umkristallisiert; Ausbeute
14,6 g (57,5%), F. = 89 bis 9PC.
C. 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure
2,53 g (0,01 Mol) 1 - Amino - 2 - carbomethoxyl-(2-chlorphenyl)-l-buten-3-on
und 4,2 g (0,02 Mol) Phosphorpentachlorid wurden in 50 ml Benzol vereinigt, und die sich ergebende Lösung wurde 18 Stunden
gerührt. Weitere 50 ml Benzol wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Eiswasscr ge-
waschen, anschließend mit drei Teilen kalter, verdünnter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und
dann abermals mit Eiswasser. Die Benzoischicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, nitriert
und das Lösungsmittel abgetrieben, wobei cm Rück-
3S stand von orangegefärbtem öl erhalten wurde.
Eine Lösung wurde aus 2,86 g (0,03 Mol) Nalriumsulfhydratdihydrat
und 40 ml Dimethylformamid hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 5 g Ca-A!-Silikat
(Molekularsieb Type 5A) gegeben und die Mischung
20 Minuten gerührt. Die Molekularsiebe wurden durch Filtrieren entfernt, wobei Kolben un>i Filter
mit weiteren 10 ml Dimethylformamid gt: ■·■..<
sehen wurden.
Der vorstehend erhaltene Rückstand von ·. range-
gefärbtem öl, gelöst in 10 ml Dimethylfoi mamid.
wurde in Anteilen zu der vorstehend herstellten Natriumsulfhydratlösung unter Kühlen in eiWi Eisbad
zugegeben. Die Mischung wurde 15 Mir ilen im Eisbad und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur ge-
rührt.
Die Reaktionsmischung wurde in etwa 20!) ml Eis und Wasser mit einem Gehalt an 10 ml 6r i~hlorwasserstoffsäure
gegossen. Die saure Mischune wurde mit 150 ml Benzol in zwei Anteilen extrahie;:. Die
vereinten Benzolextrakte wurden dreimal mit Wassei
gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und auf eir Volumen von etwa 20 ml konzentriert.
Aus 2,53 g (0,0i Mol) Jod und 70 ml Benzo! wurde eine Lösung hergestellt und zu dem vorstehender
Konzentrat gegeben. Sofort darauf wurden 1.38 f (0,01 Mol) feingemahlenes wasserfreies Kaliumcarbo
nat zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren wurde di( Reaktionsmischung mit Wasser, zweimal mit eine
wässerigen Natriumthiosulfatlösung und dann drei
mal mit Wasser extrahiert. Die getrocknete (Natrium sulfat) Benzolphase wurde vom Lösungsmittel unte
verringertem Druck befreit, wobei als Rückstand eil dunkles öl erhalten wurde.
Das öl wurde mit 10 ml Methanol und einer Lösung von 0,4 g (0,01 Mol) Natriumhydroxid in
3 ml Wasser vereinigt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol
wurde unter verringertem Druck abdestilliert. 15 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Die
wässerige Mischung wurde einmal mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure
unter Bildung von 0,35 g eines braunen kristallinen Feststoffs angesäuert. Das Produkt
wurde dreimal aus einer Mischung von Benzol und Petroläther bis zu einem konstanten Schmelzpunkt
umkristallisiert; Ausbeute 80 mg, F. = 185 bis 1871C.
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure
A. 4-Carbamoy!-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazol
Eine Lösung von 50 g (0,17 Mol) des Säurechlorids von 3 - (2,6 - Dichlorphenyl) - 5 - methyl - 4 - isoxazolcarbonsäure
in 300 ml Tetrahydrofuran wurde zu 300 ml kaltem konz. Ammoniumhydroxid gegeben und die erhaltene Mischung bei etwa 25 C 18 Stunden
lang gelagert. Das Tetrahydrofuran wurde unter verringertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt;
der Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt, in Äthylacetat gelöst, und mit wässerigem Natriumhydroxid
gewaschen. Das Äthylacetat wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand aus
Äthanol -Wasser umkristallisiert; Ausbeute 28,1 g (61%) Kristalle, F. = 166 C.
B. 4-Cyan-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazo!
Eine Mischung von 26 g (0.096 Mol) 4-Carbamoyl-3 - (2,6 - dichlorphenyl) - 5 - methylisoxazol. 36 ml
(0,26 Mol) Triethylamin und 20C ml Phosphoroxychlorid wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Das überschüssige POCl, und Triäthylamin wurden anschließend unter verringertem Druck entfernt, der
Rückstand in Chloroform gelöst und zu Eis gegeben. Die wässerige Schicht wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat
gegenüber Lackmus basisch gemacht und die Schichten getrennt. Die Chloroformschicht
wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem
Feststoff konzentriert, der aus einer Mischung von 2-Propanol und Wasser umkristallisiert wurde; Ausbeute
19.4 g (80%) Kristalle. F. = 99 bis 100 C.
C l-Amino-2-cyan-l -(2,6-dichlorphenyl)-l-buten-3-on
Eine Lösung von 5 g (0.019 Mol) 4-Cyan-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazoI
in 100 ml Äthanol wurde mit etwa 2 g Raney-Nickel und Wasserstoff bei einem überdruck von etwa 3.52 kg/cm2 in einer
Parr-Vorrichtung geschüttelt. Nachdem ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden war, wurde die
Hydrierung angehalten, der Katalysator durch Filtrieren mit Diatomeenerde entfernt und das Lösungsmittel
unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einmal aus einer Mischung von 2-Propanol
und Wasser und einmal aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert;
Ausbeute 126 g Kristalle. F. = 231 bis 232° C.
D. 4-Cyan-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisothiazol
Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das 1 - Amino - 2 - carbomethoxy -1 - (2,6 - dichlorphenyl)-1-buten-3-on,
das dort verwendet wurde, durch 1 -Amino-2-cyan-1 -(2,6-dichlorphenyl)-1 -buten-3-on
ersetzt, um 4-Cyan-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisothiazol, F. = 125 bis 126'C. A££'OH255 (8200), zu
erzeugen.
E. 3-<2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-
4-isothiazolcarbonsäure
Eine Mischung von 4-Cyan-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisothiazol
(729,5 mg), 3,3 ml Äthylenglykol, 0,66 ml Wasser und 0,33 g Kaliumhydroxid wurde
unter Rückfluß 49 Stunden erhitzt.
Die Mischung wurde auf Eis gegossen (Hg). Durch Ansäuerung mit Chlorwasserstoffsäure wurde
ein kristalliner Feststoff erhalten, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde: Ausbeute 670,0 mg
(86%), F. = 210 bis 212 C. Die Umkristallisation (Benzol/Petroläther ergab 550 mg, F. = 213,5 bis
2\5" C. /.££'OH253 (7550).
B e i s ρ i e 1 5
3-(2.6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure
A. 1 -Amino-2-carbamoyl-1 -(2,6-dichlorphenyl)-1-buten-3-on
Eine Lösung von 10,84 g (0,04 Mol) 4-Carbamoyl-3-(2.6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazol,
das im Beispiel 4 beschrieben wurde, in 200 ml Äthanol wurde mit etwa 4 g Raney-Nickel und Wasserstoff bei
einem überdruck von etwa 3,52 kg/cm2 in einer Parr-Vorrichtung geschüttelt. Nachdem ein Äquivalent
Wasserstoff absorbiert worden ist, wird die Hydrierung angehalten, der Katalysator durch Filtrieren
mit Diatomeenerde und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Die Umkristallisation
des Rückstands aus einer Mischung von Äthanol und Wasser ergab 7,51 g (69%) Produkt.
Eine Probe wurde aus einer Mischung von 2-Propanol und Wasser für die Analyse umkristallisiert,
F. = 226 bis 228 C.
B. 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure
Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete l-Amino-2-carbomethoxy-l-(2,6-dichlorphenyl)-l-buten-3-on
durch l-Amino-2-carboamoyl-l-(2,6-dicrilorphenyl)-l-buten-3-on
ersetzt, um 4 - Carboamoyl - 3 - (2,6 - dichlorphenyl) - 5 - methylisothiazol
zu erzeugen, welches durch Berührung mit Säure zu 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure,
F. = 211 bis 212° C, hydrolysiert wurde.
Beispiel 6
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-äthyl-4-isothiazolcarbonsäure
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-äthyl-4-isothiazolcarbonsäure
A. Äthyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-äthyl-4-isoxazolcarboxylat
Zu einer kalten (5 bis 1O0C) Aufschlämmung von
37,8 g (0,2 Mol) 2,6-Dichlorbenzaldoxim in 200 ml Wasser wurden unter kräftigem Rühren 425 ml (etwa
0,2 Mol) einer Natriumhypochloritlösung tropfenweise so zugegeben, daß die Temperatur bei 5 bis
10° C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe
4202
wurde die Mischung 0,5 Stunden gerührt. Das Zwischenprodukt 2,6-Dichlorbenzonitriloxid wurde
durch Filtrieren gesammelt und mit Eiswasser sorgfältig gewaschen. Es wurde danach mit 200 ml absolutem
Äthanol aufgeschlämmt, auf 5" C gekühlt und mit 30 g (0,208 Mol) Äthylpropionylacetat behandelt.
Zu der gut gerührten Mischung wurde anschließend tropfenweise eine Lösung von 1,76 g Natriumhydroxid
in 40 ml Äthanol zugegeben. Es fand eine exotherme Reaktion statt, und die Temperatur
stieg auf 35°C. Die klare Lösung wurde 10 Minuten gerührt und das Lösungsmittel anschließend unter
Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml Äther aufgeschlämmt und
die Schichten getrennt. Die wässerige Phase wurde mit zwei 150-ml-Anteilen Äther extrahiert und die
Ätherextrakte vereint und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen des Lösungsmittels blieb
ein kristalliner Feststoff zurück. Dieser wurde mit Petroläther aufgeschlämmt und unter Bildung von
17 g Produkt filtriert. Beim Kühlen ergab das Filtrat
21,5 g des Esters. Durch Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther und anschließend
aus Petroläther wurden 33,6 g (53,5%) farbloser Prismen, F. = 62 bis 63 C, erhalten. Die Infrarot-
und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit der zugeordneten Struktur völlig überein. Die
analytische Probe wurde aus wässerigem Äthanol unter Bildung farbloser Plättchen, F. = 61 bis 62" C.
kristallisiert.
B. l-Amino-2-carboäthoxy-l-(2.6-dichlorphenyl)-l-penten-3-on
Eine Lösung von 31.8g (0,1 Mol) Äthyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-5-äthylisoxazol-4-carboxylat
in 200 ml 95%igem Äthanol wurde in einer Parr-Hydriervorrichtung 5 Stunden mit einem Raney-Nickel-Katalysator
unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von etwa 3.16 kg cm2 geschüttelt.
Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Diatomeenerde entfernt und das Filtral zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Äthylacetat gelöst, filtriert und gekühlt. Die Zugabe von
Petroläther bewirkte die Ausfällung eines farblosen Feststoffs. F. = 105 bis 1101C. Durch Umknstaiiisation
aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther wurden 26.2 g(83%) kristallines Material.
F. = 109,5 bis 110.5 C. erhalten. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren bestätigten die
Struktur.
C. 3-(2.6-Dichiorphcnyl)-5-äthyl-4-isothiazolcarbonsäure
Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete 1 -Amino-2-carbomethoxy-1 -(2,6-dichlorphenyl)-l-buten-3-on
durch l-Amino-2-carboäthoxy-1 - (2.6 - dichlorphenyl) -1 - penten - 3 - on ersetzt, um
3 - (2,6 - Dichlorphenyl) - 5 - äthyl - 4 - isothiazolcarbonsäure.
F. = 206 bis 208C, zu erhalten.
3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-
4-isoihiazolcarbonsäure
A. 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-
A. 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-
4-isoxazolcarbonsäure
Zu einer gerührten und gekühlten Aufschlämmung von 52 g (0.3 Mol) 2-Chlor-6-fluorbenzaldoxim in
300 ml Chloroform bei - 100C wurden 24 g(0,33 Mol
Chlor in 300 ml Chloroform während 20 Minuten zu gegeben. Anschließend wurde das Kühlbad entfern
und weitere 2,5 Stunden gerührt. Das CHCl3 wurdt
bei 20 C unter verringertem Druck entfernt und da! restliche öl in 100 ml Methanol gelöst und wahrem
einer Minu'c zu einer gerührten Lösung von 300 m Methanol, 16,2 g (0,3 Mol) Natriummethoxid unc
39g (0,3MoI) Äthylacetat bei -3O0C zugegeben
ίο Die exotherme Reaktion wurde mit einem Trockeneis-Acetonbad
geregelt, um die Temperatur unterhalt - IOC zu halten. Nach 30 Minuten bei 0 bis -5 C
wurde das Bad entfernt und weitere 12 Stunden lanc bei Raumtemperatur (22"C) gerührt. Danach wurde
das Methanol unter einem Vakuum bei 22° C entfernt und der ölrückstand mit 300 ml Äther und 300 ml
Wasser geschüttelt. Die Älhcrschicht wurde mit drei 100-ml-Antcilen Wasser gewaschen und anschließend
zu einem öl eingedampft. Anschließend wurde da?
öl bei Rückflußtemperatur 2 Stunden lang in einer Lösung von 300 ml Methanol, 100 ml H2O und 24 y
Natriumhydroxid verseift. Die methanolischc Lösung wurde zur Entfernung des Methanols kon/entrien
und 300 ml Wasser zugegeben. Die wässerige Lösung
wurde mit zwei 300-ml-Anteilen Äther extrahier! ur.d
danach unter verringertem Druck zur Entfernung des gelösten Äthers eingedampft. Anschließend wurde die
Lösung gekühlt und gerührt, während sie mit 40%igei
Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert wurde. Das kristalline Produkt wurde abTiItricrt.
mehrmals mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Eine Umkristallisation aus einer Mischung
von Methanol und Wasser ergab 52 g, F. = 205 bis
206 C.
b. Methyl-3-(2-Chlor-6-fiuorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarboxylat
Zu 51 g (0,2 Mol) 3-(2-Chlor-6-fluorphemlK thyl-4-isoxazolcarbonsäure
wurden 100 ml lh'·· chlorid gegeben und die Mischung unter Ie:. :■",
Rückfluß 4 Stunden erhitzt. Das überschüssige S - \-.
wurde bei 25 C unter verringertem Druck c! ' 'i
und das rohe Säurechlorid in 300 ml Methanol ι--- ■·■'
Diese Lösung wurde 3 Stunden am Rückfluß geh > -Γι
und anschließend zu einem öl unter vcrring·.·. j ■
Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in I\. i äther kristallisiert und unter Bildung von
F. = 55 bis 56 C, aus Cyclohexan umkristaliil·'■·:
50
C. I-Amino-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2-carbomethoxy-1
-buten-3-on
Zu 27 g (0.1 Mol) Methyl-3-(2-chlor-6-fluorphcny;;
S-methyM-isoxazolcarboxylat in 150 ml Metham ■
wurden etwa 5 g handelsüblicher Raney-Nickel-X.at;:-
lysator gegeben und die Mischung bei einem Anfanp-überdruck
von etwa 3,52 kg/cm2 5,5 Stunden hydriert, zu welchem Zeitpunkt die Parr-Vorrichtung eine Aui-
nähme von 0.1 Mol H2 zeigte. Der Katalysator wurde
anschließend abfiltriert, mit Methanol gewaschen und die vereinten Filtrate wurden zu einem öl unter
verringertem Druck bei 20 C konzentriert. Das öi kristallisierte langsam, jedoch wurde auf Grund seines
sehr niedrigen Schmelzpunktes kein geeignetes Lösungsmittel für die Umkristallisation gefunden. Das
Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
D. 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure
Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete l-Amino-2-carbomethoxy-l -(2,6-dichlorphenyl)-l-buten-3-on
durch 1-Amino-2-carbomethoxy-l-(2-chlor-6-fluorphenyl-l-buten-3-on
zur Erzeugung von 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure,
F. = 199 bis 20TC, ersetzt.
Beispiel 8
3,5-Dimethyl-4-isothiazolcarbonsäure
3,5-Dimethyl-4-isothiazolcarbonsäure
Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort verwendete l-Amino-2-carbomethoxy-l-(2,6-dichlor-
phenyJ)-l-buten-3-on durch 2-Amino-3-carbomethoxy-2-penten-4-on
(hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Isoxazole) zur Erzeugung von 3,5-Dimethyl-4-isothiazolcarbonsäure,
F. = 180 bis 200 C (sublimiert) ersetzt.
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure
Bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde das dort
verwendete PCl5 durch eine äquivalente Menge SOCl2
als Halogenierungsmittel ersetzt. Das Produkt,
3 -(2,6 - Dichlorphenyl) - 5 - methyl -4- isothiazolcarbon-
säure, hat einen Schmelzpunkt von 215 bis 217°C.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-IsolhiazoI-carbonsäuren
der allgemeinen Formel
R-C C-COOH
Il I!
N C-R2
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