DE1493912C - 2-(Naphthyl-l)-3-furyl-beziehungsweise -3-tetrahydrofuryl-propionsäure und deren Natriumsalze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
2-(Naphthyl-l)-3-furyl-beziehungsweise -3-tetrahydrofuryl-propionsäure und deren Natriumsalze sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 2-(Naphthyl-l')-3-furyl-beziehungsweise-3-tetrahydrofurylpropionsäure
der Formeln
CH-COOH
beziehungsweise
CH7-CH-COOH
und deren Natriumsalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formeln werden dadurch hergestellt, daß man 2-(Naphthyl-l')-3
- furyl - beziehungsweise - 3 - tetrahydrofuryl - propionitril mit Alkali in Gegenwart von Benzylalkohol
bei erhöhter Temperatur hydrolysiert und die erhaltene Säure gegebenenfalls in an sich bekannter Weise
in ihr Natriumsalz überführt.
Es ist zwar allgemein bekannt, Nitrile mit Alkali in Gegenwart von Alkoholen zu hydrolysieren und wobei
als Alkohole beispielsweise Äthanol oder Amylalkohol verwendet werden. Versuche haben jedoch ergeben,
daß im vorliegenden Fall bei der Verwendung von Äthylalkohol und Amylalkohol stets nur Gemische
der Säuren mit den entsprechenden Säureamiden entstehen, wobei die Amidmenge überwiegt.
Wird dagegen die Hydrolyse nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit Benzylalkohol durchgeführt, so
erhält man überraschenderweise nur die Säure in guter Ausbeute, und außerdem sind auch die Hydrolysezeiten
wesentlich kürzer als beim Arbeiten mit Äthylalkohol oder Amylalkohol. Der Benzylalkohol
ist also diesen Alkoholen gegenüber nicht äquivalent, und das Ergebnis war nicht voraussehbar.
Vorzugsweise wird das Alkali und das entsprechende Nitril in äquimolaren Mengen verwendet. Die als
Ausgangsmaterial zu verwendenden Nitrile können zweckmäßigerweise entweder durch Behandlung von
2-(Naphthyl-l')-acetonitril mit Natriumamid und anschließende Kondensation des gebildeten Natriumderivats
mit einem Furfuryl- oder Tetrahydrofurfurylhalogenid oder durch Behandlung von 3-Furyl- oder
3-Tetrahydrofuryl-propionitril mit Natriumamid und
anschließende Kondensation mit einem Naphthyl-1-halogenid
erhalten werden.
Die Verbindungen der obigen Formel besitzen den Cholesterinspiegel erniedrigende und die Sekretion der
Galle erhöhende Eigenschaften. In Vergleichsver-
suchen wurden diese Wirkungen gegenüber dem bekannten Natriumbiphenylylbutyrat (Journal of the
American Chemical Society, Bd. 79 [1957], S. 3514) geprüft und die Werte für die Senkung des Cholesterin-,
Lipid- und Lipoproteinspiegels im Blut nach der Ver-
abreichung der geprüften Substanzen ermittelt. Die Versuche wurden mit Ratten durchgeführt, bei denen
Hypercholesterolemie nach der von G a r a 11 i η i
und CoI. in »Experiencia«, 1956, 9, S. 347, beschriebenen
Methode durch intervenöse Gabe von 250 mg/kg
p-Isooctylpolyoxyäthylenphenolan 20 Stunden alten
männlichen Ratten hervorgerufen wurde. Die zu prüfenden Verbindungen wurden diesen Ratten intraperitoneal
in einer Dosis von 150 mg/kg Körpergewicht verabreicht. 18 Stunden nach der Injektion
wurden die Ratten geköpft. Mit dem Serum der geköpften Tiere wurde dann das Cholesterin nach der
von Zack und Z a 1 k i s in American Journal of Chimical Pathology 1957, S. 583 bis 588, beschriebenen
Methoden bestimmt. Die Lipide wurden nach der
von D e 1 s a 1 in Bulletin de la Societe de Chimie Biologique, 26 (1944), S. 99, beschriebenen Methode
und die /3-Lipoproteine nach B u r s t e i n, »Pathologie
et Biologie« (La semaine des Höspitoux-Annales de Pathologie et Biologie, Paris) April 1958, S. 54,
bestimmt.
Die erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt. Die hierin angegebenen Koeffizienten
wurden wie folgt berechnet:
Cholesterinkoeffizient =
Lipidkoeffizient =
/J-Lipoproteinkoeffizient =
/J-Lipoproteinkoeffizient =
Cholesterinsenkung bei den mit den Verbindungen des
Beispiels 1 oder 2 behandelten Tieren im Vergleich zu den
nicht behandelten Tieren (p-Isooctylpolyoxyäthylenphenol allein)
Cholesterinsenkung bei den mit Natriumbiphenylylbutyrat
behandelten Tieren im Vergleich zu den nicht behandelten
Tieren (p-Isooctylpolyoxyäthylenphenol allein)
Lipidsenkung durch die Verbindung der Beispiele 1 oder 2
Lipidsenkung durch Natriumbiphenylylbutyrat
Lipidsenkung durch Natriumbiphenylylbutyrat
/J-Lipoproteinsenkung durch die Verbindung Beispiel 1 oder 2
jS-Lipoproteinsenkung durch Natriumbiphenylylbutyrat
jS-Lipoproteinsenkung durch Natriumbiphenylylbutyrat
| Cholesterin- Koeffizient |
Lipid-Koeffizient | Lipoprotein- Koeffizient |
|
| Natriumbiphenylylbutyrat Natrium-2-(naphthyl-r)-3-furyl-propionat (Beispiel 1) Natrium-2-(naphthyl-1 ')-3-tetrahydrofurylpropionat (Beispiel 2) |
100 120 110,4 |
100 186 60 |
100 282 26,6 |
Ferner wurde die LD50 bei Verabreichung auf
oralem oder intraperitonealem Wege in destilliertem Wasser gelöst, an der Ratte in mg/kg bestimmt und
dabei folgende Werte erhalten:
Natrium-2-(naphthyl-l')-3-furylpropionat
Natrium-2-(naphthyl-1 ')-3-tetrahydrofurylpropionat
Natriumbiphenylylbutyrat ..
Buccalweg
1500
750
1500
1500
Intraperitonealweg
300
300
300
Beispiel 1
2-(Naphthyl-1 ')-3-furylpropionsäure
2-(Naphthyl-1 ')-3-furylpropionsäure
CH-COOH
IO
Cholesterin ist verantwortlich für die Entstehung von Atheromen, die sich durch eine Ansammlung _
von Lipiden und Lipoproteinen an bestimmten Punkten des Kreislaufsystems bilden. Da die erfindungsgemäßen
Verbindungen den Cholesterin- und teilweise zusätzlich den Lipid- und Lipoproteinspiegel
im Blut senken, sind sie somit als Mittel gegen Arteriosklerose brauchbar und hierin der bekannten Substanz
überlegen.
Die 2 - (Naphthyl - Γ) - 3 - furyl - beziehungsweise-3
- tetrahydrofurylpropionsäure und deren Natriumsalze können vermischt oder aufgelöst in Lösungsmitteln
oder üblichen Hilfsstoffen zur Behandlung von Artheriosklerose verwendet werden.
40 Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(Naphthyl-r)-3-furyl-propionitril
ist wie folgt hergestellt worden:
In einen gut getrockneten Kolben werden 580 ecm trockner Äther, 58 g Natriumamid von 90% (1,26 Mol
NaNH2) und 196 g (1,17 Mol) 2-(Naphthyl-l')-acetonitril
eingebracht, und das Ganze wird dann 1 Stunde und Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Kolben
in einem Eisbad abgekühlt und die Mischung tropfenweise mit 157 g (1,34 Mol) Furfurylchlorid, die in
157 ecm trockenem Äther gelöst sind, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 6 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, dann das Produkt in Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Durch Destillation erhält
man 208 g einer klargelben viskosen Flüssigkeit, die bei 193 bis 196° C bei einem Druck von unter 3 mm
übergeht. Die nochmalige Destillation ergibt das 2-(Naphthyl-l')-3-furylpropionitril von Kp.2 194 bis
195° C und einem Brechungsindex η 2i = 1,611. Die
Verbindung kristallisiert bei Umgebungstemperatur.
Durch zweimalige Umkristallisation aus einer Mischung
von Äthanol und Hexan (1:1) erhält man die Verbindung als weiße Substanz vom F. 46,5 bis 480C
(unter dem Mikroskop auf erhitztem Platin).
B e i s ρ i e 1 2
2-(Naphthyl-l')-3-tetrahydrofurylpropionsäure
35
79 g (0,32 Mol) 2-(Naphthyl-l')-3-furyl-propionitril werden zusammen mit 40 g (0,705 Mol) Kaliumcarbonat
und 1660 ecm Benzylalkohol 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Benzylalkohol
im Vakuum abgetrieben und der feste Rückstand in Wasser aufgelöst. Dann wird die Lösung mit
Salzsäure bis zum Umschlag von Kongorot angesäuert und hierauf mit Benzol extrahiert. Durch Destillation
des Extraktes wurden 56,5 g einer viskosen gelben Flüssigkeit von Kp^ 218 bis 219°C (Ausbeute 71,3%
der Theorie) erhalten, die mit Äther bedeckt wurden, wobei ein breiförmiges Produkt entstand, das nach
mehrstündigem Stehen in einem Kühlschrank unter Bildung von fast weißen Kristallen auskristallisierte.
Durch dreimalige Umkristallisation aus Äthylacetat oder einer Mischung von Äthylacetat und Hexan
(6:1) wurde die a-(Naphthyl-l')-3-furyl-propionsäure
vom F. 80 bis 82° C erhalten.
Das Natriumsalz der obigen Säure wurde in üblicher Weise aus dieser durch stöchiometrische Neutralisation
bei Zimmertemperatur mit Natriumcarbonat hergestellt. Es schmilzt bei 302 bis 3030C (erhitztes
Platin) und stellt weiße Kristalle dar, die in kaltem Wasser unlöslich und in siedendem Wasser löslich
sind.
CH,-CH-COOH
65 g (0,259 Mol) 2-(Naphthyl-l')-3-tetrahydrofurylpropionitril (Kp04 154° C) werden gemäß Beispiel 1
hydrolysiert.
Nun wird der Benzylalkohol im Vakuum abgetrieben, wobei sich ein öl abscheidet, das sich im
Kühlschrank verfestigt (31,5 g). Der Feststoff wird abfiltriert, die Mutterlaugen werden mit Benzol extrahiert.
Nach dem Vereinigen des abfiltrierten Feststoffes mit dem Extrakt wird dieser destilliert. Dabei
werden 15 g eines viskosen Produktes erhalten, das bei der Destillation beim Kp.1>5 217 bis 218°C übergeht
(Ausbeute 66,5% der Theorie) und das anschließend in 25 ecm Äthylacetat aufgenommen wird.
Durch Zusatz von Hexan fallen dann weiße Kristalle aus, die abfiltriert und aus Äthylacetat dreimal umkristallisiert
werden. Man erhält die 2-(Naphthyl-l')-3-tetrahydrofurylpropionsäure
in Form weißer Kristalle vom F. 135°C (auf erhitztem Platin).
Das wie im Beispiel 1 hergestellte Natriumsalz der obigen Säure schmilzt (im Kapillarrohr) bei 250 bis
2510C.
Claims (2)
1. 2 - (Naphthyl -1') - 3 - furyl - beziehungsweise-3-tetrahydrofuryl-propionsäure
der Formeln
CH2-CH-COOH
beziehungsweise
CH2-CH-COOH
und deren Natriumsalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-(Naphthyl -1') - 3 - furyl - beziehungsweise - 3 - tetrahydrofurylpropionsäure
der obigen Formeln und deren Natriumsalze, dadurch gekennzeichnet", daß man 2-(Naphthyl-1 ')-3-furyl-beziehungsweise-3-tetrahydrofuryl-propionitril
mit Alkali in Gegenwart von Benzylalkohol bei erhöhter Temperatur hydrolysiert und die erhaltene Säure gegebenenfalls in
an sich bekannter Weise in ihr Natriumsalz überführt.
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