DE1668559A1

DE1668559A1 - Testosteron-Derivate

Info

Publication number: DE1668559A1
Application number: DE19671668559
Authority: DE
Inventors: Boswell Jun George Albert
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1966-11-29
Filing date: 1967-11-25
Publication date: 1971-04-15
Also published as: FR7327M; NL6715853A; AT310955B; IL28867A; CH497408A; BE706341A; GB1187660A; LU54852A1; US3433813A; ES347684A1; GB1187659A; FR1579481A

Description

Die Erfindung "bezieht sich auf neue Ester von Testosteron und gewissen anderen i7ß-Hydroxysteroiden mit Testosteronstruktur und ein Verfahren zu ihrer Herstellung„ Diese Ester sind die 1-Adamantyl- oder 1-Adamantylmethy1-carbonate von Testosteron oder verwandten Derivaten» d_oh„ sie sind dadurch gekennzeichnet, daß am Kohlenstoffatom']'? die Carbonyldioxygruppe

-0-8

0 —

vorhanden ist, die ihrerseits an einen !-Adamantyl- oder 1-Adamantylmethylrest gebunden ist»

Die neuen Ester gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

Q-C-O- (CH₂) _n"

in der R und R¹ jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest stehen, a eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 des Steroids ist,

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BAD ORIGINAL

1668553

wobei in Fällen, in. denen a eine Einfachbindung ist, das 5-Wasserstoffatom in α-Konfiguration steht, und η für Hull oder 1 steht»

Die Erfindung umfaßt ferner als neue Produkte die Halogenformiate von Testosteron oder .verwandten Derivaten., die die Zwischenverbindungen bei einer der Methoden sind, die zur Herstellung der Carbonate gemäß der Erfindung angewendet werden. Diese Halogenforraiate haben die Formel

1
in der R. R und a die bereits genannte Bedeutung haben und X für Fluor oder Chlor steht„

Als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Produkte gemäß der Erfindung werden die folgenden 17ß-Hydroxysteroide verwendet; Testosteron, Ya-Methyltestosteron.. 19-Nortestosteron, Ta-Methyl-IIS-nortestosteron. Dihyärotestosteron, 7a-Methyldihydrotestosteron_f Dihydro-13-nortestosteron und Ta-Methyldihydro-19-nortestosterone Der Kürze halber werden diese Ausgangsmaterialien in dieser Beschreibung als "Testosterone" oder "das Testosteron" bezeichnete

Das Verfahren zur Herstellung der neuen pharmazeutischen Verbindungen der Formel (I) kann als Veresterungsreaktion angesehen werden, durch die eine Testosteroneinheit und eine Adamantyl- oder 1-Adamantylniethyleinheit mit Hilfe einer Carfconyldioxygruppe verknüpft werden»

tOIIti/IGII

Das bevorzugte Verfahren gemäß der Erfindung kann als eine Versterungsreaktion zwischen einer alkoholischen Komponente und einer Halogensäurekomponente angesehen v/erden» Diese Reaktion wird durch die Gleichung

Y-OH 4- COX,

0
Y-O-C-X

¹I⁺-

Z-OH

0 ti

Y-O-C-O-Z

dargestellt, in der X für Chlor oder Fluor steht und Y in lallen, in denen Z für "i -Adamantanol oder i-Adamantanmethanol steht, ein T7ß-Hydroxytestosteron _unä in Fällen, in denen Z für ein 17ß-Hydroxytestosteron steht, ein ',-Adamantanol oder 1 -Adamantanmethanol ist_o Ferner kann in Fällen,, in denen Y ein Testosteron ist und X für Fluor steht., das lestosteronfluorformiat isoliert werdenο Es stellt dann selbst ein wertvollen Medikament dar =

Im einzelnen werden die Ester der Formel (I)₅ in der η für 1 steht, dchc die 'i-Adamantylmethylearbonatej durch Umsetzung des Testosteronfluorformiats mit ί-Adamantanmethanol gemäß der folgenden Gleichung hergestellt= in der "Ad" für den 1-Adamantylrest steht und die anderen Glieder die bereits genannte Bedeutung haben;

0-CO-F

O-CO-O-OHp-Ad

HF

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Das durch Gleichung (2) dargestellte Verfahren wird bei einer Temperatur im Bereich von 50 "bis 150 C. vorzugsweise von 75 "bis 125⁰C, in einem inerten Lösungsmittel. ZoB₀ einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol» Toluol, Xylol) oder in einem Halogenkohlenwasserstoff (z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff; Dichlortetrafluoräthan, Chlorbenzol) durchgeführte Die Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer sind nicht entscheidend wichtigs jedoch wird vorzugsweise wenigstens 1 Mol 1-Adamantanmethanol pro Mol Testosteronfluorforraiat verwendet, wobei der erste Reaktionsteilnehmer vorteilhaft im Überschuss von beispielsweise bis zu 20 KoI pro Mol verwendet wird₀ Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt, das als Aktivator dient und gleichzeitig den gebildeten Fluorwasserstoff absorbierte Als Säureakzeptoren eignen sich beispielsweise Triäthylamin, Methyldicyclohexylamin, Tri-n-hexylamin, Fyridin, a-Picolin, N-Methylpiperidin, Chinolin u«dglc Der Säureakzeptor wird in wenigstens äquimolaren Mengen. bezogen auf das Fluorformiat, und vorzugsweise im Überschuss über das letztere verwendete Feuchtigkeit wird vorzugsweise durch Verwendung von wasserfreien Reaktionsteilnehmern und Durchführung des Verfahrens unter einer inerten Atmosphäre ausgeschlossene Der Druck und die Zeit sind nicht entscheidend wichtig,, Die Produkte werden nach üblichen Methoden isolierte

Die Testosteronfluorformiate selbst werden durch Umsetzung des Testosterons mit Carbonylfluorid gemäß der Gleichung

+ COF,

0-CO-F

+ HF

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bei einer Temperatur im Bereich von O bis '5O^0-C. vorzugsweise von 15 "bis 3O⁰C₅ in einem inerten Lösungsmittel "beispielsweise der vorstehend im Zusammenhang mit der Reaktion gemäß Gleichung (2) genannten Art durchgeführt» Das Carbonylfluorid wird zweckmäßig im molaren Überschuss über das Testosteron. Z₀B= in einem molaren Verhältnis zwischen 2:1 und 20:1 verwendete Die Reaktionsbedingungen sind im allgemeinen die gleichen wie bei der Reaktion gemäß Gleichung (2)„

Es ist auch möglich, die vorstehend beschriebene Reaktion so durchzuführen, daß ein Adamantylalkohol gemäß der Erfindung mit dem Halogenformiat zu einem 1-Adamantylhalogenformiat umgesetzt wird, das dann mit einem 1'7ß-Hydroxytestosteron umgesetzt werden kann =

Beispielsweise können Ester der Formel (i), in der η für Null steht. d_;h₀ die 1-Adamantylcarbonate, nach diesem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß das Testosteron mit 1-Adamantylchlorformiat gemäß der Gleichung

Ο-σθ-0-Ad

+ Ad-O-COOl- ~~?
0

+ HCl

in der alle Symbole die im Zusammenhang mit Gleichung (2) genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird= Das Verfahren wird bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50⁰C, vorzugsweise 5 bis 30⁰C, in einem inerten lösungsmittel durchgeführt., das aus den oben genannten Lösungsmitteln ausgewählt werden kann, Das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht entscheidend wichtig_} jedoch wird ebenso wie bei der ReaMuon gemäß Gleichung (2)

vorzugsweise wenigstens 1 Mol 1-Adamantylchlorfbrmiat pro Mol Testosteron und vorzugsweise ein Überschuss₅ ZoB. "bis zu einem molaren Verhältnis von 20:1 verwendete Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt, das in wenigstens äquimolarer Menge, "bezogen auf das Testosteron, und vorzugsweise im Überschuss verwendet wird, Es ist auch möglich und wird sogar bevorzugt, das tertiäre Amin gleichzeitig wenigstens als Teil des Lösungsmittels und P.eaktionsmediums zu verwenden« Die im Zusammenhang mit der Reaktion gemäß Gleichung (2) genannten tertiären Amine eignen sich ebenfalls bei diesem Verfahren» Die Verfahrensbedingungen sind ähnlich wie bei der Reaktion gemäß Gleichung (2)«

Außer dem vorstehend beschriebenen bevorzugten Verfahren können andere analoge Veresterungsverfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung angev/endet werden» Zu diesen Reaktionen gehört die Umesterungsreaktion, bei der ein niederer Alkylester von i-Adamantyl-• kohlensäure mit einem geeigneten Testosteronalkohol zum entsprechenden Testosteron-"! '-adamantylcarbonat umgesetzt wird ο

Ein weiterer Weg zu den Estern gemäß der Erfindung ist die Umsetzung des Chlorformiats des gewünschten Testosterons mit einem Ad-OMgX oder Ad-O-Na. wobei Ad und X die bereits genannte Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel (l)_?

Als Beispiele von Verbindungen gemäß der Erfindung seien genannt:

19-Nortestoateron-·; '-adaraantylmethylcarbonat Te. stosteron-1-adaraantylmethylcarbonat Ta-Methyltestosteron-i ^f-adaraantylmethylcarbonat 7a-Methyl-19-nortestosteron-1'-adamantylmethylcarbonat Dihydrotestosteron-1-adamantylmethylcarbonat Dihydro-19-norteatosteron-i'-adamantylmethylcarbonat 7a-Methyldihydro~19-norte8tosteron~1'-adamantylraethylcartonat 109818/2027

19-Nortestosteron-i ^!-adamantylcarbonat Testosteron-i-adamantylcarbonat
7a-Methyltestosteron-1f-adamantylearbonat 7a-Methyl-19-nortestosteron-1 ^?-adamantylcarbonat Dihydro t es tosteron-1-adamantylcärbonat Dihydro-iS-nortestosteron-i"-adamantylcarbonat Tcc-Methyldihydro-ig-nortestcsteron-i^f-adamantylcarbonat

i 7ß-Hydroxy-4-östren-3~on-fluorforraiat 19r Nor t e s to s t ero nf 1 u or fprraiat,}

Eine Lösung von 19-nor-Testosteron (25.O g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde mit Carbonylfluorid (75 g) in einem Druckgefäß 10 Stunden "bei 20 + 2⁰C geschüttelte Das Reaktionsgefäß wurde dann belüftet = und mit Stickstoff gespült, Der Inhalt wurde in einen Scheidetrichter überführt ο Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser, dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft» Der als Rückstand verbleibende klare, viskose Sirup erstarrte, wenn er mit Hexan verrieben wurde„ Das rohe Produkt wurde aus Hexan umkristalli-siert. wobei 17ß-Hydroxy-4-östren-3-cnfluorformiat (23.4 g) in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 83 bis 83i5°C erhalten wurde. /ö_7 ^ ^{+ 54}"° ^r2 "U 47.

Berechnet für C₁₉H₂₅I¹O₅: 71_; 3 7_S85 5_S92 Gefunden: 71,42 7₅84 5₃88

max^{01 5}»'⁵⁰ (~^0ΟΈ^ ⁶-·⁰² (°-3 konjo C=O)

max

6.20 (konjo C-C) und 8,0 /1 (-O-COP)

λ ti^^E ²^O (ί = 18*000) und 312 ma (ί = 79) '^v max /

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Die Fluorformiate von 1-7ß-Hydroxyöstran-3-on, '7ß-Hyäroxy-7cc-methylöstran-3-on und 17ß-Hydroxy-7a-mei:hyl-4-östren-3-on können in der gleichen Weise hergestellt werden,
wobei von Dihydro-19-nDrtestosteron, 7oc-Methyldihydro-19-nortestosteron bzw» 7<x-Methyl-19-nortestosteron ausgegangen wird =

Beispiel_2.

"^di'o2i2'ri--§I?^£PSten-3-on-f luprfprmiat

_(^_ Testps t eronfluprformiat ]_

Eine Lösung von 50 g Testosteron in 100 ml Methylenchlcrid Avurde mit 150 g Carbonylfluorid in einem Druckgefäß 10 Stunden bei 20 + 2⁰C geschüttelte Das Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise verarbeitet und das rohe Produkt durch Kristallisation aus Hexan gereinigt»" Auf diese Weise wurden45-5 g 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on-fluorformiat vom Schmelzpunkt 104 bis 106⁰C erhaltene /μJ ψ + 86° (c 2.33· CHCl₅;

Analyse; _0 _H_ P_

Berechnet für C₂₀H₂^FO₃: 71,7 8,13 5=68
Gefunden: 72.06 8,03 5_;-74

C=O)
6,22 (konjo C=C) und 8.0/1 (-O-COP)

238 ihm· ( £ - 1660O)

Die Pluorforraiate von 17ß-Hydroxyandrostan-3-cn₅ I7ß-Hydrox3^r-7a-methylandrostan-3-on und 17ß-Hydroxy-7cc-methyl-4-androsten-3-on können in der gleichen Weise ausgehend
von Dihydrotestosteron, 7a-Methyldihydrotestosteron bzw. 7a-Methyltestosteron hergestellt werden»

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1668SSg

12JPrHy^ fP^yril--ös tren- 3- on^ j -adamantylmethylcarbpnat_ L°£§ 2L '.'9-nor-Testosterpn^i/-adamajltylmethylcartgnat}__

Eine Lösung von I₅O g 19-nor-Testosteronfluorforroiat und 10 g 1-Adamantanmethanοi in 75 ml trockenem Eenzol. das 0.5 ml trockenes Pyridin enthielt, wurde 24 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt» Während dieser Zeit "bildete sich ein Peststoff (Pyridinhydrofluorid) im Rückflußkühlerο Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit 250 ml Wasser kräftig bewegt. Die wässrige Phase wurde abgesogen und die verbleitende organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft₀ Der als Rückstand verbleibende wachsartige Peststoff wurde in Hexan gelöst und^die Lösung an einer Säule von Magnesiumsilicat als chromatographisches Adsorbens adsorbiert» Durch llution mit Hexan und anschliessende Kristallisation des so erhaltenen festen Produkts aus Hexan wurden 6,8 g 1-Adamantanmethanol in Form von langen farblosen Nadeln erhalten- Durch weitere Elution mit Hexan, das 10$ Aceton enthielt, wurde ein farbloses Öl erhalten, das kristallisierte, wenn es mit Hexan verrieben wurde. Die kristallinen Schnitte wurden vereinigt und aus einem Gemisch von Hexan und Petroläther (Siedepunkt 30-6O⁰G) umkristallisiert, wobei als erstes Produkt 0,646 g i7ß-Hydroxy-4-östren-3~on-1'-adamantylraethylcarbonat erhalten wurden, Eine aus Petroläther umkristallisierte Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 142,5 bis 143,5°C„ JaJ £⁴ + 42° (c 1,65, OHCl₃).

Analyse^ ö ^_-H

Berechnet für C₃₀H₄₂O₄J 77,2 9,07

Gefunden: 77,25 8,91

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_5;74 (__ocoo)_{} 5;95} (iconjo 0-3 C=O) 6,08 (konjo C=C) und 9.0 μ (C-O-C-O-C;

λ KEoH _23g (£ ₌ -J₇...200) und 310 rou (£ = 78). max /

Das kernraagnetische Resonanzspektrum bestätigte die zuge ordnete Struktur=

Das in diesem Beispiel verwendete 1-Adamantanmethanol kann nach der Methode hergestellt werden, die von Stetter und Mitarbeitern in Ber. 32, 1629 (1959) beschrieben ist.

Nach der gleichen Methode kann 17ß-Hydroxyöstran-3-on-1.-adamantylmethylearbonat aus 17ß-Hydroxy-östran-3-onfluorformiat, 17ß-Hydroxy-7a-methylöstran-3-on-1^?-adaman tylmethyleart)onat aus 17ß-Hyd£oxy-7a-methylöstran-3-onfluorformiat und ITß-Hyäroxy^a-rüethyH-östren-S-on-i ^?- adamantylmethylcarbonat aus 17ß-Hydroxy-7«-methyl-4-östren-3-on»fluorformiat hergestellt werden»

-J-_r andrp s t en-^-p n_rj j r£clani§nJi y l|ne t h yl ο ar bon at

r j J r )

Bine lösung von 2,0 g Testosteronfluorformiat und 5«62 g 1-Adamantanmethanol in 75 ml trockenem Benzol, das 0,5 ml trockenes Pyridin enthielt? wurde 30 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit bildete sich ein Sublimat von -Fyridinhydrofluorid im Rückflußkühler, Das Reaktionsgsgdach wurde auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise aufarbeitet* Das Infrarotspektrum des rohen Produkts zeigte^ daß ein guter Umsatz des Pluorformiati sum Oarbonat erzielt worden war.

108Ste/2027 ·

Das rohe Produkt wurde aus Hexan an Magnesiumsilicat als chromatographisches Adsorptionsmittel adsorbierte Durch Elution mit Hexan wurden 3.1 g 1_rAdamantanmethanol gewonnen, Durch'weitere Elution mit- Hexan, das 5$ Aceton enthielt, und Umkristallisation des eluierten Peststoffs aus Hexan wurden 1,5 g farblose Kristalle von 17ß-Hydrozy 4-androsten-3-on-1'-aäamantylme+hylcarbonat vom Schmelzpunkt 158 bis 159⁰G erhalten., /ßj ^⁴ + 79° (e 1,32,

Berechnet für C₅₁H₄₄O₄: 77,5 9,23

Gefunden: ' 77_?47 9,17

_5s?5 (__0G00)_; 5₅99 (konjo C-3 C=o) max

6.18 (konjo C=C) und S₅O μ

(σ-0-G-O-C) 0

rums

²⁴° 7^{Λ (E=} 16.500)

Auf die gleiche Weise kann 17ß-Hydroxyandrostan-3-on-1' adamantylmethylcarfconat aus 17ß-Hydroxyandrostan-3-onfluorformiat, 17-ß-Hydroxy-7a-methylandrostan-3-on-1 ^!- adamantylmethylcarfconat aus 17ß-Hydroxy-7a-methylandrostan-3-on-fluorformiat und 17ß-Hyuroxy-7a-methyl-4-andro3ten-3-on~': '-adaman tylme thyl cart on at aus 17ß-Hydroxy 7<x-methyl-4-androsten-3-on-fluorformiat hergestellt werden-

^4_r ös tr en_r^r5PrJ J r
1oder_i^-UOfziεstosteron-1J-adamantylcarfconatJ^ . Dieses Carfconat wurde durch Umsetzung von 19-nor-Testosteron mit 1-Adaraantylchlorformiat- hergestellt« Das. letztere (Schmelzpunkt 52 bis 53⁰C) wurde aus 1-Adamantöl und Phosgen nach der Methode hergestellt; die von Haas und Mitarbeitern in J.Am.Cfoejn.Soc. 88. 1988 (1966) beschrieben ist J 0981 6/20 2Ϊ

Zu einer auf 1O⁰C gekühlten Lösung von 6.0 g IS-nor-Testosteron in 35 ml wasserfreiem Pyridin wurde tropfenweise unter Rühren eine lösung des aus 3.8 g 1-Adamantol erhaltenen 1-Adamantylchlorformiats in 75 ml trockenem Benzol · gegeben= Hach erfolgtem Zusatz ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen» Während dieser 2eit wurde eine reichliche Menge Pyridinhydrochlorid ausgefällt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im wesentlichen auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise verarbeitet, wobei ein sirupartiges Produkt erhalten wurde= dessen Infrarotspektrum ergab, daß ein guter Umsatz zum Carbonat erreicht worden war. Dieses rohe Produkt wurde aus einer kleinen Benzolmenge an Magnesiumsilicat als chromatographisches Adsorptionsmittel ('50 g) adsorbierte Durch Elution mit Hexan., das 5$ Aceton enthielt, wurden 0,4 g 1-Adamantol erhalten. Durch weitere Elution mit Hexan, das 7,5$ Aceton enthielt, wurde zunächst wieder das kristalline Carbonat und dann ein Gemisch von Carbonat und nicht umgesetztem 19--nor-Iestosteron erhalten« Die Carbonatfraktionen wurden aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei 3_r47 g 17ß-Hydroxy-4-östren-3-on-·. ^?-adamantylearbonat vom Schmelzpunkt 166 bis 168°C erhalten wurden» Eine Analysenprobe wurde aus dem gleichen Lösungsmitteigemisch umkristallisiert, wobei das Produkt in Form von farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 167⁰C erhalten wurde, fäj |* + 35° (c 1,43, CHCl₃).

'Berechnet für C₂9^H40°4^{: 76}*^{9 8j91}

-Gefunden: 77,13 8₅98

~Infrärptspektrum t

^5??8 ί-°^σο°).· ⁶-·⁰¹ (konj. C-3 C=O) 6,20 (konj. C=c; und 8,Ou (C-0-C-O-C)

/.H

0 Ultraylplettapektrum;

238 (€« 18.400) und 312 ψ {ί = 75") 109816/2027

Auf die gleiche Weise können erfindungsgemäße Ester durch Umsetzung von 1 -Adamantylchlorformiat mit 'dem entsprechenden Testosteron erhalten werden,, Beispielsweise erhält man 17ß-Hydroxyöstran-3-on-'i ^!-adaraantylcartonat aus 19-nor-Dihydrotestosteron, 17ß-Hydroxy-7a-methylöstran-3~ on-V-adamantylcarbonat aus 7a-Methyl-''9-nor-dihydrotestosteron., i7ß-Hydroxy~7a-methyl~4--östren-3-on-"i ^s-adamantylcarbonat aus 7a-Methyl~19-nor-testosteron_s 17S-Hy-droxy-4~androsten-3-on-1 '-adamantylcarbonat aus Testosteron., 17ß-Hydroxy-andros±an-3-on-1 ^f-adamantylcarbonat aus Dihydrotestosteron, ^ß-Eydroxy^a-methylanärostan-3-on-i⁵-adamantylcarbonat aus 7a-Methyldihydrotestosteron und -:7ß-Hydroxy-7a-iEethyl-4-androsten-3-on-i '-adamentylcarbonat aus 7a-Methyltestosteronο

Man läßt Phosgen 2 Stunden durch 400 nil wasserfreien Äther perlen ο Während dieser Zeit wird der Äther "bei O⁰G gehalten, Nach 2 Stunden wird die Lösung mit eis- . kaltem wasserfreiem Äther auf 800 ml verdünnt, Dann werden 100 g Adamantan-1-methanol langsam zugesetzt, und dieses System wird 24 Stunden unter einem Trockeneiskühler gerührt» Die Temperatur dieses Systems läßt man dann auf Raumtemperatur steigen. Diese Temperatur wird 24 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Dann wird Stickstoffgas 1 Stunde durch das System geleitet ο Der Äther wird unter vermindertem Druck zur T_rockene eingedampft,, wobei I-Adaraantylmethylchlorforrniat als kristalliner Feststoff zurückbleibt= Nach der Trocknung dieses Feststoffs unter hohem Vakuum haben die Kristalle einen Schmelzpunkt von etwa 54 bis 55⁰C=

12PrHjJr oxv_r4-ariarosten-3-ort--1 ^? -aäaman tylme tb yl carbonat

2u einer lösung von 13,0 g Testosteron in etwa 300 ml trockenem Benzol werden 12,0 g I-Ädamantylmethylehlorfornuat und 10 ml trockenes Pyridin gegeben=, Bas erhaX-109816/2027

tene Gemisch wird 40 Stunden am Rückfluß erhitzt» Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und mit trockenem Äther verdünnt und dann zweimal mit einer 5^igen Natriurnbicarbonatlösung extrahierte Die organische Phase wird dann an einer Plorisil-Säule adsorbiert- Dann wird mit einer lösung von 5$ Iceton in Hexan eluiert, worauf das feste Produkt aus Hexan kristallisiert wird» Dieses Produkt wird zweimal aus 5$ Aceton in Hexan umkristallisiert. wobei 15g 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on-1'-adamantylmethylcarbonat vom Schmelzpunkt 157 bis'158⁰C erhalten v;erden-

Analv.sej. _C_ _H_

Berechnet für C₃₁H. .0,: 77?46 . 9_P23

Gefunden: " " 77₅43 9_;25

77,24 9_s04

r umj

X ^^H 240 (£ - 17,200) und 310 ψ (ζ = 67)

Das Wasserstoff-NMR-Spektrum bestätigt die zugeordnete Struktur=

Die Produkte gemäß der Erfindung haben eine starke pharmakologische Wirkung„ Die 1-Adamantyl- und 1-Adamantylniethylcarbonate von Testosteron und verwandteiirerivaten haben eine androgen-anabolische Wirkung und können an Stelle von Testosteron und seinen einfachen Estern in Fällen verwendet werden_} in denen eine solche Wirkung erwünscht ist„ Da diese Verbindungen in Ölen= die als Trägerstoffe verwendet werden, leicht löslich sind und als Folge der langsamen Hydrolyse des "sperrigen¹¹ Carfconats.unter Freisetzung des Wirkstoffs eine lange Wirkungsdauer haben, iat eine einzelne massive Dosis noch viele Wochen nach der Injektion wirksam und verhält sich somit in der Weise eines wahren Implantats» Die I-Adamanty.1- und 1-Adamantylmethylcarbonate von 19-nor-^rXestosteron und verwandten Derivaten sind anabolisch-androgene Mittel mit einem günstigen Verhältnis von anabolischer

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zu androgener Wirkung und sind überaus geeignet in Fällen, in denen eine intensive und lang anhaltende anabolische Wirkung notwendig ist» Beispielsweise sind diese Carbonate wertvoll zur Förderung der Gewichtszunahme, zur Erhöhung der Muskelkraft und zur Ausbildung der Empfindung des Wohlergehens bei Säugetieren.

Die ELuorformiate von Testosteron, 19-nor-Testosteron und verwandten Derivaten zeichnen sich dadurch aus, daß sie anabolisch-androgene Wirkung bei Säugetieren und Vögeln haben, und sind daher wertvoll in der Ersatztherapie für männliche Keimdrüsen bei präpuberalen und postpuberalen Kastraten, bei Zwergwuchs, der durch die Hypophyse bedingt ist_? usw. Die Fluorformiate sind starke Inhibitoren der Hypophysenabsonderung und können daher zur Regulierung des Ostrus bei Säugetieren. z.B. bei wertvollen Haustieren, verwendet werden. Darüber hinaus haben diese Verbindungen eine Antikonzeptionswirkung bei Tieren und stellen daher Mittel zur zahlenmäßigen Regelung von Tierbeständen dar, 19-nor-Testosteronfluorformiat hat ein günstiges Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirkung, so daß es wertvoll ist für die Förderung des Wachstums und der Gewichtszunahme bei wertvollen Haustieren.

Auf Grund der langanhaltenden Wirkung der Ester gemäß der Erfindung werden diese Verbindungen vorzugsweise durch intramuskuläre Injektion in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger verabfolgt. Die neuen Ester haben den weiteren Vorteil, daß eine Dosis von 10 bis 100 mg, die dem Patienten durch intramuskuläre'Injektion alle 2 oder 3 Wochen verabfolgt wird, den gewünschten Spiegel im Blut aufrecht erhält.

Eine pharmazeutische Zubereitung, die sich zur parenteralen Verahfolgung eignet und 17ß-Hyäroxy~4-ö"stren-3-on~ i ^f-adaraantylmetbylcartoonat enthält, hat pro ml lösung die folgenden Bestandteileι

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17ß~Hydroxy-4-östren-3-on-!''-~
adamantylmethylcarbonat 50 mg

Propylparaben UoScPo 1=0 mg

Benzylalkohol, N₀Fo 30 mg

Sesamöl, UoScPo zur Auffüllung auf 1.0 ml

Diese lösung wird wie folgt hergestellt: Man löst das ' 17ß-Hydroxy-4~östren-3-on-'i'-adamantylinethylcarbonat und das Propylparaben in etwa SO^ der erforderlichen Sesamölmenge durch Erhitzen auf 80 bis 9O⁰C unter Eewegungo Nach vollständiger Auflösung kühlt man auf 25 C«, gibt den Benzylalkohol zu und füllt mit Sesamöl auf das endgültige Volumen aufο Man erwärmt unter Rühren auf 40 bis 5O⁰C und klärt durch Filtration» Man füllt 1 ml-Ampullen, die zugeschmolzen werden» Zur Sterilisation werden die Ampullen 2 Stunden auf 160⁰C erhitzte

.Außer Sesamöl eignen sich als pharmazeutische Trägerstoffe sterile -Flüssigkeiten« Z₀B₀ Wasser und Öle einschließlich solcher aus Erdöl und Öle tierischer pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs= z.B. Mineralöl« Erdnussöl, Sojabohnenöl Ucdgl_o

Die verschiedensten erfindungsgemäßen Zubereitungen können somit leicht unter Verwendung anderer- erfindungsgemäßer Verbindungen hergestellt werden»

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Claims

Patentansprüche

J-. - Verbindungen der allgemeinen Formel

-C-O-(CHg)_n-J

in der R und R jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest stehen., a eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 des Steroids ist, wobei in Fällen, in denen a eine Einfachbindung ist, das 5-Wasserstoffatom in α-Konfiguration steht., und η für Null oder 1 steht.

Verbindungen nach Anspruch 1,, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich Null ist. · ·

Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 ist.

Verbindungen nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatorn ist.

Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet., daß R ein Methylrest ist.

Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

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O-C-O-CH,.

XAJ

Verbindung nach Anspruch I₃ gekennzeichnet durch die Formel

1 /—

O-C-O-C&rVv

Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

0.C-0-/ )

!08816/2027

Verbindungen der allgemeinen Formel

(II)

o-c-x

worin X ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und R^ R und a. die in Anspruch 1 angegebene Eedeutung haben.

Verbindungen nach Anspruch allgemeine Formel

Il

O-C-F

gekennzeichnet durch die

■-R¹

worin R₅ R und a die in Anspruch. 1 angegebene Eedeutung haben.

Verbindung nach Anspruch 1O₅ gekennzeichnet durch die Formel ο

ii O-C-F -

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Verbindung nach Anspruch 10., gekennzeichnet durch die Formel .

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 8i dadurch gekennzeichnet, daß man eine Esterbiladung zwischen einem Testosteron und einem Adamantan mittels einer Carbonyldioxygruppe bildet.

Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von Adamantylcarbonat~oder Adamantylmethylcarbonatester von 17ß-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel

0-C-0-(CH₂)_n,

worin die Symbole R_s R a und η die in Anspruch 1 ange-

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gebene Eedeutung haben, dadurch gekennzeichnetj daß man entweder die durch die folgenden beiden Gleichungen ver anschaulichten Reaktionen ablaufen läßt

Y-OH + COX₂

0 ^Y-O-C-X

Y-O-C-X + Z-OH-> Y-O-C-O-Z

wobei in.den Gleichungen X ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und Y ein Testosteron ist, wenn Z ein 1-Adamantanol oder 1-Adamantanmethanol ist_jtoder worin Y ein 1-Adamantanol oder 1-Adamantanniethano 1 ist, wenn Z ein Testosteron bedeutet,

oder indem man das entsprechende Testosteron mit einem Halogenformiat umsetzt., um eine" Verbindung der allgemeinen Formel

zu bilden, worin die Symbole R₅-R , & und. X die vorstehend angegebene Eedeutung-haben, und die so erhaltene Verbindung mit dem entsprechenden Adamantanol umsetzt.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 9., dadurch gekennzeichnet., daß man ein 17ß-Hydroxy~testosteron mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-C-X worin X ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet, umsetzt.

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Pharmazeutische Zubereitung., enthaltend einen pharmazeutischen Träger und 10 bis 100 mg pro Dosier-ungseinheit einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und/oder einer Verbindung gemäß Anspruch 9·

Pharmazeutische Zubereitung., enthaltend einen pharmazeutischen Träger und 10 bis 100 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung gemäß Anspruch 10.

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