DE1668533B1

DE1668533B1 - Verfahren zur Herstellung von Trioxooktahydroanthracen-Derivaten

Info

Publication number: DE1668533B1
Application number: DE19621668533
Authority: DE
Inventors: Woodward Robert Burns; Kenneth Butler; Conover Lloyd Hillyard
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1961-08-18
Filing date: 1962-08-17
Publication date: 1972-11-09

Description

Unter » reaktionsinertem Lösungsmittel « im vorstehend angeführten Sinn wird ein Lösungsmittel verstanden, das die Reaktionsteilnehmer löst, sich jedoch mit den Reaktionsteilnehmern oder den Produkten unter den beschriebenen Bedingungen nicht in merklichem Ausmaß umsetzt. Als Beispiele für solche hydroxylgruppenfreie Lösungsmittel seien Benzol, Xylol, Toluol, Dioxan, 1, 2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther und Dimethylformamid genannt.
Die Umsetzung wird in einer inerten Atmosphäre, z. B. einer Stickstoffatmosphäre, bei etwa 80 bis 120°C während t/4 bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
Das vorher hergestellte Metallchelat des tricyclischen Triketons kann auch in Gegenwart einer Säure oder Base verwendet werden. Ferner können Gemische von nicht cheliertem und cheliertem tricyclischen Triketon verwendet werden. Solche Gemische haben gegenüber der Verwendung des vorher hergestellten Chelats den Vorteil, daß sie als solche die Menge des anwesenden Metalls herabsetzen und häufig die Gewinnung des Endproduktes erleichtern.
Die Verbindungen gemäß Formel I der vorliegenden Erfindung sind insbesondere als chelierende, sequestrierende und komplexbildende Mittel für mehrwertige Metallionen von Wert. Die mit den mehrwertigen Metallionen gebildeten Komplexe sind besonders beständig und in den verschiedenen organischen Lösungsmitteln gewöhnlich ziemlich löslich.
Diese Eigenschaften machen sie natürlich für eine Vielzahl von Zwecken geeignet, bei denen die Verunreinigung des Metallions ein Problem darstellt, wie z. B. als Stabilisatoren bei verschiedenen organischen Systemen, beispielsweise gesättigten und ungesättigten Schmierölen und Kohlenwasserstoffen, Fettsäuren und Wachsen, bei denen die Verunreinigung durch Ubergangsmetallionen die oxydative Zersetzung und Verfärbung beschleunigt, bei biologischen Experimenten und bei der Metallextraktion. Sie sind ferner bei der Analyse von mehrwertigen Metallionen, die mit diesen Materialien Komplexe bilden, für deren Extraktion sowie als Metallträger von Wert.
Die Verbindungen können auch für andere Zwecke, für die komplexbildende Mittel im allgemeinen eingesetzt werden, verwendet werden.
Ferner dienen die neuen Produkte als Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten, insbesondere bei Mitteln zur Mikrobenbekämpfung Die als Ausgangsmaterial verwendeten 3, 4, 10-Trioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a, 10-octahydroanthracene können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise wird Methyl-3-methoxybenzoat zu Methyl- (3-methoxybenzoyl)-acetat durch Umsetzung mit Methylacetat in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid umgewandelt. Dieses Umsetzungsprodukt wird weiter durch Behandlung mit Methylbromacetat und Natriumhydrid zu Dimethyla- (3'-methoxybenzoyl)-succinat umgewandelt, und das Succinat wird wiederum mit Athylacrylat unter Bildung. von Methyläthyl-3-carbomethoxy-3- (3'-methoxybenzoyl)-adipat umgesetzt. Durch Säurehydrolyse und Decarboxylierung wird die letztere Verbindung zu 3- (3'-Methoxybenzoyl)-adipinsäure umgewandelt, die durch Hydrogenolyse über Palladium zu der entsprechenden Benzylverbindung reduziert wird.
Diese 3-(2'-Methoxybenzyl)-adipinsäure wird dann in Essigsäure unter Bildung von 3- (2'-Chlor-5'-methoxybenzyl)-adipinsäure und etwas isomerer 3- (3'-Methoxy-4'-chlorbenzyl)-adipinsäure chloriert.
Nach Behandlung mit wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff bilden diese gemischten Chlorbenzyladipinsäuren 2- (2'-Carboxyäthyl)-5-methoxy-8-chlor-4-tetralon und das entsprechende 6-Chlor-7-meth- oxytetralon, die durch ihre unterschiedliche Löslichkeit in Chloroform getrennt werden können. Das vorstehend angeführte 8-Halogentetralon wird bei den nachfolgenden Stufen verwendet. Es wird 2- (2'-Carboxyäthyl)-8-chlor-5-methoxy-4-tetralon zu dem Methylester umgewandelt und mit Dimethyloxalat unter Bildung von 2-Carbomethoxy-8-chlor-5-methoxy-3, 4, 10-trioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a, 10-oktahydroanthracen kondensiert. Die Behandlung des auf diese Weise erhaltenen 2-Carboxy-5-methoxyderivats mit Eisessig, konzentrierter Salzsäure und Wasser bei erhöhten Temperaturen führt zu 8-Chlor-5-methoxy-3, 4, 10-trioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a, 10-oktahydroanthracen.
Beispiel l 2-Carbobutoxymethyliden-5-methoxy-8-chlor-3, 4, 10-trioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9 a, 10-octahydroanthracen Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 500 mg (1, 7 m Mol) 5-Methoxy-8-chlor-3, 4, 10-trioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a, 10-oktahydroanthracen, 85 mg (1, 0 m-Mol) Magnesiummethoxyd, 500 mg (3, 8 m Mol) n-Butylglyoxylat und 20 ccm Xylol 3 Stunden auf 105 bis 110°C erhitzt. Das rotbraune Gemisch wird bei verringertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch von Chloroform und 2 n-Salzsäure geschüttelt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, wobei ein rötliches bl erhalten wird. Nach Kieselsäurechromatographie (Verdünnen mit Chloroform) oder durch Kristallisation aus einer Lösung von Sither und Hexan erhält man 2-Carbobutoxymethyliden-5-methoxy-8-chlor-3, 4, 10-trioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a, 10-oktahydroanthracen ; Schmelzpunkt : 121 bis 124°C (unrein). Durch zweimalige Umkristallisation des Materials erhält man eine analytische Probe in Form kleiner, gelborangefarbener Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 127, 5 bis 128°C.
Analyse für C2lHzi06Cl (404, 8) : Berechnet... C 62, 30, H 5, 23, Cl 8, 76 ; gefunden.... C 62, 58, H 5, 55, Cl 8, 87.
Beispiel 2 2-Carbobutoxymethyliden-5-methoxy-8-chloro-3, 4, 10-trioxo-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 9 a, 10-oktahydroanthracen In einem mit einem mechanischen Rührwerk, einem StickstoffeinlaB und einem Rückflußkühler (der mit einem Abscheider versehen ist) ausgestatteten Kolben werden 13, 9 g (0, 0476 Mol) 5-Methoxy-8-chlor-3, 4, 10-trioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9 a, 10-oktahydroanthracen, 1, 03 g (0, 012 Mol) Magnesiummethoxyd, 13, 9 g (0, 107 Mol) n-Butylglyoxylat und l ! Xylol 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Während dieses Zeitraums wird das Gemisch dunkelorange, und Wasser sammelt sich in dem Auffanggefäß. Das Gemisch wird dann gekühlt und intermittierend mit 6n-Salzsäure während 5 Minuten geschüttelt. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Diatomeenerde filtriert und zu einem viskosen roten Ul eingedampft. Das 01 wird in einer begrenzten Menge Ather gelöst, und die Lösung wird mit ungesättigtem Ester geimpft. Nach Beginn der Kristallisation wird mehr Äther zugegeben. Nach Kristallisation über Nacht wird der orangefarbene Feststoff abfiltriert und mit Ather gewaschen, der eine geringe Menge Äthylacetat enthält. Der ungesättigte Ester (9, 3 g) wird in Form kleiner gelborangefarbener Kristalle erhalten ; Schmelzpunkt : 120 bis 123°C, analytische Probe : 127 bis 128°C.
Eine zusätzliche Estermenge kann durch Chromatographie der Mutterlauge an Magnesiumsilikat und Waschen mit Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform im Verhältnis 1 : 1 erhalten werden. Durch-Verdünnung mit Tetrachlorkohlenstoff allein erhält man das geometrische Isomere des ungesättigten Esters (Schmelzpunkt : 134 bis 135°C). Durch Waschen mit Chloroform erhält man den Hydroxyester n-Butyl-5-methoxy-8-chlor-3. 1,10-trioxo-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 9 a, 10-ok- tahydroanthracen-2- (a-hydroxy)-acetat : Schmelzpunkt : 180 bis 182°C.
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurde noch folgende Verbindung hergestellt :

-R (mµ) @(mµ)

maximal (H+) maximal (OH)

Cl CH3 Schmp. 367 (13 600) 444 (9740)

161 bis 168°C

Analyse für ClsH1s°6CI Berechnet.. C 59, 60, H 4, 15% ; gefunden.. C 60, 26, H 4, 38.
Die Reaktionspartner für diese Verbindung sind die gleichen wie im Beispiel 1.

Claims

Patentansprüche : 1. Verfahren zur Herstellung von Trioxooktahydroanthracen-Derivaten der allgemeinen Formel I in welcher X für ein Halogen und R für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, d adurch gekennzeichnet, daß man ein 3, 4, 10-Trioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9 a, 10-oktahydroanthracen der allgemeinen Formel II in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel O=CH-COOR in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Magnesiumalkoxids in einem inerten, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel und in einer inerten Gasatmosphäre bei Temperaturen zwischen etwa 80 und 120° C umsetzt und das gebildete Produkt der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit 0, 1 bis 1, 0 Mol Magnesiummethoxid pro Mol der Verbindung der Formel II in 1/4 bis 24 Stunden durchführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Trioxooktahydroanthracen-Derivaten der allgemeinen Formel I in welcher X fur ein Halogen und R für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3, 4, 10-Trioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a, 10-oktahydroanthracen der allgemeinen Formel II in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel 0=CH-COOR in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Magnesiumalkoxids in einem inerten, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel und in einer inerten Gasatmosphäre bei Temperaturen zwischen etwa 80 und 120° C umsetzt und das gebildete Produkt der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise isoliert.

Eine Arbeit (Chemiker-Zeitung, Bd. 80, S. 446 ff.), in der der Reaktionsmechanismus der Aldol-Kondensation untersucht wird, zeigt, daß der Verlauf von Ausgangsmaterial und Katalysator in noch nicht durchschaubarer Weise abhängt. Es sollen gemäß dieser Literaturstelle (S. 446, 1. Spalte, Abs. 3) bei einer durch Säuren katalysierten Aldol-Kondensation insbesondere die aß-ungesättigten Carbonylverbindungen, d. h. die erfindungsgemäß angestrebten Produkte, erhalten werden. Laut S. 446, r. Spalte, Abs. 4, soll in Gegenwart von Aluminiumalkoholaten die Aldol-Kondensation unterbleiben, laut Journal Am. Chem. Soc., 69, S. 2606, Tab. II, hingegen gibt Phenylacetaldehyd mit Al-Mg-Athylat das entsprechende Aldol bzw. Acrolein. Es war daher, wie die obige Literatur zeigt, keineswegs vorhersehbar, ob und unter welchen Bedingungen die Ausgangsmaterialien des beanspruchten Verfahrens zur gewünschten Kondensation gebracht werden können.

Die Gegenwart eines Magnesiumalkoxids, die zu einer Chelatbildung mit dem tricyclischen Triketon führt, bewirkt überraschenderweise, daß die Umsetzung glatt und unter Erzielung reproduzierbarer und zufriedenstellender Ausbeuten verläuft.

Die Magnesiumalkoxidkonzentration ist innerhalb des unten angegebenen Bereiches nicht kritisch. Die Gegenwart von nur Spurenmengen genügt, um die Umsetzung zu katalysieren. Im allgemeinen werden jedoch molare Mengen von 0, 1 bis 1, 0 Mol Metall, bezogen auf das tricyclische Triketon, verwendet.

Größere oder, wie oben angeführt, geringere Mengen können ohne schädliche Einwirkung auf die Umsetzung angewendet werden. Sind andere aktive Wasserstoffatome zusätzlich zu den normalerweise in den tricyclischen Triketonen anwesenden zugegen, so wird 1 Aquivalent des Magnesiummethoxids pro zusätzlichem aktivem Wasserstoffatom zugegeben.