DE1668178A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
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Description
Die varllegenäß Erfindung issferifft: ein verbessertes
fahre» s«r Herstellung von il-Dehydrosteroiden aus 12»Keto«
ll-Dehydrosteroide wie beispielsweise ll^Dehydrosapogenine
können, zur Herstellung piiariisaicoflogisöl5 aktiver Steroide ver·=
vmnäet nevaene beispielsvieise indem sie in das entsprechende 9(li)-Eeh3fdF0Stero£ä liberföhrt werden·
Es wurde früher bssefcrt&be» fJ*ö,5. 195^, 1759)* Heoogeninacefcat
Sm 11 * Behydrotigog^oin zu überfwiiren^ indem man zuerst
cias Heeogeitliiaaefcat in seiti p-Toluol-sulfbnylhydrazon
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-:668178
überführt und dieses ämn. mit AlkalliaugeB in einem hydroxy 1
gruppenhaltigen Lösungsmittel erhitzt. Bas erwartete Produkt
wurde jedoeh huf als imfcergeoi'dEtetes- Frsöiskt erhalten, wobei
die ünmelderixt als beste &«e$tiett£« jssr etwa 25^ .erzielte»
Es wurde man gefunden* daS öurch Fariiareia äep vorstehend
genannten Heaictionsbeäingangen das gewüoselifee !!»Be&jdro-
-. . _ steroid als Haiiptprodtikt ia guter Ausbeute- ethmltsm werden
kann0 30 wurde gefunden* daß die Base eins stark© Base -«»j?™
zugsweise niehfe-h^droxylgruppsBlialtigen. ITyps sein muß isad
daß das Lösungsmittel eia nieht-hyäros^igruppei^iaitiges
Lösungsmittel sein soll» Ba ll-B©ft^€ra&ter*iiäe H»r sGhwierig
nach anderen Reaktionen zug&glieft sind# 1st offerssieiifelicti*
daß die vorliegende Erfinöimg sehr bedeutsam ist.
Nach dem erfindungsgeinäSen WeFfa&rent wircl ein l^-
insbesondere ein 12-KQtosapogenia^ mit einem
das mit einar inerten Gruppe wie einem Ko&lenwassörstoffrest
substituiert ist, unter Bildung des entsprechenden Sterold-12-sulfonylhydrazons
umgesetzt und das Hydrason wird rait
einer starken Base, vorzugsweise vom nieiit-l^ärcs^rlgntppenhaltigen
Typ, die in einen» int wesentlichen inerten nichthydroxyIgruppenhaltigeri
organischen Lösungsmittel gelöst ist
unter Bildung des entsprechenden
zersetjzit. ' - - -
zersetjzit. ' - - -
BAD 0R1G1NftL
Da Heöogeasisi eic sehr wichtiges 12~Ket©steroi& ist* wird
die 'vorliegende - Erfindung hauptsächlich bezüglich ffeeogenin
vind seines Äeefcats beschrieben und erläutert« es versteht
sich, jeßoehs öaS die vorliegende Erfindung nicht in dieser
Hinsicht ibssehrlmkt ist. So können gewühsehtenfalls andere
12»KetosapegeDicstorolde|. beispielsweise Botegeni n* und
Steroide vcwn fflefet-Sapogeni.n^Typ* beispielsweise
dien rniö 3S-l&eefce3qr-äerivate davon sowie ihre
verwendet werden«
Die Base sollte stark genug sein, um die saure Mf-Gruppe
des Sull*oi]^-lh.ydrassii-»ä@rJ.\rats zu ionisieren·- Öle Base isfc '
vorzugsweise ein niedriges prissarssj · sekundäres ©ösr tertiäres
ÄllESrlat eines Älkalisiatails» beispielsweise Nabrlussnethylat
oder Kallsisssethylat* Es können jedoch gegebenenfalls' andere
gesiipiefce Basen einschließlich Älkaliroetallli^clipfslei« Alkall-
metallacetaisiäe C die, durch Auf !Ssen des Alkalise-talls in |
AcetfSEif.il" hergestellt worden xmä wobei die Reakfcionsmischiirig
als starlGe-Bsse/ySsungsmittel verwendet wird)f Alkalimetallamide
und Aikailiastali-derivatc von-Kohlenwasserstoffen«
bsispielsiiaise llatriiHiitriphenylsiethyl oder ein Alkylraetall»·
beispielsifeise "ί-fetigrl- öder Butyllithluia- verwendet werden*.-Bei
Vssrimnünng. der Alkalimetallrderiirate: λοπ Kohlenwasser» stoffe»
l:ösms& Csrfecnylgnippen alKyliert werden* solange.--,sie^ .ι.-;ϊ
nic-ht ge'ieMifcsfe s£&d, fceispielsweise durch Ketalislerurg«..
1 09-836/UO.7: ;
Die Base sollte im Überschuß zur theoretisch erforderlichen
Menge verwendet werden und vorzugsweise werden mindestens 3 äquivalente verwendet.
Mit Ausnahme bei Verwendung von Alkalimetall-derivaten von
Kohlenwasserstoffen* wird die Reaktion gewöhnlich bei einer
Temperatur von mindestens 100eG durchgeführt und folglich
m sollte in solchen Fällen das nicht-hydroxylgruppenhaitige
Lösungsmittel vorzugsweise einen Siedepunkt von 100e0 ©der
darüber-aufweisen. Zu nicht°hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören N/N-Dimsthylformamicl,
N-Methy!-pyrrolidon. Acetamid, Nsii-Dimethy !acetamid
und BiäthylenglykolaiäthylHther.
In solchen Löeungsfflitte3,n beginnt die Reaktion anscheinend*
bei etwa XQO*O und ist bei IJO bis l40eC ziemlich stark*
Wenn auch die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von
* 100 bis 200eC dur<3hgeführt werden kann, wird sie jedoch vorzugsweise bei 140 bis l85eC durchgefuhrt, da bei- Temperaturen
in diesem Bereich die Bildung vwa Ksbenprodukten verhindert
zu werden scheint. ^ -^
Besonders gute Ergebnisse wurden mit Natriummethylat als
. Base und !Mi-BiBiethy!formamid oder M-Methy!pyrrolidon als
£ösungsraittal erhalten. Zu anderen Base/LösungsmittelKoffibi»
nationen* die gute Ergebnisse erzielen» gehören Katriumhydrid/
1 09836/U07
Oi äthy lenglyfcoi-di&thy lather und Hatriuraaeetamld/ftcetaniid,
fiöl Vösn'isnduns von Alkalimetall -derivaten von Kohlenwasserstoffe»
kann die Reaktion feel verhiltnisßigiig niedriger Tem«*
peratttr (beispielsweise *Ä5* bis +250C) durchgeführt werden,
spemtureiii Ms autn driedepußkt des Lösungsmittels
werdet! körmen. Natriütatriphej^lmethyl» Methyllifehium
und Bütyllithium werden in einem Koftlenv/asserstoff-JDÖsungsniitteli
beispielsweise η-Hexan oder Benzol oder in einer« Sther-£8s«iigsBiitfcel#- beispielsweise DiSthylStherP
Dioxan öder Tetrahydrofuran« bequem verwendet.
Das vexwötiäete Sulfonylhydrazifi kann definiert werden alt
Formel RaSÖg*Mi.iißg, worin R ein C^ - C1Q-
tosispielöweiae Alkyl, Alkaryls Aralkyl
oder Ar^1If ist« Bs würde für zweckmäßig befunden* p-Toluol-
ssu νβη?0ηα@η5 obwohl andere Kohlenviasser-
beispielsweise Msthansulfonylhydrazi
ebenfallö verwendet v/erdsn können, .
Die feigenden Beispiele erläutern die Erfindung» ohne ihre
2« fees ehr Shk
BAD ORfGlNAt
Herstellung von Saj-SSD-Spirost-ll-en-jJO-ol aus Heeogeninacetat-lS-toluol-p-sulfonylhydrazon
(a) Hit Natriuminsthylat in ίί,Ν-DimethylforBianiiä
Eine gerührte Suspension des ρ -Toiuor-swlfonylhyärazöns
(40 g) und Hatriwsmethylat (j56 g) in »,N-Diraethylformssiiää (800 ml) wurde in 15 Minuten auf ihren Siedepunkt erhitzt P und nach weiteren J5Ö Minuten Erhitzen zum Sieden wurde die Mischung auf 80eC gekühlt und mit Eis und Wasser auf etwa 10 1 verdünnt. Das ausgefällte Produkt (25,5 s5 F. 158 bis 1680C, wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab
50,25D-SpIrOSt-Il°en~33°ol (76^), F1176 bis l80*G. Eine miel te Fraktion ergab beim Umkristallisieren aoeh ashr üav
Äi:t-VQrbindung (9,6^5), F. 188 bis 190eC. Beide Probaa Hatten das erwartete Infrarot-Spektrum.
(40 g) und Hatriwsmethylat (j56 g) in »,N-Diraethylformssiiää (800 ml) wurde in 15 Minuten auf ihren Siedepunkt erhitzt P und nach weiteren J5Ö Minuten Erhitzen zum Sieden wurde die Mischung auf 80eC gekühlt und mit Eis und Wasser auf etwa 10 1 verdünnt. Das ausgefällte Produkt (25,5 s5 F. 158 bis 1680C, wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab
50,25D-SpIrOSt-Il°en~33°ol (76^), F1176 bis l80*G. Eine miel te Fraktion ergab beim Umkristallisieren aoeh ashr üav
Äi:t-VQrbindung (9,6^5), F. 188 bis 190eC. Beide Probaa Hatten das erwartete Infrarot-Spektrum.
(b) Mit Matriummethylat in H
Das p-ToluQl-aulfonylhydrazon (l»0 g) und Hatriuraffiethyl&t
(ο,9 g) in M-Methyl|^rrrolidon (20 ml) wurde in 10. Minuten auf
IfO0G erhitzt und nach weiteren 10 Minuten Erhitzen, wurdet:-das
sich ergebende Gel auf etwa 6O0C gekühlt und nsit iiasssr
heftigem Rühren verdünnt. Das ausgefällte Produkt (6^0
F. 168 bis 17O0G, besaß ein Infrarot-Spektrum, das dem des Produkts aus (a) glich. . .
heftigem Rühren verdünnt. Das ausgefällte Produkt (6^0
F. 168 bis 17O0G, besaß ein Infrarot-Spektrum, das dem des Produkts aus (a) glich. . .
^09836/1407
SAD ORIGINAL
(c) Mit Hatriusflhydriä In Diäthylenglykol-diäthylather
<» «ιι m*^wmm*x=x*mmemm* ■ i ■■ — ii«ιι««Μ ■
Das p-Toluol-sulfonylhydrazen (2,0 g) und eine 50#-ige
persion von Natriusßhydrld in Paraffins! (mineral oil)
{l&O mg) mirde in Diätbylenglylcol-diäthylSther (20 ml) suspen
diert und in 10 Kinuten auf lSj3°C ©rhitat. Nach v/eiteren
20 Minuten Erhitzen beim Sieden wurde die Mischung gekühlt,
zur Zerstörung überschüssigen Natriumhydrids mit Äthanol bahandelt
und mit Masser auf 500 ral verdünnt. Das Produkt wurde
in Chloroform extrahiert und das Extrakt wurde mit verdünn«
ter Chlörwasserstoffsäiire.r, wässrigem Katriumbicarbonat und
Wasser gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels aus dem
Extrakt hinterließ einen öligen HiMsstandä, der aus n-Hexan
kristallisiert wurde iuid 5«f 25B-Spirost-ll«en-3ß»ol (6^^)
ergab, ait einem Ißfrsrot-Spefctnisir das dein des Produkts aus
(ß) glich» ' —
(d) HIt Katriunacetaaid-
Natrium (1IOJ mg) Wt^de' in^ scschnolzenera Acetamid iin Vakuum
aufgelöst und zu der gekühlten Mischung würde das p-Tol^olsiilfonylhydrason
(2f0 g) gegebena Die Mischung wurde In
10 Minuten auf etwa" 15Q*C: erhitzt tindnaeh Kelteren 20 Minuten
Erhitzen bsi etsefc' 150*0 wurde! &nt etwaSö^C gskühlt und mit
Wasser auf etwa'^QO M:''verUünnt^Dac8"au^^^llts->:'§«92^D«Spirost·
ll-en-5S-cl (ls37 g) besaß ein Infraroi5-^e1ctruin^' das dem des
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166817a
-S-
Produkts aus Ca) glich.
{&) Herstellung von
Eine Lösung von Hecogeninacetat (%0 g| im Essigsäure ($0 ml)
wurde bei 400C mit Methansulfonylhydrazin (2*0 g) behandelt.
Die Mischung wurde Über Nacht bei Raumtemperatur stehen gs~
lassen und das kristalline Methanstilfonylhsfdrazon (l»33 g)#
F. 260 bis 263*0 fäers.) wurde durch Filtrieren gesammalt, Bas
Verdünnen des Filtrats mit lasser fällte eine weitere Menge
Die Kristallisation aus Kthsnol ergab eine final^senpi'obe
F. 262 bis 266ee ^ers*}. C-^i^giJgOgS, berechnet%0 63t8s
K B$6s K 3s®» S 5*7^» gefunderiiC 6*^1ÄK 8,75* K' 5«2s S 5^
(b) Jfersetzung von Hecogen;inaaetat'"12-meth3nsulfon2rihyäi>asoi
Das MethäiistilfGnjrlhyärason |0e5 g) und Natriuramethylat (0^4
in ifsK'-DifEethylförinaiaieE (lO ml} suspendiert s wurden in 10
ten auf etwa 15®&C erhitzt tmot nach weiteren 26 Minuten ErMtsen
bei 150-e wurde die geicülslte Suspension rnit Eis und Wasser
auf etwa ΪΘΟ ml verdi&in&. ©as ausgefällte Produkt (578 mg)
besaß: ein Infrarefe^Sps&truni^ das anzeigte« daß im wesentlichen
eine; Mischung, v©n 5^J,25D'=Spirost»ll-'en-5S-oi mit dem entspro-
BAD ORIGINAL
Claims (1)
- 7668178Pat e nt ans prüehe:ss:s:::::srssss:s:s:ssssE::s1. Verfahren zur Herstellung eines 11-Dehydrosteroids aus einem Sulfonylhydrazon-derivat eines 12-Ketosteroids durch Unisetzung dieses Derivats mit einer starken Base, dadurch gekennzeichnet, daß diese Umsetzung in einem nicht-hydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird«2. Verfahren nach Anspruch I1. dadurch gekennzeichnet.» daß das 12~Ketosteroid Heeogenin oder Hecogeninacetat ist»j5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Sulfonylhydrazon-äerivat von einem Kohlenwasserstoff-SuIfony!hydrazin der FormelR0SO2.NH.NHgworin R ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, stammt.4a Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrazin p-Toluolsulfonylhy&rasin oder Methansulfoiiylhydrazin iet/ ,5* Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, deiß das nicht -hy droxylgruppenihaltige organische LSsuiigäiaittel E9 N-Dimethylformamld, N-Methylpyrrolldonj Acetasnid, N -N-Dimethy!acetamid oder Diathylenglykol-diSthyl-1098 36/UO7- ίο -äther 1st.6., Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprücheβ dadurch gekennzeichnet s daß die starke Base ein Alkalimetallallcylatp Alkalimetallhydrid* Alkalimetallaeetamid, Alkalimetallamid oder ein Alkalimetall~derlvat eines Kohlenwasserstoffs ist.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, da8 . das Alkylat Natrium- oder Kaliummethylat 1st.8. Verfahren nach Anspruch 6* dadurch gekennzeichnet» daß das Alkalimetallacetaraid Natrlumacetamiä ist.9» Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkallisetallhydrid Hatrlumhydrid 1st.10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet 9 daß das Alkalimetall-derivat eines Kohlenwasserstoffs Natrium» trlphenyimethyl, Methyllithium oder Butyllithlum ist.11. Verfahren zur Herstellung von 5a,25Ö-Splrost-ll-en-»3ßol aus Haoogeninacetat-lS-toluol-p-sulfonylhydrazon, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des letzteren mit natriummethylat, aufgelöst in Ν,Ν-Dimethylforniaieid oder N-Mathy!pyrrolidon, erfolgt.109836/1407
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4222266A GB1141818A (en) | 1967-02-08 | 1967-02-08 | Improvements in or relating to 11-dehydro-steroids |
GB4222266 | 1967-02-08 | ||
DEG0052349 | 1968-02-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1668178A1 true DE1668178A1 (de) | 1971-09-02 |
DE1668178B2 DE1668178B2 (de) | 1976-07-29 |
DE1668178C3 DE1668178C3 (de) | 1977-03-17 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH513143A (de) | 1971-09-30 |
DE1668178B2 (de) | 1976-07-29 |
FR1568076A (de) | 1969-05-23 |
NL6801327A (de) | 1968-08-09 |
JPS516148B1 (de) | 1976-02-25 |
GB1141818A (en) | 1969-02-05 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |