DE1668178A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Description

Die varllegenäß Erfindung issferifft: ein verbessertes fahre» s«r Herstellung von il-Dehydrosteroiden aus 12»Keto«

ll-Dehydrosteroide wie beispielsweise ll^Dehydrosapogenine können, zur Herstellung piiariisaicoflogisöl5 aktiver Steroide ver·= vmnäet nevaen_e beispielsvieise indem sie in das entsprechende 9(li)-Eeh3fdF0Stero£ä liberföhrt werden·

Es wurde früher bssefcrt&be» fJ*ö,5. 195^, 1759)* Heoogeninacefcat Sm 11 * Behydrotigog^oin zu überfwiiren^ indem man zuerst cias Heeogeitliiaaefcat in seiti p-Toluol-sulfbnylhydrazon

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überführt und dieses ämn. mit AlkalliaugeB in einem hydroxy 1 gruppenhaltigen Lösungsmittel erhitzt. Bas erwartete Produkt wurde jedoeh huf als imfcergeoi'dEtetes- Frsöiskt erhalten, wobei die ünmelderixt als beste &«e$tiett£« jssr etwa 25^ .erzielte»

Es wurde man gefunden* daS öurch Fariiareia äep vorstehend genannten Heaictionsbeäingangen das gewüoselifee !!»Be&jdro- -. . _ steroid als Haiiptprodtikt ia guter Ausbeute- ethmltsm werden kann₀ 30 wurde gefunden* daß die Base eins stark© Base -«»j?™ zugsweise niehfe-h^droxylgruppsBlialtigen. ITyps sein muß isad daß das Lösungsmittel eia nieht-hyäros^igruppei^iaitiges Lösungsmittel sein soll» Ba ll-B©ft^€ra&ter*iiäe H»r sGhwierig nach anderen Reaktionen zug&glieft sind_# 1st offerssieiifelicti* daß die vorliegende Erfinöimg sehr bedeutsam ist.

Nach dem erfindungsgeinäSen WeFfa&rent wircl ein l^- insbesondere ein 12-KQtosapogenia^ mit einem das mit einar inerten Gruppe wie einem Ko&lenwassörstoffrest substituiert ist, unter Bildung des entsprechenden Sterold-12-sulfonylhydrazons umgesetzt und das Hydrason wird rait einer starken Base, vorzugsweise vom nieiit-l^ärcs^rlgntppenhaltigen Typ, die in einen» int wesentlichen inerten nichthydroxyIgruppenhaltigeri organischen Lösungsmittel gelöst ist unter Bildung des entsprechenden
zersetjzit. ' - - -

_{BAD 0R1G1NftL}

Da Heöogeasisi eic sehr wichtiges 12~Ket©steroi& ist* wird die 'vorliegende - Erfindung hauptsächlich bezüglich ffeeogenin vind seines Äeefcats beschrieben und erläutert« es versteht sich, jeßoehs öaS die vorliegende Erfindung nicht in dieser Hinsicht ibssehrlmkt ist. So können gewühsehtenfalls andere 12»KetosapegeDicstorolde|. beispielsweise Botegeni n* und Steroide vcwn fflefet-Sapogeni.n^Typ* beispielsweise

dien rniö 3S-l&eefce3qr-äerivate davon sowie ihre verwendet werden«

Die Base sollte stark genug sein, um die saure Mf-Gruppe

des Sull*oi]^-lh.ydrassii-»ä@rJ.\^rats zu ionisieren·- Öle Base isfc '

vorzugsweise ein niedriges prissarssj · sekundäres ©ösr tertiäres ÄllESrlat eines Älkalisiatails» beispielsweise Nabrlussnethylat oder Kallsisssethylat* Es können jedoch gegebenenfalls' andere gesiipiefce Basen einschließlich Älkaliroetallli^clipfslei« Alkall-

metallacetaisiäe C die, durch Auf !Ssen des Alkalise-talls in |

AcetfSEif.il" hergestellt worden xmä wobei die Reakfcionsmischiirig als starlGe-Bsse/ySsungsmittel verwendet wird)_f Alkalimetallamide und Aikailiastali-derivatc von-Kohlenwasserstoffen« bsispielsiiaise llatriiHiitriphenylsiethyl oder ein Alkylraetall»· beispielsifeise "ί-fetigrl- öder Butyllithluia- verwendet werden*.-Bei Vssrimnünng. der Alkalimetallrderii^rate_: λοπ Kohlenwasser» stoffe» l:ösms& Csrfecnylgnippen alKyliert werden* solange.--,sie^ .ι.-;ϊ nic-ht ge'ieMifcsfe s£&d, fceispielsweise durch Ketalislerurg«..

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Die Base sollte im Überschuß zur theoretisch erforderlichen Menge verwendet werden und vorzugsweise werden mindestens 3 äquivalente verwendet.

Mit Ausnahme bei Verwendung von Alkalimetall-derivaten von Kohlenwasserstoffen* wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur von mindestens 100^eG durchgeführt und folglich m sollte in solchen Fällen das nicht-hydroxylgruppenhaitige Lösungsmittel vorzugsweise einen Siedepunkt von 100^e0 ©der darüber-aufweisen. Zu nicht°hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören N/N-Dimsthylformamicl, N-Methy!-pyrrolidon. Acetamid, N_sii-Dimethy !acetamid und BiäthylenglykolaiäthylHther.

In solchen Löeungsfflitte3,n beginnt die Reaktion anscheinend* bei etwa XQO*O und ist bei IJO bis l40^eC ziemlich stark* Wenn auch die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von * 100 bis 200^eC dur<3hgeführt werden kann, wird sie jedoch vorzugsweise bei 140 bis l85^eC durchgefuhrt, da bei- Temperaturen in diesem Bereich die Bildung vwa Ksbenprodukten verhindert zu werden scheint. ^ -^

Besonders gute Ergebnisse wurden mit Natriummethylat als . Base und !Mi-BiBiethy!formamid oder M-Methy!pyrrolidon als £ösungsraittal erhalten. Zu anderen Base/LösungsmittelKoffibi» nationen* die gute Ergebnisse erzielen» gehören Katriumhydrid/

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BAD ORIGINAL

Oi äthy lenglyfcoi-di&thy lather und Hatriuraaeetamld/ftcetaniid,

fiöl Vösn'isnduns von Alkalimetall -derivaten von Kohlenwasserstoffe» kann die Reaktion feel verhiltnisßigiig niedriger Tem«* peratttr (beispielsweise *Ä5* bis +25⁰C) durchgeführt werden, spemtureiii Ms autn driedepußkt des Lösungsmittels werdet! körmen. Natriütatriphej^lmethyl» Methyllifehium und Bütyllithium werden in einem Koftlenv/asserstoff-JDÖsungsniitteli beispielsweise η-Hexan oder Benzol oder in einer« Sther-£8s«iigsBiitfcel_#- beispielsweise DiSthylSther_P Dioxan öder Tetrahydrofuran« bequem verwendet.

Das vexwötiäete Sulfonylhydrazifi kann definiert werden alt

Formel RaSÖg*Mi.iißg, worin R ein C^ - C_1Q-

tosispielöweiae Alkyl, Alkaryl_s Aralkyl oder Ar^¹If ist« Bs würde für zweckmäßig befunden* p-Toluol-

ssu νβη?0ηα@η₅ obwohl andere Kohlenviasser-

beispielsweise Msthansulfonylhydrazi ebenfallö verwendet v/erdsn können, .

Die feigenden Beispiele erläutern die Erfindung» ohne ihre 2« fees ehr Shk

BAD ORfGlNAt

Beispiel 1

Herstellung von Saj-SSD-Spirost-ll-en-jJO-ol aus Heeogeninacetat-lS-toluol-p-sulfonylhydrazon

(a) Hit Natriuminsthylat in ίί,Ν-DimethylforBianiiä

Eine gerührte Suspension des ρ -Toiuor-swlfonylhyärazöns
(40 g) und Hatriwsmethylat (j56 g) in »,N-Diraethylformssiiää (800 ml) wurde in 15 Minuten auf ihren Siedepunkt erhitzt P und nach weiteren J5Ö Minuten Erhitzen zum Sieden wurde die Mischung auf 80^eC gekühlt und mit Eis und Wasser auf etwa 10 1 verdünnt. Das ausgefällte Produkt (25,5 s5 F. 158 bis 168⁰C, wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab
50,25D-SpIrOSt-Il°en~33°ol (76^), F₁176 bis l80*G. Eine miel te Fraktion ergab beim Umkristallisieren aoeh ashr üav
Ä^i:t-VQ_rbindung (9,6^5), F. 188 bis 190^eC. Beide Probaa Hatten das erwartete Infrarot-Spektrum.

(b) Mit Matriummethylat in H

Das p-ToluQl-aulfonylhydrazon (l»0 g) und Hatriuraffiethyl&t (ο,9 g) in M-Methyl|^rrrolidon (20 ml) wurde in 10. Minuten auf IfO⁰G erhitzt und nach weiteren 10 Minuten Erhitzen, wurdet:-das sich ergebende Gel auf etwa 6O⁰C gekühlt und nsit iiasssr
heftigem Rühren verdünnt. Das ausgefällte Produkt (6^0
F. 168 bis 17O⁰G, besaß ein Infrarot-Spektrum, das dem des Produkts aus (a) glich. . .

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SAD ORIGINAL

(c) Mit Hatriusflhydriä In Diäthylenglykol-diäthylather

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Das p-Toluol-sulfonylhydrazen (2,0 g) und eine 50#-ige persion von Natriusßhydrld in Paraffins! (mineral oil) {l&O mg) mirde in Diätbylenglylcol-diäthylSther (20 ml) suspen diert und in 10 Kinuten auf lSj3°C ©rhitat. Nach v/eiteren 20 Minuten Erhitzen beim Sieden wurde die Mischung gekühlt, zur Zerstörung überschüssigen Natriumhydrids mit Äthanol bahandelt und mit Masser auf 500 ral verdünnt. Das Produkt wurde in Chloroform extrahiert und das Extrakt wurde mit verdünn« ter Chlörwasserstoffsäiire.r, wässrigem Katriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt hinterließ einen öligen HiMsstandä, der aus n-Hexan kristallisiert wurde iuid 5«_f 25B-Spirost-ll«en-3ß»ol (6^^) ergab, ait einem Ißfrsrot-Spefctnisir das dein des Produkts aus (ß) glich» ' —

(d) HIt Katriunacetaaid-

Natrium (¹IOJ mg) Wt^de' in^ scschnolzenera Acetamid iin Vakuum aufgelöst und zu der gekühlten Mischung würde das p-Tol^olsiilfonylhydrason (2_f0 g) gegeben_a Die Mischung wurde In 10 Minuten auf etwa" 15Q*C^: erhitzt tindnaeh Kelteren 20 Minuten Erhitzen bsi etsefc' 150*0 wurde^! &nt etwaSö^C gskühlt und mit Wasser auf etwa'^QO M:''verUünnt^Da^c8"au^^^llts-^>:'§«₉2^D«Spirost· ll-en-5S-cl (l_s37 g) besaß ein Infraroi5-^e1ctruin^' das dem des

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Produkts aus Ca) glich.

Beispiel

{&) Herstellung von

Eine Lösung von Hecogeninacetat (%0 g| im Essigsäure ($0 ml) wurde bei 40⁰C mit Methansulfonylhydrazin (2*0 g) behandelt. Die Mischung wurde Über Nacht bei Raumtemperatur stehen gs~ lassen und das kristalline Methanstilfonylhsfdrazon (l»33 g)# F. 260 bis 263*0 fäers.) wurde durch Filtrieren gesammalt, Bas Verdünnen des Filtrats mit lasser fällte eine weitere Menge

Die Kristallisation aus Kthsnol ergab eine final^senpi'obe F. 262 bis 266^ee ^ers*}. C-^i^giJgOgS, berechnet%0 63_t8_s K B_$6s K 3s®» S 5*7^» gefunderiiC 6*^1_ÄK 8,75* K' 5«2s S 5^

(b) Jfersetzung von Hecogen;inaaetat'"12-meth3nsulfon2rihyäi^>asoi

Das MethäiistilfGnjrlhyärason |0_e5 g) und Natriuramethylat (0^4 in ifsK'-DifEethylförinaiaieE (lO ml} suspendiert _s wurden in 10 ten auf etwa 15®^&C erhitzt tmot nach weiteren 26 Minuten ErMtsen bei 150-e wurde die geicülslte Suspension rnit Eis und Wasser auf etwa ΪΘΟ ml verdi&in&. ©as ausgefällte Produkt (578 mg) besaß: ein Infrarefe^Sps&truni^ das anzeigte« daß im wesentlichen eine; Mischung, v©n 5^_J,25D'=Spirost»ll-'en-5S-oi mit dem entspro-

BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. 7668178

   Pat e nt ans prüehe

   :ss:s:::::srssss:s:s:ssssE::s

   1. Verfahren zur Herstellung eines 11-Dehydrosteroids aus einem Sulfonylhydrazon-derivat eines 12-Ketosteroids durch Unisetzung dieses Derivats mit einer starken Base, dadurch gekennzeichnet, daß diese Umsetzung in einem nicht-hydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird«

   2. Verfahren nach Anspruch I₁. dadurch gekennzeichnet.» daß das 12~Ketosteroid Heeogenin oder Hecogeninacetat ist»

   j5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Sulfonylhydrazon-äerivat von einem Kohlenwasserstoff-SuIfony!hydrazin der Formel

   R₀SO₂.NH.NHg

   worin R ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, stammt.

   4a Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrazin p-Toluolsulfonylhy&rasin oder Methansulfoiiylhydrazin iet/ ,

   5* Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, deiß das nicht -hy droxylgruppenihaltige organische LSsuiigäiaittel E₉ N-Dimethylformamld, N-Methylpyrrolldonj Acetasnid, N -N-Dimethy!acetamid oder Diathylenglykol-diSthyl-

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   - ίο -

   äther 1st.

   6., Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche_β dadurch gekennzeichnet _s daß die starke Base ein Alkalimetallallcylat_p Alkalimetallhydrid* Alkalimetallaeetamid, Alkalimetallamid oder ein Alkalimetall~derlvat eines Kohlenwasserstoffs ist.

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, da8 . das Alkylat Natrium- oder Kaliummethylat 1st.

   8. Verfahren nach Anspruch 6* dadurch gekennzeichnet» daß das Alkalimetallacetaraid Natrlumacetamiä ist.

   9» Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkallisetallhydrid Hatrlumhydrid 1st.

   10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet ₉ daß das Alkalimetall-derivat eines Kohlenwasserstoffs Natrium» trlphenyimethyl, Methyllithium oder Butyllithlum ist.

   11. Verfahren zur Herstellung von 5a,25Ö-Splrost-ll-en-»3ßol aus Haoogeninacetat-lS-toluol-p-sulfonylhydrazon, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des letzteren mit natriummethylat, aufgelöst in Ν,Ν-Dimethylforniaieid oder N-Mathy!pyrrolidon, erfolgt.

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