Verfahren zur Herstellung von 11,12-Dehydrosteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 12-Stellung unsubstituierten 11,12-Dehydrosteroiden aus 12-Ketosteroiden.
11,12-Dehydrosteroide, z.B. 11,12-Dehydrosapogenine, sind bei der Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroiden brauchbar, wobei man sie erst in das entsprechende 9(1 1)-Dehydrosteroid überführt.
Es wurde schon vorgeschlagen (J.C.S. 1954, 1739), Hecogeninacetat in 11,12-Dehydrotigogenin zu überführen, indem man es in das entsprechende Toluol-p-sulfonylhydrazonderivat umwandelt und dieses in einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel mit Ätzalkali behandelt. Man erzielt dabei aber sehr geringe Ausbeuten, höchstens 25% der Theorie.
Es wurde gefunden, dass man wesentlich bessere Ausbeuten mit einem vorzugsweise keine Hydroxylgruppen enthaltenden stark basischen Mittel in einem keine Hydroxylgruppen enthaltenden organischen Lösungsmittel erhält. Da die 11,12-Dehydrosteroide auf anderem Wege nur schwer erhältlich sind, ist dieser Befund von grosser Bedeutung.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von in 12-Stellung unsubstituierten 11,1 2-Dehy- drosteroiden, bei welchem man das Sulfonylhydrazon eines 12-Keto-steroids, insbesondere eines 1 2-Keto-sapo- genins, dessen Hydrazinrest vorzugsweise mit einem Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, mit einem stark basischen, vorzugsweise keine Hydroxylgruppen enthaltenden, Mittel in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, das keine Hydroxylgruppen enthält. Man erhält dabei die entsprechenden 11,1 2-Dehydro-steroide.
Da Hecogenon das wichtigste 12-Keto-steroid ist, wird das erfindungsgemässe Verfahren am Beispiel des Hecogenins und dessen Acetat ausführlicher beschrieben. Es können aber auch andere 12-Keto-Sapogenine, z.B. Botogenin oder 3P-Hydroxy-Sa-pregn- 16-en-12,20-dion und 3-Hydroxy-5-pregnan 12,20-dion, deren 3ss-Acetoxy- derivate sowie deren 5S-Isomere, verwendet werden,
Das stark basische Mittel bewirkt die Ionisation der sauren NH-Gruppe im Sulfonylhydrazonrest. Das Mittel ist vorzugsweise ein niederes Alkoxyd eines Alkalimetalls, z.B. Natrium- oder Kaliummethoxyd.
Andere brauchbare stark basische Mittel sind die Alkalimetallhydride, Alkalimetallacetamide (hergestellt durch Lösen des Alkalimetalls in Acetamid, wobei das dabei erhaltene Reaktionsgemisch direkt verwendet werden kann), Alkalimetallamide, und die Alkalimetallverbindungen von Kohlenwasserstoffen, z.B. Triphenylmethylnatrium, Butyllithium und Methyllithium. In derartigen Verbindungen vorhandene Carbonylgruppen können alkyliert oder durch Ketalisation geschützt werden.
Das stark basische Mittel soll im allgemeinen im Überschuss, vorzugsweise drei Äquivalente auf 1 Äquivalent Steroid, verwendet werden.
Verwendet man Alkalimetallverbindungen von Kohlenwasserstoffen, wird die Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur von mindestens 1000C durchgeführt und es soll daher ein organisches Lösungsmittel Verwendung finden, das bei mindestens 1000 siedet. Als hydroxylfreie organische Lösungsmittel kommen dabei z.B.
N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Acetamid, N,N-Dimethylacetamid und Diäthylenglykoldiäthyläther in Frage.
In solchen Lösungsmitteln beginnt die Reaktion bei etwa 1000C und schreitet bei 130-1400C im allgemeinen rasch fort. Die Reaktion kann im allgemeinen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise zwischen 140 und 1850C, durchgeführt werden, da bei diesen Temperaturen die Bildung von Nebenprodukten gering ist.
Besonders gute Ergebnisse wurden bei Verwendung von Natriummethoxyd als stark basisches Mittel und N, N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel erzielt. Weitere gut wirkende Kombinationen von Base und Lösungsmittel sind Natriumhydrid in Di äthylenglykoldiäthyläther und Natriumacetamid in Acetamid.
Verwendet man Alkalimetallderivate von Kohlenwasserstoffen als stark basische Mittel, ist es zweckmässig, die Umsetzung bei tiefen Temperaturen, etwa zwischen -253C und +255C, durchzuführen, obwohl man auch bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeiten kann.
Man verwendet Triphenylmethylnatrium, Methyllithium und Butyllithium, zweckmässig in einem Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, z.B. in n-Hexan oder Benzol, es sind aber auch Äther verwendbar, z.B. Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran.
Das dem Hydrazon zugrunde liegende Sulfonylhydrazin hat z.B. die Formel R-SO2-NH-NH2, worin R einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet. R kann ein Alkyl-, Alkaryl-, Aralkyl- oder Arylrest sein. Es kommen vorzugsweise Toluol-p-sulfonylhydrazin und Methansulfonylhydrazin in Frage.
Beispiel I Herstellimg von Sa,25D-Spirost-ll-en-3p-ol nrcs Hecogenis?vcetat-12-toZIsol-p-slflfonylAydrazot7 a) mit Natriummethoxyd in N,N-Dimethylformamid
Eine gerührte Suspension von 40 g des Toluol-p-sulfonylhydrazons von Hecogeninacetat und 36 g Natriummethoxyd in 800 ml N,N-Dimethylformamid wird in 15 Minuten auf ihren Siedepunkt erhitzt und nach weiteren 30 Minuten beim Siedepunkt wird das Gemisch auf 800C abgekühlt und mit Eis und Wasser auf ungefähr 10 Liter verdünnt.
25,5 g ausgefallenes Produkt, Schmelzpunkt 158 bis 1 680C, werden aus Methanol umkristallisiert und ergeben 5x,25D-Spirost-11-en-3k-ol in 76%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 176 bis 1800C. Eine zweite Fraktion liefert nach Umkristallisation mehr von der Att-Verbindung (9,6%), Schmelzpunkt 188 bis 1900C. Beide Muster haben das erwartete Infrarotspektrum.
b) Mit Natriummethoxyd in N-Methylpyrrolidon.
1.0 g des Toluol-p-sulfonylhydrazons von Hecogeninacetat und 0.9 g Natriummethoxyd in 20 ml N-Methylpyrrolidon werden 10 Minuten auf 1700C erhitzt und nach weiteren 10 Minuten wird das erhaltene Gel auf ungefähr 600C abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt (640 mg), Schmelzpunkt 168 bis 1700C, hat ein Infrarotspektrum, das dem des Produktes von a) ähnelt.
c) Mit Natriumhydrid in Diäthylenglykoldiäthyläther
2,0 g des Toluol-p-sulfonylhydrazons von Hecogeninacetat und eine 500/,ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (430 mg) werden in 20 ml DiäthylenPlykoldi- äthvläther suspendiert und 10 Minuten in 20 ml Diäthylenglykoldiäthyläther suspendiert und 10 Minuten auf 1830C erhitzt. Nach weiteren 20 Minuten, während welcher Zeit das Gemisch beim Siedepunkt gehalten wird, wird es gekühlt, mit Äthanol behandelt, um überschüssiges Natriumhydrid zu zerstören, und mit Wasser bis auf 500 ml verdünnt. Das Produkt wird in Chloroform extrahiert und der Extrakt mit verdünnter Salzsäure, wässrigem Na tiumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen.
Nach Ent femung des Lösungsmittels aus dem Extrakt verbleibt ein öliger Rückstand, der aus n-Hexan kristallisiert und 5a, 25D-Spirost-ll-en-3p-ol in 64%iger Ausbeute liefert. Es hat ein Infrarotspektrum, das demjenigen des Produktes aus a) ähnlich ist.
d) Mit Natriumacetamid.
403 mg Natrium werden im Vakuum in geschmolzenem Acetamid gelöst und zu dem abgekühlten Gemisch 2,0 g des Toluol-p-sulfonylhydrazons von Hecogeninacetat zugesetzt. Das Gemisch wird in 10 Minuten auf ungefähr 1500C erhitzt und nach weiteren 20 Minuten bei ungefähr 1500C wird es auf ungefähr 800C abgekühlt und mit Wasser bis zu ungefähr 300 ml verdünnt. 1,37 g ausgefallenes 5z,25D-Spirost-ll-en-3,3-ol haben ein Infrarotspektrum, das demjenigen des Produkts aus a) ähnlich ist.
Beispiel 2 a) Herstellung von Hecogeninacetat-12-methansulfonyl- hydrazon.
Eine Lösung von 4,0 g Hecogeninacetat in 90 ml Essigsäure bei 400C wird mit 2,0 g Methansulfonylhydrazin behandelt. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und sammelt 1,33 g kristallines Methansulfonylhydrazon, Schmp. 260-263 C (Zers.), durch Filtrieren. Nach Verdünnen des Filtrats mit Wasser fallen weitere 3,42 g Mtthansulfonylhydrazon aus, Schmelzpunkt 258-2620C (Zers.). Nach Kristallisation aus Äthanol erhält man das analytische Muster, Schmelzpunkt 262-2660C (Zers.).
Analyse für C30H48N20aS:
Berechnet: C 63,8 H 8,6 N 5,0 S 5,7
Gefunden: C 64,1 H 8,75 N 5,2 S 5,7 b) Zersetzung von Hecogeninacetat-12-methansulfonyl- hydrazon.
0,5 g des Methansulfonylhydrazons von Hecogeninacetat und 0,4 g Natriummethoxyd in Suspension in 10 ml N,N-Dimethylformamid werden in 10 Minuten auf ungefähr 1500C erhitzt und nach weiteren 26 Minuten bei 1500C wird die abgekühlte Suspension mit Eis und Wasser bis zu ungefähr 100 ml verdünnt. 378 mg ausgefallenes Produkt haben ein Infrarotspektrum, das anzeigt, dass es im wesentlichen ein Gemisch von 50ç,25D-Spirost- -ll-en-3p-ol mit dem entsprechenden 3-Acetat ist.