CN103641784B - 一种苄达赖氨酸合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种苄达赖氨酸合成工艺。本发明所述苄达赖氨酸合成工艺是以苄达酸和L‑赖氨酸为原料，分别溶解在95%乙醇和纯化水中混合后反应成盐得到苄达赖氨酸粗品，然后重结晶得成品。本发明制得的苄达赖氨酸成品均为白色或类白色结晶性粉末，总收率80%以上，含量为99%～101%，杂质A（3‑羟基‑1‑苄基吲哒唑）小于0.05%或未检出，总杂小于0.2%。本发明成盐反应和精制条件温和，反应时间短，收率高，纯度高，成本低，适合工业化大生产。

Description

一种苄达赖氨酸合成工艺
技术领域
本发明涉及一种化学药物的制备工艺，具体涉及一种苄达赖氨酸合成工艺。
背景技术
当今社会白内障是老年人的常见病，多发病，不及时治疗容易致盲，除了白内障摘除手术外，以往药物治疗效果并不明显。
苄达赖氨酸【英文名称】Bendazac Lysine，化学名称：L-赖氨酸（1-苄基-1H-吲哒唑-3-氧基）乙酸盐，分子式：C6H14N2O2·C16H14N2O3，分子量：428.49，结构式如下：
苄达赖氨酸是由Angelini制药集团公司作为抗白内障药物进行研究开发，早在1983年就在意大利上市。上市剂型主要有片剂和滴眼剂两种，目前国内也有很多家企业在生产销售。该品是醛糖还原酶(AR)抑制剂，文献报道对晶状体AR有抑制作用，所以用苄达赖氨酸(BDZL)滴眼液抑制眼睛中AR的活性，达到预防或治疗白内障的目的。
苄达赖氨酸主要成份是由苄达酸和L-赖氨酸两部分组合，其中苄达酸是一种消炎镇痛剂，所以临床发现苄达赖氨酸有一定抗炎功效，可作为临床治疗各种皮症。在中国专利申请CN1568976A中提到了该药在动物实验上显示有治疗糖尿病肾病的作用，在中国专利申请CN1739502A中提到了该药有治疗糖尿病周围神经病变的作用。既然苄达赖氨酸有如此功效，又有比较好的市场前景，我们很有必要对合成工艺做更好的改进，做到成本低，收率高，质量好，另外更要从患者安全性及环保方面考虑。目前苄达赖氨酸的合成方法很多，大致是四步反应。第一步合成是以苯肼为起始原料,与氯化苄经苄基化反应,制得α-苄基苯肼。第二步合成是用α-苄基苯肼与尿素在高温条件下反应成环,制得3-羟基-1-苄基吲哒唑。第三步合成是用3-羟基-1-苄基吲哒唑与氯乙酸经过羧甲基化反应,制得苄达酸即α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]乙酸。第四步合成是苄达酸与L-赖氨酸在四氢呋喃中进行成盐反应,然后在乙醇中重结晶,得到终产物苄达赖氨酸。
在合成苄达赖氨酸时，最终以苄达酸和L-赖氨酸成盐制得粗品时，无法避免的会引入3-羟基-1-苄基吲哒唑这个杂质。
2009年09期吉林大学硕士论文提到在90%四氢呋喃中成盐经对该方法试验三批，试验结果是得到的苄达赖氨酸熔点偏低，有关物质偏高。
广东化工2012,10（39）报道了苄达赖氨酸合成工艺的研究，经过一系列实验研究表明虽然收率有所提高，但只用95%乙醇做成盐反应的溶剂，在反应过程中会使L-赖氨酸溶解度降低，不能达到完全均相反应，需要加热至回流才能溶清，且反应温度80℃（乙醇沸点78.5℃），反应不够温和，反应时间长，对水溶性杂质无法有效去除，有关物质偏高，含量会降低，对产物的溶解性减小，热过滤时容易析出，不利于生产。
化工时刊2006,20（4）报道了一种苄达赖氨酸的合成方法，经过一系列的试验证明，该方法制得的苄达赖氨酸均含3-羟基-1-苄基吲哒唑，杂质含量都大于1%，严重影响产品的质量。
中国专利CN102206185A报道了一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺，通过一系列的试验证明，在成盐反应中使用乙腈水溶液做溶剂，当乙腈溶度90%～95%时，杂质3-羟基-1-苄基吲哒唑大于0.1%，有关物质偏高，通过乙醇水溶液重结晶，才能将杂质3-羟基-1-苄基吲哒唑做到小于0.1%，总杂小于0.2%，乙腈的用量比较大，热过滤时容易析出不利于生产，且乙腈对人的毒性较大，长期会危害人体健康，对环境也会造成污染。
2010版药典中，对苄达赖氨酸有关物质（3-羟基-1-苄基吲哒唑及其他杂质）均有所规定，因此有必要进一步提高产品的质量，确保患者用药的安全性。
发明内容
本发明提供一种苄达赖氨酸合成工艺，来解决合成苄达赖氨酸成盐反应和精制过程中的不足，提供一种合理的苄达赖氨酸合成方法，制备粗品时将杂质3-羟基-1-苄基吲哒唑控制到小于0.05%，通过精制将3-羟基-1-苄基吲哒唑完全去除，总杂小于0.2%，含量99%～101%，以满足大批量生产需求，保证社会生态坏境不受污染。
本发明中主要原料苄达酸和L-赖氨酸都是通过市售获得，其中苄达酸由无锡弗里斯特生物科技有限公司生产，L-赖氨酸由宁波市远发生物工程有限公司生产，产品都符合2010版药典规定。
本发明提供一种苄达赖氨酸合成工艺，是以苄达酸和L-赖氨酸为原料，分别溶解在95%乙醇和纯化水中混合后反应成盐得到苄达赖氨酸粗品，然后重结晶得成品；
其中所述的反应成盐，其中各物料的配比苄达酸（kg）：L-赖氨酸（kg）:95%乙醇（L）：水（L）为1:0.555:8:1.5，（1）先将投料量的苄达酸加入到95%乙醇中，搅拌，加热至60℃～70℃，溶清；（2）把投料量的L-赖氨酸加入到相应比例量的纯化水中，搅拌溶清，再将步骤（2）所得溶液加入到步骤（1）所得溶液中，搅拌，在60℃～70℃下，保温反应30min，热过滤，冷却到20℃～30℃，结晶16～24h,过滤，95%乙醇洗涤，得苄达赖氨酸粗品；
所述的重结晶，是按粗品（kg）：95%乙醇（L）：纯化水（L）=1：5.4：1.2的配比投料，搅拌，加热至60℃～70℃，溶清，保温30min，热过滤，冷却到20℃～30℃，结晶16～24h,过滤，95%乙醇洗涤，干燥得成品。
本发明所述以苄达酸和L-赖氨酸为原料，反应得到苄达赖氨酸粗品时还可以按如下步骤进行，按苄达酸（kg）：L-赖氨酸（kg）:95%乙醇(v)：水（v）=1:0.555:8:1.5的配比投料，搅拌，加热至60℃～70℃，保温反应30min，热过滤，冷却到20℃～30℃，结晶16～24h,过滤，95%乙醇洗涤，得苄达赖氨酸粗品；然后，将上述粗品置于95%乙醇：水体积比范围为3～8:1的溶液中，搅拌，加热，溶清，保温30min，热过滤，冷却到20℃～30℃，结晶16～24h,过滤，95%乙醇洗涤，干燥得成品。
本发明在成盐和精制过程中条件温和，反应时间短，成本低，加入一定量水溶剂，能去除水溶性杂质，合成条件更温和，更利于工业化大生产。目前已经在我公司大批量生产。
本发明从合成技术角度上看，分两步完成，一步在极性非质子溶剂的水溶液中反应成盐制得粗品，然后按极性非质子溶剂：水一定比例精制得苄达赖氨酸成品。
本发明研究过程中进行了一系列的不同极性非质子溶剂选用实验，如丙酮，乙腈，四氢呋喃，甲醇等，另外，从原料的配比，反应温度，反应时间，析晶温度，析晶时间，干燥温度等参数做了广泛的研究。实验证明，使用极性非质子溶剂成盐及精制时，选用溶剂不合适，或选用极性非质子溶剂与水的比例不合适都会导致产品的质量不好，出现收率偏低，熔点低等问题。影响工业化大批量生产需求。本发明只选用95%药用乙醇作为成盐反应和精制的溶剂。别的溶剂（如：四氢呋喃，丙酮，乙腈，甲醇等）多少都有一定的毒性，对环境也会造成一定的污染。
具体实施方式
实施例1：成盐溶剂的比较
试验条件1
配料比：苄达酸（kg）∶L-赖氨酸（kg）∶90%四氢呋喃水溶液（L）=1∶0.52∶8
投料量：苄达酸： 20g
L-赖氨酸： 10.4g
90%四氢呋喃水溶液： 160ml
方法：按投料量的苄达酸加入90%四氢呋喃水溶液，加入至60℃，溶清，再加入投料量的L-赖氨酸，有固体不溶，5min后溶清，保温反应30min,热过滤，滤液放入20℃水中冷却析晶18h。
次日过滤，收集白色结晶固体25.2g，收率：83.0%
试验条件2
配料比：苄达酸（kg）∶L-赖氨酸（kg）∶95%乙腈水溶液（L）=1∶0.52∶8
投料量：苄达酸： 20g
L-赖氨酸： 10.4g
95%乙腈水溶液： 160ml
方法：按投料量的苄达酸加入95%乙腈水溶液，加入至65℃，溶清，再加入投料量的L-赖氨酸，有固体不溶，10min后溶清，保温反应30min,热过滤，滤液放入20℃水中冷却析晶16h。
次日过滤，收集白色结晶固体27.8g，收率：91.6%
试验条件3
配料比：苄达酸（kg）∶L-赖氨酸（kg）∶90%甲醇水溶液（L）=1∶0.52∶8
投料量：苄达酸： 20g
L-赖氨酸： 10.4g
90%甲醇水溶液： 160ml
方法：按投料量的苄达酸加入90%甲醇水溶液，加入至60℃，溶清，再加入投料量的L-赖氨酸，有固体不溶，2min后溶清，保温反应30min,热过滤，滤液放入20℃水中冷却析晶17h。
次日过滤，收集淡黄色结晶固体25.5g，收率：84.0%
试验条件4
配料比：苄达酸（kg）∶L-赖氨酸（kg）∶90%丙酮水溶液（L）=1∶0.52∶8
投料量：苄达酸： 20g
L-赖氨酸： 10.4g
90%丙酮水溶液： 160ml
方法：按投料量的苄达酸加入90%丙酮水溶液，加入至65℃，溶清，再加入投料量的L-赖氨酸，有固体不溶，4min后溶清，保温反应30min,热过滤，滤液放入20℃水中冷却析晶18h。次日过滤，收集淡黄色结晶固体27.1g，收率：89.3%
相关实验数据见表Ⅰ
表Ⅰ
总结：经过一系列的实验证明选用以上溶剂成盐，熔点偏低，有关物质偏高，试验3和试验4含量偏低，外观不好，试验1和试验3收率也偏低，主要杂质3-羟基-1-苄基吲哒唑都大于0.2%。
实施例2：在95%药用乙醇水溶液下成盐条件比较
试验条件1
配料比：苄达酸（kg）∶L-赖氨酸（kg）∶95%乙醇（L）∶纯化水（L）=1∶0.555∶8∶2
投料量：
方法：按投料量的苄达酸加入95%乙醇，加热至50℃,20min分钟后，还未溶清，继续加热，当T=58℃时，完全溶清，加入L-赖氨酸，有固体不溶，再加入纯化水，完全溶清，搅拌10min后，趁热过滤，滤液放入10℃水中冷却析晶4h。
析晶4h后过滤，收集白色结晶固体25.0g，收率：82.3%。
试验条件2
配料比：苄达酸（kg）∶L-赖氨酸（kg）∶95%乙醇（L）∶纯化水（L）=1∶0.555∶8∶2
投料量：
方法：按投料量的苄达酸加入95%乙醇，加热至60℃～70℃,完全溶清，继续加热，加入L-赖氨酸，有固体不溶，再加入纯化水，完全溶清，搅拌10min后，趁热过滤，滤液放入10℃水中冷却析晶过夜。
次日过滤，共计结晶时间17.5h，收集白色结晶固体27.7g，收率:91.2%。
试验条件3
配料比：苄达酸（kg）∶L-赖氨酸（kg）∶95%乙醇（L）∶纯化水（L）=1∶0.555∶8∶1.5
投料量：
方法：（1）投料量的苄达酸加入95%乙醇，加热至60℃,完全溶清；
（2）投料量的L-赖氨酸加入纯化水溶清，将（2）所得溶液加入到（1）反应体系中，继续加热，控温至60℃～70℃,搅拌30min后，趁热过滤，滤液放入20℃水中冷却析晶过夜。
次日过滤，共计结晶时间23h，收集白色结晶固体28.6g，收率：94.2%。
试验条件4
配料比：苄达酸（kg）∶L-赖氨酸（kg）∶95%乙醇（L）∶纯化水（L）=1∶0.555∶8∶1.5
投料量：
方法：（1）投料量的苄达酸加入95%乙醇，加热至60℃,完全溶清；
（2）投料量的L-赖氨酸加入纯化水溶清，将（2）所得溶液加入到（1）反应体系中，继续加热，控温至60℃～70℃,搅拌30min后，趁热过滤，滤液放入20℃水中冷却析晶。
析晶4h后过滤，收集白色结晶固体28.7g，收率：94.7%。
试验条件5
配料比：苄达酸（kg）∶L-赖氨酸（kg）∶95%乙醇（L）∶纯化水（L）=1∶0.52∶8∶2
投料量：
方法：（1）投料量的苄达酸加入95%乙醇，加热至60℃,完全溶清；
（2）投料量的L-赖氨酸加入纯化水溶清，将（2）所得溶液加入到（1）反应体系中，继续加热，控温至60℃～70℃，搅拌10min后，趁热过滤，滤液放入20℃水中冷却析晶。
析晶4h后过滤，收集白色结晶固体23.6g，收率：77.8%。
试验条件6
配料比：苄达酸（kg）∶L-赖氨酸（kg）∶95%乙醇（L）∶纯化水（L）=1∶0.61∶8∶1.5
投料量：
方法：（1）投料量的苄达酸加入95%乙醇，加热至60℃～70℃,完全溶清；
（2）投料量的L-赖氨酸加入纯化水溶清，将（2）所得溶液加入到（1）反应体系中，继续加热，控温至60℃～70℃，搅拌10min后，趁热过滤，滤液放入20℃水中冷却析晶过夜。
次日过滤，共计结晶时间18h，收集白色结晶固体26.4g，收率：86.9%。
相关实验数据见表Ⅱ
表Ⅱ
粗品制备试验结果分析讨论
从各批号试验结果看，结晶时间对杂质和收率有影响。结晶温度对有关物质有较大影响。结晶时间短，杂质多，收率低。L-赖氨酸比例降低，对产品熔点和收率影响较大，说明成盐反应不完全。结合6个试验条件，也充分证明了水在成盐反应过程中的重要性，不加入合适比例的水，导致L-赖氨酸在60℃～70℃时，无法完全溶清，不能到达均相反应，影响产品熔点，影响产品质量。
实施例3：苄达赖氨酸的精制
试验条件1
配料比：苄达赖氨酸粗品(kg)：95%乙醇(L)：纯化水(L)=1:9:2
投料量：苄达赖氨酸粗品（批号：130301） 22.8g
95%乙醇： 205ml
纯化水： 45.6ml
方法：在500ml三口瓶中，加入苄达赖氨酸粗品、95%乙醇、纯化水，加热至50℃,30min后，体系未完全溶清，继续加热，当T=58℃时，完全溶清，保温10min后热过滤，滤液放入10℃水中冷却析晶，析晶4h后过滤，收集白色结晶固体在真空度≤-0.08mpa，60℃干燥17h，得干品18.9g，收率：82.9%。
试验条件2
配料比：苄达赖氨酸粗品(kg)：95%乙醇(L)：纯化水(L)=1:9:2
投料量：苄达赖氨酸粗品（批号：130302） 24.8g
95%乙醇： 223ml
纯化水： 49.6ml
方法：在500ml三口瓶中，加入苄达赖氨酸粗品、95%乙醇、纯化水，加热至60℃,完全溶清，保温30min后热过滤，滤液放入10℃水中冷却析晶，析晶4h后过滤，收集白色结晶固体在真空度≤-0.08mpa，80℃干燥6h，得干品20.5g，收率：82.7%。
试验条件3
配料比：苄达赖氨酸粗品(kg)：95%乙醇(L)：纯化水(L)=1:9:2
投料量：苄达赖氨酸粗品（批号：130303） 24.6g
95%乙醇： 221ml
纯化水： 49.2ml
方法：在500ml三口瓶中，加入苄达赖氨酸粗品、95%乙醇、纯化水，加热至60℃～70℃,完全溶清，保温30min后热过滤，滤液放入10℃水中冷却析晶，次日过滤，共计结晶18h，收集白色结晶固体在真空度≤-0.08mpa，60℃干燥18h，得干品19.5g，收率：79.3%。
试验条件4
配料比：苄达赖氨酸粗品(kg)：95%乙醇(L)：纯化水(L)=1:9:2
投料量：苄达赖氨酸粗品（批号：130304） 22.7g
95%乙醇： 204ml
纯化水： 45.4ml
方法：在500ml三口瓶中，加入苄达赖氨酸粗品、95%乙醇、纯化水，加热至70℃,完全溶清，保温30min后热过滤，滤液放入20℃水中冷却析晶，析晶4h后过滤，收集白色结晶固体在真空度≤-0.08mpa，60℃干燥18h，得干品19.1g，收率：84.1%。
试验条件5
配料比：苄达赖氨酸粗品(kg)：95%乙醇(L)：纯化水(L)=1:9:2
投料量：苄达赖氨酸粗品（批号：130305） 20.9g
95%乙醇： 188ml
纯化水： 41.8ml
方法：在500ml三口瓶中，加入苄达赖氨酸粗品、95%乙醇、纯化水，加热至60℃～70℃,完全溶清，保温30min后热过滤，滤液放入20℃水中冷却析晶，析晶4h后过滤，收集白色结晶固体在真空度≤-0.08mpa，50℃干燥24h，得干品17.0g，收率：81.3%。
试验条件6
配料比：苄达赖氨酸粗品(kg)：95%乙醇(L)：纯化水(L)=1:9:1.5
投料量：苄达赖氨酸粗品（批号：130306） 24.2g
95%乙醇： 218ml
纯化水： 36.3ml
方法：在500ml三口瓶中，加入苄达赖氨酸粗品、95%乙醇、纯化水，加热至60℃～70℃,完全溶清，保温30min后热过滤，滤液放入20℃水中冷却析晶，次日过滤，共计结晶17h30min，收集白色结晶固体在真空度≤-0.08mpa，60℃干燥18h，得干品23.0g，收率：95.0%。
试验条件7
配料比：苄达赖氨酸粗品(kg)：95%乙醇(L)：纯化水(L)=1:6.75:1.5
投料量：苄达赖氨酸粗品（批号：130301） 10g
95%乙醇： 67.5ml
纯化水： 15ml
方法：在250ml三口瓶中，加入苄达赖氨酸、95%乙醇、纯化水，加热溶解，15min后，T=60℃，完全溶清，热过滤，放入20℃水中冷却析晶。次日过滤，共计结晶19h50min，收集白色结晶固体在真空度≤-0.08mpa，60℃干燥17h，得干品8.8g，收率：88.0%。
试验条件8
配料比：苄达赖氨酸粗品(kg)：95%乙醇(L)：纯化水(L)=1:6:1
投料量：苄达赖氨酸粗品（批号：130301） 10g
95%乙醇： 60ml
纯化水： 10ml
方法：在250ml三口瓶中，加入苄达赖氨酸、95%乙醇、纯化水，加热溶解，20min后，T=63℃，完全溶清，热过滤，放入20℃水中冷却析晶。次日过滤，共计结晶19h30min，收集白色结晶固体在真空度≤-0.08mpa，60℃干燥17h，得干品9.0g，收率：90.0%。
试验条件9
配料比：苄达赖氨酸粗品(kg)：95%乙醇(L)：纯化水(L)=1:5.4:1.2
投料量：苄达赖氨酸粗品（批号：130302） 10g
95%乙醇： 54ml
纯化水： 12ml
方法：在250ml三口瓶中，加入苄达赖氨酸、95%乙醇、纯化水，加热溶解，20min后，T=65℃，完全溶清，热过滤，放入20℃水中冷却析晶。次日过滤，共计结晶19h25min，收集白色结晶固体在真空度≤-0.08mpa，60℃干燥20h，得干品9.2g，收率：92.0%。
试验条件10
配料比：苄达赖氨酸粗品(kg)：95%乙醇(L)：纯化水(L)=1:4.5:1
投料量：苄达赖氨酸粗品（批号：130303） 10g
95%乙醇： 45ml
纯化水： 10ml
方法：在250ml三口瓶中，加入苄达赖氨酸、95%乙醇、纯化水，加热溶解，23min后，T=66℃，完全溶清，热过滤，放入20℃水中冷却析晶。次日过滤，共计结晶19h5min，收集白色结晶固体在真空度≤-0.08mpa，60℃干燥24h，得干品9.3g，收率：93.0%。
试验条件11
配料比：苄达赖氨酸粗品(kg)：95%乙醇(L)：纯化水(L)=1:6:1.1
投料量：苄达赖氨酸粗品（批号：130304） 10g
95%乙醇： 60ml
纯化水： 11ml
方法：在250ml三口瓶中，加入苄达赖氨酸、95%乙醇、纯化水，加热溶解，19min后，T=64℃，完全溶清，热过滤，放入20℃水中冷却析晶。次日过滤，共计结晶18h45min，收集白色结晶固体在真空度≤-0.08mpa，60℃干燥24h，得干品9.1g，收率：91.0%。相关实验数据见表Ⅲ
表Ⅲ
精制干燥工序试验结果分析讨论
从各批号试验结果看，结晶的时间对收率有明显影响，结晶时间长，收率高；水的比例对产品熔点有明显影响，水的比例低，熔点高。不同的物料配比，对产品质量也有影响，水的比例低，产品的杂质峰个数比较少，杂质也比较小，收率也比较稳定，熔点也比较高。
通过上述实验研究，中试放大生产三批。
实施例4：苄达赖氨酸粗品（批号：20120901）制备
（1）在50L反应釜中，加入95%乙醇24L,搅拌，再加入称好的苄达酸3.00kg，加热至60℃～70℃，使其完全溶解；
（2）将称好的L-赖氨酸1.675kg，加入到纯化水4.5L中，搅拌溶解；
再将（2）所得溶液加入到（1）反应体系中，在60℃～70℃，保温反应30min,压滤，降温到20℃～30℃，析晶。
次日，共结晶时间16h,T=25℃，过滤，分别用4L、3L、3L95%乙醇洗涤三次，抽干，干燥，收集白色结晶固体4.08kg。
实施例5：苄达赖氨酸粗品（批号：20120902）制备
（1）在50L反应釜中，加入95%乙醇24L,搅拌，再将称好的苄达酸3.00kg加入，加热至60℃～70℃，使其完全溶解；
（2）将称好的L-赖氨酸1.675kg，加入到纯化水4.5L中，搅拌溶解；
再将（2）所得溶液加入到（1）反应体系中，在60℃～70℃，保温反应30min,压滤，降温到20℃～30℃，析晶。
次日，共结晶时间20h,T=23℃，过滤，分别用4L、3L、3L95%乙醇洗涤三次，抽干，干燥，收集白色结晶固体4.16kg。
实施例6：苄达赖氨酸粗品（批号：20120903）制备
（1）在50L反应釜中，加入95%乙醇24L,搅拌，再将称好的苄达酸3.00kg加入，加热至60℃～70℃，使其完全溶解；
（2）将称好的L-赖氨酸1.675kg，加入到纯化水4.5L中，搅拌溶解；
再将（2）所得溶液加入到（1）反应体系中，在60℃～70℃，保温反应30min,压滤，降温到20℃～30℃，析晶。
次日，共结晶时间24h,T=21℃，过滤，分别用4L、3L、3L95%乙醇洗涤三次，抽干，干燥，收集白色结晶固体4.21kg。相关实验数据见表Ⅳ
表Ⅳ
实施例7：苄达赖氨酸成品制备（批号：BL120901）
在50L反应釜中加入22.1L95%乙醇、4.9L纯化水，搅拌，再加入4.07kg苄达赖氨酸粗品，加热至60℃～70℃，保温30min,压滤，降温到20℃～30℃，析晶。
次日，共结晶时间16h,t=21℃,过滤，分别用4L、3L、3L95%乙醇洗涤三次，抽干，收白色集结晶固体在真空度≤-0.08mpa，60℃干燥16h，得成品3.64kg
实施例8：苄达赖氨酸成品制备（批号：BL120902）
在50L反应釜中加入22.5L95%乙醇、5.0L纯化水，搅拌，再加入4.15kg苄达赖氨酸粗品，加热至60℃～70℃，保温30min,压滤，降温到20℃～30℃，析晶。
次日，共结晶时间20h,t=25℃,过滤，分别用4L、3L、3L95%乙醇洗涤三次，抽干，收白色集结晶固体在真空度≤-0.08mpa，60℃干燥20h，得成品3.67kg。
实施例9：苄达赖氨酸成品制备（批号：BL120903）
在50L反应釜中加入22.5L95%乙醇、5.0L纯化水，搅拌，再加入4.20kg苄达赖氨酸粗品，加热至60℃～70℃，保温30min,压滤，降温到20℃～30℃，析晶。
次日，共结晶时间24h,t=23℃,过滤，分别用4L、3L、3L95%乙醇洗涤三次，抽干，收白色集结晶固体在真空度≤-0.08mpa，60℃干燥24h，得成品3.72kg。相关实验数据见表Ⅴ。
表Ⅴ

Claims (1)

1.一种苄达赖氨酸合成工艺，其特征在于以苄达酸和L-赖氨酸为原料，分别溶解在95％乙醇和纯化水中混合后反应成盐得到苄达赖氨酸粗品，然后重结晶得成品；
其中所述的反应成盐，其中各物料的配比按kg：kg：L：L计苄达酸：L-赖氨酸:95％乙醇：水为1:0.555:8:1.5，(1)先将投料量的苄达酸加入到95％乙醇中，搅拌，加热至60℃～70℃，溶清；(2)把投料量的L-赖氨酸加入到相应比例量的纯化水中，搅拌溶清，再将步骤(2)所得溶液加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌，在60℃～70℃下，保温反应30min，热过滤，冷却到20℃～30℃，结晶16～24h,过滤，95％乙醇洗涤，得苄达赖氨酸粗品；
所述的重结晶，是按kg：L：L计粗品：95％乙醇：纯化水为1：5.4：1.2的配比投料，搅拌，加热至60℃～70℃，溶清，保温30min，热过滤，冷却到20℃～30℃，结晶16～24h,过滤，95％乙醇洗涤，干燥得成品。
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