DE1643174B2

DE1643174B2 - Verfahren zur herstellung von 16-acyl-gitoxin

Info

Publication number: DE1643174B2
Application number: DE19671643174
Authority: DE
Inventors: Werner Prof.Dr.med. χ 3000 Magdeburg; Baumgarten Günther Dr.phil.; Reissbrodt Rolf; χ 3700 Wernigerode Förster
Original assignee: VEB Arzneimittelwerk Dresden, χ 8122 Radebeul
Priority date: 1967-01-07
Filing date: 1967-01-07
Publication date: 1973-03-01
Also published as: DE1643174A1; DE1643174C3

Description

kosid wird in Chloroform aufgenommen, die wäßrige Lösung anschließend mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die angefallene Schmelze enthält Gitoxin (im Durchschnitt 60%) und 16-Acetyl-gitoxin (im Durchschnitt 40%). Ausbeute: 13,3 g. Das teilweise entacetylierte Substanzgemisch (a) wird nun durch multiplikative Verteilung nach O'Keef f e (vgl. E. Meeker, Verteilungsverfahren im Laboratorium, Verlag Chemie, 1955, Weinheim, Bergstraße) in 5 Elementen getrennt.

Lösungsmittel: Methanol zu Wasser zu Chloroform zu Tetrachlorkohlenstoff = 3 :2:1,4 : 0,7; je Verteilungsschritt

600 ml Oberphase,
50 ml Unterphase,
600 mg Substanz (a),

zugegeben in die Mittelstellung.

Ausbeute aus der Unterphase: 4,0 g 16-Acetyl-gitoxin mit 85% Reinheit, aus der Oberphase 6,85 g Gitoxin mit geringen Spuren 16-Acetyl-gitoxin. Die restliche Substanz verbleibt in der Apparatur und wird bei späteren Verteilungsgängen wieder verarbeitet.

Claims

einsetzender und gut steuerbarer Wirkung ist. Einoehende pharmakologische Untersuchungen von

Patentanspruch: 16-Acetyl-gitoxin bestätigen diese Annahme. Mit

einer minimalen LD₁₀₀ von etwa 0,3 mg/kg bei iv.-In-

Verfahren zur Herstellung von 16-Acetylgit- 5 fusion an der Katze zählt 16-Acetyl-gitoxiii zu den oxin, dadurch gekennzeichnet, daß relativ stark wirksamen Glykosiden (für Lanatosid C man ein gemäß Beispiel erhältliches Gemisch aus und Digoxin werden LD₁₀₀-Werte von 0,23 bis Di- und Triacetylgitoxin bei Raumtemperatur mit 0,28 mg/kg in der Literatur angegeben). Bei zeitloser einem l,15fachen molaren Überschuß an ver- Nachbeobachtung betrug die LD₅₀ nach lntraduodedünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, be- ίο naler Gabe an der Katze etwa 0,1 mg/kg. Bestimmt zogen auf eingesetztes Gitoxin, versetzt und das man in üblicher Weise die Resorptionsquote bei der erhaltene Gemisch von Gitoxin und 16-Acetyl- Katze, so findet man innerhalb der Zeitspanne von gitoxin einer multiplikativen Verteilung unter- 3 bis 5 Stunden nach der intraduodenalen Gabe der zieht. minimalen LD₁₀₀ eine Resorption von etwa 60*..,.

15 Das Maximum der Resorption von Penta-acetyl-giioxin bei der Katze liegt wesentlich später. Auf Grund der Tierversuche konnte daher eine klinische Wirkung des 16-Acetyl-gitoxins vorausgesagt werden, die

etwa der von Lariataglykosiden entspricht. Erste kli-

20 nische Versuche bestätigen diese Voraussage. Die Frage der technischen Herstellung ist daher von wirtschaftlicher Bedeutung.

Die Darstellung des 16-Acetyl-gitoxins ist mehrfach in der Literaiur beschrieben worden (vgl.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel- 25 K. M i y a t a k e, A. O k a η ο, K. M ο j i, T. M i k i, lung von 16-AcetyIgitoxin. A. Sakashita, Chem. Pharmac. Bull. [Japan], 8,

Gitoxin ist ein Cardanolidglykosid aus Digitalis- 1144 [1960] sowie G. Baumgarten, Cach. Phararten, vornehmlich der Digitalis purpurea, das wegen maz., 295, 305 [1962]). Für eine Darstellung in Mcnseiner schlechten physikalischen Eigenschaften medi- gen, wie sie für den Therapie-Bedarf benötigt werzinisch nicht genutzt werden kann. Untersuchungen 30 den, können diese Verfahren nicht benutzt werden,
mit Acylverbindungen des Gitoxins, die in den letz- Ziel und Aufgabe der Erfindung war daher, ein

ten Jahren durchgeführt wurden (Kaiser, 1956: für die Produktion geeignetes Verfahren für 16-Acyl-16-Formylgitoxin; Repke und Megges, 1963: gitoxine zu ermitteln.

Penta-acetyl-gitoxin u. a.) ergaben, daß die Substitu- Es wurde gefunden, daß sich ein praktisch nur

tion einer Formylgiuppe am C16-Atom des Genins 35 16-Acetylgitoxin und Gitoxin enthaltendes Gemisch oder eine PeracetyUerung aller freien HydroÄylgrup- durch präzise Acetylierung des Gitoxins und nachfolpen zu pharmakologisch und klinisch gut wirksamen gende schonende Verseifung gewinnen läßt, das durch Glykosiden führt. Da Formylgitoxin in reiner Form ein Verteilungsverfahren unter Verwendung der Menur eine beschränkte Haltbarkeit aufweist, wird es thode von O'Keeffe mit einem geeigneten Phasennur im natürlichen Verband mit anderen Glykosiden 40 gemisch, z. B. Tetrachlorkohlenstoff-Chloroiorm-(Digitoxin, Gitoxin und Verodoxin) und Resorptions- Methanol-Wasser, in 16-Acetylgitoxin und Gitoxin forderern medizinisch verwendet (deutsche Auslege- getrennt werden kann. Das erfindungsgemäße Verschrift 1 063 160). 16-Acylgitoxine mit Homologen fahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein geder Ameisensäure, z. B. Essigsäure, oder Propion- maß Beispiel erhältliches Gemisch aus Di- und Trisäure, besitzen gegenüber dem 16-Formylgitoxin eine 45 acetylgitoxin bei Raumtemperatur mit einem 1,15-erheblich höhere Stabilität, sind aber schwer darstell- fachen molaren Überschuß an verdünnter wäßriger bar. Sie besitzen aus folgendem Grunde ein besonde- Natriumbicarbonatlösung bezogen auf eingesetztes res Interesse: Pentaacetyl-gitoxin hat sich als ein Gitoxin versetzt und das erhaltene Gemisch von Gitlangwirkendes Glykosid erwiesen, dessen Wirkungs- oxin und 16-Acetylgitoxin einer multiplikativen Verdauer im Bereich Digoxin—Digitoxin liegt. Eigene 50 teilung unterzieht. Das zurückgewonnene Gitoxin systematische tierexperimentelle Untersuchungen kann erneut verwendet werden.
(Förster) mit zahlreichen Mono- und Polyacetyl-

verbindungen des Gitoxins ergaben, daß die verbes- _ . . .

serte orale Wirkung in spezifischer Weise an die Ace- b e 1 s ρ 1 e 1

tylierung der 16-Hydroxylgruppe gebunden ist (ahn- 55

Hch dem 16-Formylgitoxin), während eine Zucker- 13,6 g Reinstgitoxin werden in 450 ml Pyridin heiß

acetylierung allein (Acetylgitoxin-* oder -ß) keine gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden 10 Minuwesentliche Steigerung der oralen Wirksamkeit be- ten mit 90 ml Acetanhydrid von 95 °/o Gehalt acetydingt bzw. keine klare Dosis-Abhängigkeit der Wir- liert. Man gießt unter Rühren in 4,5 1 destilliertem kung erkennen läßt. Da die enzymatische Desacety- 60 Wasser und saugt das ausgefallene Produkt ab. Nach lierung des Ponta-acetylgitoxins im Organismus wahr- dem Nachwaschen mit Wasser und Trocknen werden scheinlich langsam vor sich geht und dadurch auch 14,0 g acetyliertes Gitoxin erhalten (Diacetyl- und die gegenüber Gitoxin erheblich längere Wirkungs- Triacetylgitoxin). Das acetylierte Gitoxin wird in dauer zu erklären ist, war anzunehmen, daß ein an 2,7 1 Methanol gelöst und mit 1,68 g Natriumhy-· der 16-Hydroxylgrur,_r_ des Genius gezielt mono- 65 drogenkarbonat in 300 ml Wasser 65 Stunden bei acetyläertes Gitoxin, das der menschliche Organismus Raumtemperatur entacetyliert. Man neutralisiert mit schneller abbauen kann als ein hochacyliertes Den- 0,1 η-Salzsäure und engt im Vakuum bis auf 200 ml vat, ein oral gut wirksames Kardiakum mit schnell wäßrige Lösung ein. Das zum Teil ausgefallene GIy-